Antipsykotiska biverkningskorrigerare (neuroleptiska terapikorrigerare, neuroleptiska korrigerare) är läkemedel som används för att stoppa eller förhindra biverkningar av antipsykotika (oftast neuroleptiska extrapyramidala störningar ). Korrigatorerna av biverkningarna av antipsykotika inkluderar i första hand antikolinerga läkemedel , såsom trihexyphenidyl, biperiden, men betablockerare , antihistaminer , dopaminstimulerande medel [1] och många andra läkemedel kan också användas för samma ändamål.
Bland dem finns läkemedel med stimulerande egenskaper och läkemedel med lugnande egenskaper. Stimulerande läkemedel inkluderar trihexyfenidyl (cyklodol), orfenadrin, biperiden(akineton), triperiden (norakin), till lugnande medel - benaktizin (amizil), dietazin (deparkin), tropatepin(leptikur), difenyltropin (tropacin), propenamin(etopropazin), procyklidinbenstropin (cogentin) . Stimulerande korrigerare används företrädesvis hos patienter med bristfälliga (negativa) symtom för att förstärka de stimulerande effekterna av antipsykotika, lugnande medel - främst vid upprörda psykoser [2] . I praktiken, av de antikolinerga läkemedlen i Ryssland, används cyklodol och akineton oftast som korrektorer för neuroleptika [3] .
Antikolinerga läkemedel är mest effektiva vid neuroleptisk parkinsonism och akut dystoni , och i mindre utsträckning vid akatisi och tremor . Vid tardiv dyskinesi används inte dessa läkemedel, eftersom de kan öka dess svårighetsgrad [1] . Även om antikolinergika har visat sig vara effektiva vid neuroleptisk parkinsonism och akut dystoni, förblir deras kliniska användbarhet hos patienter med dominans av akatisi obevisad [4] ; preferens för dem vid behandling av patienter med akatisi kan endast ges i de fall där patienter samtidigt upplever symtom på akatisi och parkinsonism [5] .
Effekten av antikolinerga läkemedel på extrapyramidala störningar beror på deras förmåga att blockera centrala acetylkolinmuskarina receptorer [6] (desutom, bland antikolinerga korrektorer, selektiva, som är antagonister för endast M 1 -receptorer, och icke-selektiva, som har förmåga att blockera M 1 , M 2 , M 3 receptorer , kan särskiljas [7] ). Eftersom dopamin hämmar frisättningen av acetylkolin i striatum , innebär användningen av antipsykotika som har egenskapen att blockera dopamin en ökning av frisättningen av acetylkolin i striatum. Detta leder till en obalans av acetylkolin och dopamin, som ibland påstås vara en nyckellänk i förekomsten av extrapyramidala störningar. Antikolinerga läkemedel återställer den störda balansen i de dopaminerga och kolinerga systemen. Ytterligare effekter inkluderar en antihistaminerg effekt och en möjlig blockad av dopaminåterupptag [6] .
Vanligtvis används antikolinerga korrigerande medel för att lindra redan utvecklade extrapyramidala störningar, mindre ofta för att förebygga dem, eftersom de kan minska effektiviteten av antipsykotisk terapi och leda till utvecklingen av antikolinerga biverkningar . Kontraindikationer för att ta antikolinerga korrigerande medel är i synnerhet glaukom med vinkelstängning , prostataadenom , tarmobstruktion [1] . Dessa läkemedel kan, vid vanliga kliniska doser, försämra den kognitiva funktionen hos patienter [8] ; dessutom leder deras intag ibland till att de missbrukas på grund av anxiolytiska egenskaper och förmågan att orsaka eufori [9] , till uppkomsten av drogberoende [8] [10] . Det finns ett koncept med cyklodolmissbruk [11] . Användningen av antikolinerga korrigerande medel är också förknippad med risken att utveckla tardiv dyskinesi, minnesförsämring, överdriven sedering , hypertermi , förändringar i koncentrationen av antipsykotika i blodplasma [12] , hyperglykemi och andra metabola komplikationer [8] .
Åsikten uttrycks ofta att utnämningen av antikolinerga korrektorer samtidigt med utnämningen av antipsykotika för att förebygga extrapyramidala störningar är oacceptabelt, de bör endast förskrivas för behandling av neuroleptiska extrapyramidala störningar som redan har uppstått [8] [10] [13 ] ] . Till exempel framhåller Oxford Manual of Psychiatry att antikolinerga korrektorer inte bör användas rutinmässigt eftersom de ökar risken för tardiv dyskinesi [14] . Andra författare förespråkar profylaktisk användning av antikolinerga korrektorer, och betonar att deras tidiga administrering minskar frekvensen av extrapyramidala störningar; samtidigt förbättras den ömsesidiga förståelsen mellan patienten och läkaren, och det är lättare att få patientens samtycke till att fortsätta antipsykotisk behandling [12] .
