Glykolys

Den aktuella versionen av sidan har ännu inte granskats av erfarna bidragsgivare och kan skilja sig väsentligt från versionen som granskades den 5 december 2021; kontroller kräver 7 redigeringar .

Glykolys , eller Embden-Meyerhof-Parnassus-vägen [1] (från grekiska γλυκός - söt och grekiska λύσης - splittring) är processen för glukosoxidation , där två molekyler av pyrodruvsyra bildas från en glukosmolekyl . Glykolys består av en kedja av på varandra följande enzymatiska reaktioner och åtföljs av lagring av energi i form av ATP och NADH . Glykolys är en universell väg för glukoskatabolism och en av tre (tillsammans med pentosfosfatvägen och Entner-Dudoroff-vägen).) glukosoxidationsvägar som finns i levande celler . Den övergripande reaktionen av glykolys är som följer:

Glukos + 2 NAD + + 2 ADP + 2 Pi → 2 pyruvat + 2 NAD * H + 2 H + + 2 ATP + 2 H2O [ 2] .

Syre krävs inte för att glykolysen ska fortsätta. Under aeroba förhållanden dekarboxyleras pyrodruvsyra ytterligare , kombineras med koenzym A , och involveras i Krebs-cykeln . Under anaeroba förhållanden (under hypoxi ) reduceras pyruvat till mjölksyra eller genomgår ytterligare omvandlingar under fermentering [3] [4] .

Allmän översikt

Nedbrytningen av glukossocker med sex kolatomer till två molekyler av trekolspyruvat utförs i 10 steg, varav de första 5 är det förberedande skedet med konsumtion av ATP, och de nästa 5 är steget i samband med bildandet av ATP . Alla sockerarter och deras derivat som bildas under glykolys är D-isomerer . Under glykolysreaktionerna fosforyleras glukos först vid hydroxylgruppen vid den sjätte kolatomen (C-6), vilket ger glukos-6-fosfat ( steg 1 ). Glukos-6-fosfat isomeriseras sedan till fruktos-6-fosfat ( steg 2 ), som återigen fosforyleras, denna gång vid hydroxylgruppen vid den första kolatomen, vilket bildar fruktos-1,6-bisfosfat ( steg 3 ). I båda dessa fosforyleringsreaktioner är ATP donatorn av fosforylgruppen. Vidare delas fruktos-1,6-bisfosfat i två trekolmolekyler - dihydroxiacetonfosfat och glyceraldehyd-3-fosfat ( steg 4 ), detta steg gav namnet till hela vägen. Dihydroxiacetonfosfat isomeriserar till glyceraldehyd-3-fosfat ( steg 5 ), så att i slutet av det förberedande steget bildas 2 molekyler glyceraldehyd-3-fosfat från glukos, som därefter genomgår samma omvandlingar. Isomerisering i steg 2 krävs för ytterligare fosforylering såväl som C-C-bindningsklyvning i steg 4, vilket kommer att visas mer i detalj nedan. Samtidigt konsumeras 2 ATP-molekyler i det förberedande skedet av glykolysen, vilket ökar den fria energin hos intermediära föreningar i vägen [5] .

Energinyttan kommer från det andra steget av glykolys, i kombination med bildandet av ATP. Var och en av de två molekylerna av glyceraldehyd-3-fosfat oxideras och fosforyleras av fosforsyra (i stället för ATP ) för att bilda 1,3-bisfosfoglycerinsyra ( steg 6 ). Energi frigörs när två molekyler 1,3-bisfosfoglycerat omvandlas till två pyruvatmolekyler ( steg 7-10 ), och det mesta av denna energi lagras när en fosfatgrupp läggs till fyra molekyler ADP för att bilda fyra molekyler ATP . Det totala utbytet är 2 ATP-molekyler per glukosmolekyl, eftersom 2 ATP-molekyler förbrukas i det förberedande steget. Dessutom, i det andra steget av glykolys, lagras en del av energin i bildandet av två molekyler av reducerat NADH per molekyl glukos [4] .

