Alfa bungarotoxin

Alpha Bungarotoxin  är ett proteinneurotoxin som produceras i giftkörtlarna hos ormen Bungarus multicinctus . α-Bungarotoxin binder specifikt till nikotinacetylkolinreceptorer (nAchR) på postsynaptiska membran i skelettmuskulaturen och blockerar därigenom neuromuskulär överföring. Vid en högre dos (4,2 µM) blockerar den den extracellulära ökningen av dopamin som orsakas av nikotinets verkan [1] [2] .

α-Bungarotoxin tillhör gruppen långa toxiner i en stor familj av tre-loop (tre-finger) toxiner (TPT, 3FT, TFT). TPT är de huvudsakliga polypeptidkomponenterna i ormgift från familjen Elapidae . Den första TPT, α-bungarotoxin, isolerades för nästan ett halvt sekel sedan och är fortfarande ett värdefullt verktyg i studien av nikotinacetylkolinreceptorer [3] .

Upptäckt

Chang C. (Chang CC) och Lee C. (Lee CY) var de första att isolera och rena α-bungarotoxin 1963. För att rena giftet använde Chang och Li stärkelsegelelektrofores . Proteinfraktioner erhölls. Baserat på hastigheten på deras rörelse i stärkelsegelen, döptes de vidare till α-, β- och κ-bungarotoxiner [4] .

Struktur

Längden på polypeptidkedjan av a-bungarotoxin är 74 aminosyrarester, och två isoformer är kända som skiljer sig åt i resten vid position 31 i sekvensen (alanin eller valin). Den rumsliga strukturen av α-bungarotoxin stabiliseras av fem disulfidbryggor, kännetecknas av närvaron av tre β-strukturerade slingor och liknar en handflata med tre fingrar [6] . Två β-hårnålar bildar fingrar I och II av toxinet. Den antiparallella β-strängen i finger I består av resterna 2-5 och 12-16, som i sin tur inte observeras i andra familjemedlemmar, med undantag för neurotoxin. De två strängarna är anslutna via loop-β-rester (resterna 6-11). Den antiparallella β-strängen i den andra β-hårnålen består av resterna 22-27 och 40-45. Den andra β-hårnålen innehåller resterna 29-38 och bildar två β-böjningar (resterna 30-33 och 33-37). Denna cykel stabiliserar den femte disulfidbryggan (resterna 29-33). Den tredje kedjan innehåller resterna 57-60 av finger III. Två antiparallella β-strängar av finger II bildar ett treskiktigt antiparallellt β-ark, som finns i alla neurotoxiner i familjen och utgör kärnan i molekylen. Det finns två β-böjar vid fingerspetsen III och vid C-änden [7] .

Anteckningar

  1. ↑ "Endast ormkuraremimetiska toxiner med en femte disulfidbindning har hög affinitet för den neuronala alfa7 nikotinreceptorn." Servent D., Winckler-Dietrich V., Hu H.-Y., Kessler P., Drevet P., Bertrand D., Menez AJ Biol. Chem. 272:24279-24286 (1997)
  2. ↑ "Effekter av alfa-erabutoxin, alfa-bungarotoxin, alfa-kobratoxin och fasciculin på den nikotinframkallade frisättningen av dopamin i råttstriatum in vivo." Dajas-Bailador F., Costa G., Dajas F., Emmett S. Neurochem. Int. 33:307-312 (1998)
  3. ↑ Chang, L. Sen, Lin, SK, Huang, H. Bin och Hsiao, M. (1999). Genetisk organisation av alfa-bungarotoxiner från Bungarus multicinctus (Taiwan banded krait): Bevis som visar att produktionen av alfa-bungarotoxin isotoxiner inte härrör från redigerade mRNA. Nucleic Acids Research, 27(20), 3970-3975. http://doi.org/10.1093/nar/27.20.3970
  4. ↑ Arch Int Pharmacodyn Ther. 1 juli 1963;144:241-57. ISOLERING AV NEUROTOXINER FRÅN GIFT AV BUNGARUS MULTICINCTUS OCH DERAS LÄGEN FÖR NEUROMUSKULÄR BLOCKERING. CHANG CC, LEE CY.
  5. ↑ Li, SX, Cheng, K., Gomoto, R., Bren, N., Huang, S., Sine, S., Chen, L. Strukturella principer för alfa-neurotoxinbindning till och selektivitet bland nikotinreceptorer. (I pressen)
  6. ↑ Tabakmacher, V. M., Kozlov, S. A., Andreev, Ya. A., Murashev, A. N., Skobtsov, D. I., Dyachenko, I. A., & Grishin, E. V. (2006). Nya polypeptidkomponenter med analgetisk aktivitet från havsanemonen Heteractis crispa. Bioorgan. Chemistry, 35(6), 789-798.
  7. ↑ Scherf, T., Balass, M., Fuchs, S., Katchalski-Katzir, E., & Anglister, J. (1997). Tredimensionell lösningsstruktur av komplexet av alfa-bungarotoxin med en bibliotekshärledd peptid. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 94(juni), 6059-6064. http://doi.org/10.1073/pnas.94.12.6059