En genomgång av 6 studier där antikolinerga korrigerande medel ordinerades profylaktiskt, utförda i olika länder, gav motstridiga resultat: författarna till tre av dessa studier drog slutsatsen att det inte fanns något behov av profylaktisk ordination av korrigerande medel, resten av forskarna, tvärtom , beslutade att ett sådant recept var nödvändigt och motiverat [12] .
Det finns också en åsikt att för att minimera risken för biverkningar, istället för trihexyphenidyl (cyklodol), bör biperiden (akineton) användas, som på grund av den selektiva effekten på en viss subtyp av muskarina receptorer (M 1 ), orsakar sällan perifera antikolinerga biverkningar; dessutom har det mindre effekt på minne och uppmärksamhet och förstärker inte den lugnande effekten av neuroleptika. Biperiden har en lägre risk för förvirring och antikolinergt delirium än trihexyfenidyl och en lägre risk för missbruk [12] . Man tror att selektiva antikolinergika har vissa fördelar på grund av deras verkningsmekanism: i synnerhet påverkar de selektivt receptorer belägna på neuroner som är ansvariga för bildandet av extrapyramidala störningar; detsamma gäller biperiden, som, eftersom det är ett selektivt antikolinergikum, har fördelar jämfört med den icke-selektiva M-kolinerga receptorantagonisten trihexyphenidil när det gäller terapeutisk effekt på extrapyramidala störningar [7] .
Författarna som talar emot den rutinmässiga användningen av antikolinerga korrigerande medel betonar att när toleransen mot neuroleptika utvecklas försvinner behovet av antikolinerga läkemedel, så deras doser bör ses över med jämna mellanrum och gradvis minska dem. Plötsligt uttag av antikolinerga läkemedel kan orsaka försämring av parkinsonism, eftersom nervsystemet bildar ett visst fysiskt beroende av dem [10] .
Som regel förskrivs inte levodopa -läkemedel och dopaminreceptoragonister till patienter med psykotiska störningar som utvecklar antipsykotiska extrapyramidala störningar, eftersom dessa läkemedel kan orsaka en försämring av den primära psykotiska sjukdomen för vilken antipsykotika ordinerats. De kan dock förskrivas under en kort tid om patienten inte lider av en psykisk störning och tog ett neuroleptika som antiemetikum eller metoklopramid (som har en liknande effekt som neuroleptika och även kan orsaka extrapyramidala störningar), och dess annullering inte gjordes. leda till en snabb regression av extrapyramidala symtom [3] .
Hos psykiatriska patienter med neuroleptisk parkinsonism kan amantadin också användas , även om dess effekt inte har fastställts lika väl som för antikolinerga korrigerande medel. Ändå är användningen av amantadin rimlig hos äldre patienter, som kan tolerera det bättre än antikolinerga korrigerande medel, såväl som hos patienter med tardiv dyskinesi. Verkningsmekanismen för amantadin är associerad med blockad av NMDA-glutamatreceptorer , ökad frisättning av dopamin från presynaptiska ändar och en lätt antikolinerg effekt. Vid svåra fall av extrapyramidala störningar kan en kombination av biperiden och amantadin förskrivas [3] .
Dopaminerga läkemedel har också visat sig vara effektiva vid akatisi [15] .
De flesta befintliga neuroleptika orsakar hyperprolaktinemi (ökade nivåer av hormonet prolaktin i blodet), vilket kan leda till ett antal allvarliga somatiska biverkningar. Företräde vid behandling av hyperprolaktinemi ges till stimulantia av centrala och perifera dopaminreceptorer, såsom bromokriptin , lisurid, pergolid, amantadin , lergotril, parlodel LAR, kabergolin(dostinex). Bromokriptin är det mest använda av dessa läkemedel. Vissa patienter med hyperprolaktinemi är resistenta mot behandling med dessa läkemedel, och högre doser krävs för att minska prolaktinnivåerna, vilket leder till en ökad risk för möjliga komplikationer. I detta avseende utvecklades en ny D2 - agonist , quinagolid . (norprolac) [16] , som, till skillnad från ett antal andra dopaminomimetika som används vid behandling av hyperprolaktinemi, inte tillhör ergotalkaloidderivat [17] och normaliserar prolaktinnivåerna hos patienter som är resistenta mot bromokriptin [16] .
Nackdelen med bromokriptinbehandling är svårighetsgraden av biverkningar, såsom dyspepsi , ortostatisk hypotoni [18] , synkope , illamående och kräkningar, förstoppning, symtom på refluxesofagit , huvudvärk, sömnlöshet [19] . Kabergolin och kinagolid skiljer sig från bromokriptin i bättre tolerabilitet [18] . De interagerar mer selektivt än bromokriptin med D2- receptorer [ 19] . Biverkningarna av kabergolin och kinagolid liknar något de av bromokriptin, men tenderar att vara mildare [19] ; medan kabergolin är effektivt hos de flesta patienter som är resistenta mot behandling med bromokriptin och kinagolid [20] .