Således inkluderar glykolys kemiska omarrangemang av följande typ:

Så den övergripande ekvationen för glykolys är:

Glukos + 2NAD + + 2ADP + 2Pi → 2 pyruvat + 2NADH + 2H + 2ATP + 2H2O [ 2] .

Betydelsen av fosforyleringsintermediärer

Var och en av de 9 intermediärerna på vägen från glukos till pyruvat innehåller ortofosforsyrarester . Tydligen utför fosfatgrupper i detta fall följande 3 funktioner:

Mekanism

Steg 1 : förberedande steg

I det förberedande steget av glykolysen delas glukosmolekylen med sex kol i två triosfosfater. Detta förbrukar två ATP-molekyler [7] . Det förberedande steget av glykolys inkluderar 5 reaktioner, som beskrivs i detalj nedan.

Steg 1 : Glukosfosforylering

I den första reaktionen av glykolys aktiveras glukosmolekylen genom sin fosforylering vid den sjätte kolatomen (C-6) med bildning av glukos-6-fosfat , medan ATP fungerar som en donator av fosforylgruppen [8] :

Enzym Kofaktor Förändring i fri energi
(ΔG' o , kJ/mol)
Hexokinas Mg2 + −16.7

Denna reaktion katalyseras av enzymet hexokinas (under cellulära förhållanden kan hexokinas inte utföra den omvända reaktionen). Den tillhör gruppen av kinaser - enzymer som katalyserar överföringen av en terminal fosforylgrupp från ATP till en acceptor - en nukleofil . När det gäller hexokinas är acceptorn en hexos, vanligtvis D-glukos, även om hexokinas i vissa vävnader också kan katalysera fosforyleringen av andra vanliga hexoser, såsom D- fruktos och D- mannos [8] (se nedan för detaljer) .

Liksom många andra kinaser kräver hexokinas närvaron av Mg2 + -joner för aktivitet , eftersom det rätta substratet för detta enzym inte är ATP4- utan MgATP2- komplexet . Magnesiumjonen "täcker" en del av den negativa laddningen av ATP-fosfatgrupperna, vilket gör den terminala fosforatomen mer tillgänglig för nukleofil attack av hydroxylgruppen av glukos. När det är bundet till glukos ändrar hexokinas signifikant sin konfiguration, när det binds till ATP närmar sig dess två domäner varandra med 8 Å . Detta tillvägagångssätt för ATP bunden till enzymet närmare glukosmolekylen som också är bunden till det, och blockerar även inträdet av vatten från lösningen till det aktiva centret , vilket annars skulle hydrolysera fosfoanhydridbindningarna i ATP-molekylen. Liksom de andra 9 enzymerna i glykolysen är hexokinas ett lösligt cytosoliskt protein [8] .

Det mänskliga genomet kodar för 4 olika hexokinaser (I-IV) som katalyserar samma reaktion (två eller flera enzymer som katalyserar samma reaktion, men som kodas av olika gener , kallas isoenzymer ). Hexokinas IV, även kallat glukokinas , finns i hepatocyter och skiljer sig från andra hexokinaser i vissa kinetiska och regulatoriska egenskaper och spelar en viktig fysiologisk roll [8] .

Steg 2 : isomerisering av glukos-6-fosfat

Enzymet fosfohexosisomeras , eller fosfoglukosisomeras , katalyserar den reversibla isomeriseringen av glukos-6-fosfat ( aldos ) till fruktos-6-fosfat ( ketos ) [8] :

Enzym Kofaktor Förändring i fri energi
(ΔG' o , kJ/mol)
Fosfohexosisomeras
eller glukosisomeras		 Mg2 + 1.7

Mekanismen för denna reaktion involverar bildandet av en enodiolmellanprodukt . Denna reaktion fortskrider lika bra i båda riktningarna, vilket kan förväntas från dess lilla ΔG′ o . Denna isomerisering spelar en nyckelroll i alla efterföljande transformationer av glykolys, eftersom omlagringen av karbonyl- och hydroxylgrupperna vid C-1 och C-2 är nödvändig för de följande två stegen. För fosforylering, som sker i nästa steg, är det nödvändigt att vid C-1 karbonylgruppen omarrangeras till en hydroxylgrupp, och för det fjärde steget - att bryta bindningen mellan C-3 och C-4 - närvaron av en karbonylgrupp vid C-2 är nödvändig [8] .