Även om forskare noterar att användningen av dopaminagonister för korrigering av hyperprolaktinemi i psykiatrisk praktik kan leda till en minskning av effektiviteten av neuroleptikabehandling och förvärring av psykopatologiska symtom, betonas det också att gradvis titrering och användning av måttliga doser av dopaminagonister. kan undvika exacerbation och minska effektiviteten av antipsykotisk behandling [21] . Det bör också noteras att psykiska störningar av ångest , depressiv och psykovegetativ natur, som är sekundära till hyperprolaktinemi, framgångsrikt kan korrigeras med dopaminagonister - bromokriptin, kabergolin och kinagolid, och positiva förändringar observeras även i fall av laboratorieineffektivitet av dopaminagonister det vill säga hos patienter med ihållande överskott av prolaktin [19] .
Kontraindikationer för användning av korrigerande terapi med dopaminagonister är allvarliga former av hjärt-kärlsjukdom , överkänslighet mot korrigerande läkemedel, graviditet , amning och patientens psykotiska tillstånd [21] .
Förutom antikolinerga korrigerande medel är det vid akut dystoni också möjligt att använda bensodiazepiner [22] (särskilt lorazepam [22] , diazepam [9] , fenazepam , nozepam , elenium [23] ) eller kombinerad användning av klorpromazin intramuskulärt och 20 % koffeinlösning subkutant [ 24] (istället är det också möjligt att använda starkt te eller kaffe [23] ); med generaliserad akut dystoni - den samtidiga utnämningen av klorpromazin eller tizercin intramuskulärt och antikolinerga korrektorer (akineton) intramuskulärt [24] .
I vissa ryska och västerländska källor rekommenderas det i svåra fall att administrera intravenösa antihistaminer ( difenhydramin ), koffein-natriumbensoat [25] [26] [27] , bensodiazepiner (diazepam, lorazepam) [28] eller barbiturater [25] .
Särskilt allmänt använda vid behandling av akatisi är betablockerare, klonidin , bensodiazepiner [29] . Lipofila betablockerare som propranolol är bland de mest effektiva medlen vid behandling av akatisi [5] . Bensodiazepiner verkar också vara något effektiva, förmodligen på grund av deras ospecifika anti-ångestdämpande och lugnande egenskaper [4] [5] . Det finns också en uppfattning om att läkemedel som minskar aktiviteten hos noradrenalinneuroner bör förskrivas som korrigerare för akatisi, och det är dessa läkemedel som inkluderar betablockerare och bensodiazepiner [7] . Antihistaminer [6] , valproater [30] [31] , pregabalin , gabapentin , karbamazepin , baklofen , α 1 - blockerare [15] , 5-HT 2 receptorblockerare (särskilt cyproheptadin, ritanserin, de antidepressiva medlen mianserin [28] och, i låga doser, mirtazapin ) [4] .
Ovannämnda läkemedel är huvudsakligen förstahandsläkemedel vid behandling av akatisi. Det finns mycket få RCT- data för behandling av akatisi "bortom första linjen" [15] , men om ovanstående läkemedel är ineffektiva eller otillräckligt effektiva i ett särskilt fall kan amantadin , buspiron , amitriptylin [29] , vitamin B6 vara används [32] , antioxidanter (vitamin E och C ), omega-3-fettsyror , tizanidin , memantin , testosteron , pregnenolon , dehydroepiandrosteron , östrogenersättningsterapi hos postmenopausala kvinnor [15] ; kodein och andra opioider [28] .
De valda läkemedlen för tardiv akatisi är sympatolytika ( reserpin , tetrabenazin ), opioider är också effektiva. Vid järnbrist är dess kompensation nödvändig [28] .
För närvarande finns det inga tydligt formulerade formaliserade algoritmer för behandling av tardiv dyskinesi [6] . Effektiviteten av många läkemedel som används för att behandla denna sjukdom har inte bevisats eller otillräckligt bevisat [33] [34] [35] [36] [37] [38] [39] [40] . Ändå finns det bevis för levodopa, oxypertin, natriumvalproat , tiaprid , vitamin E [41] , melatonin , höga doser av vitaminer , olika antioxidanter [42] , tetrabenazin [43] . Valbenazin har godkänts i USA för behandling av tardiv dyskinesi [44] . Hos patienter med tardiv dystoni är användning av antikolinergika och botulinumtoxin önskvärt [45] .
Ryska författare rekommenderar användning av vissa läkemedel ( GABA -agonister , reserpin , sulpirid eller olanzapin , karbamazepin , kalciumantagonister , medel som förstärker kolinerg överföring, antikolinergika, betablockerare, etc.) beroende på vilken typ av hyperkines som råder i den kliniska tardiva bilden. dyskinesi [24] [46] . Det rekommenderas också att använda nootropika [24] [26] , litium , lecitin , fysostigmin [26] , amantadinsulfat, klonazepam [9] , antioxidantläkemedel ( vitamin E och andra antioxidanter ) [26] [47] .