Steg 3 : fosforylering av fruktos-6-fosfat

I den tredje reaktionen av glykolys, som fortsätter med konsumtion av ATP, katalyserar enzymet fosfofruktokinas-1 överföringen av fosforylgruppen från ATP till fruktos-6-fosfat med bildning av fruktos-1,6-bisfosfat [8] :

Enzym Kofaktor Förändring i fri energi
(ΔG' o , kJ/mol)
Fosfofruktokinas-1 Mg2 + −14.2

Under cellulära förhållanden kan inte fosfofruktokinas vända denna reaktion, och denna reaktion är den första reaktionen vars produkt (fruktos-1,6-bisfosfat) endast deltar i ytterligare glykolysreaktioner, eftersom glukos-6-fosfat och fruktos-6-fosfat kan vara involverade i andra[ vad? ] processer [9] .

Hos vissa, vanligtvis anaeroba bakterier och protister , använder fosfofruktokinas pyrofosforsyra (PPi ) snarare än ATP som en fosforylgruppsgivare för att bilda fruktos-1,6-bisfosfat:

Fruktos-6-fosfat + PP i → fruktos-1,6-bisfosfat + Pi , ΔG′ o = -2,9 kJ/mol, reaktionen fortskrider i närvaro av Mg 2+ [9] .

Växtceller har både ATP-beroende fosfofruktokinas och pyrofosfatberoende fosfofruktokinas (reaktionen som katalyseras av det senare är reversibel) [10] . Pyrofosfatberoende fosfofruktokinas är lokaliserat i cytosolen och aktiveras under förhållanden av stress, ATP-brist (till exempel under anoxi ) och fosforsvält [11] .

Fosfofruktokinas-1 är allosteriskt reglerat . Dess aktivitet ökar när cellulära ATP-lager är uttömda och ATP-nedbrytningsprodukter (ADP och AMP ) ackumuleras. Tvärtom, i närvaro av en tillräcklig mängd ATP och andra[ vad? ] resurser undertrycks dess aktivitet. I vissa organismer är fruktos-2,6-bisfosfat en potentiell allosterisk regulator av fosfofruktokinas 1. Indirekt ökas aktiviteten av detta enzym också av ribulos-5-fosfat (en mellanprodukt av pentosfosfatvägen , en annan glukos). oxidationsväg) [9] (mer om regleringen av glykolysenzymer, se nedan).

Steg 4 : Fruktos 1,6-bisfosfatklyvning

Enzymet fruktos-1,6-bisfosfataldolas , eller helt enkelt aldolas , katalyserar en reversibel aldolkondensation . Fruktos-1,6-bisfosfat klyvs till två olika triosfosfater: glyceraldehyd-3-fosfat (aldos) och dihydroxiacetonfosfat (ketos) [9] :

Enzym Kofaktor Förändring i fri energi
(ΔG' o , kJ/mol)
Aldolas 23.8

Det finns 2 klasser av aldolaser. Klass I aldolaser finns i djur och växter , och deras aktivitet åtföljs av bildandet av en mellanliggande Schiff-bas . Klass II aldolaser finns i svampar och bakterier ; under deras arbete bildas inte mellanliggande Schiff-baser. Istället binder zinkjonen vid enzymets aktiva plats till syreatomen i karbonylgruppen vid C-2. Zn 2+-jonen polariserar karbonylgruppen och stabiliserar enol-mellanprodukten som bildas vid klyvning av C-C-bindningen [ 12] .

Även om reaktionen som katalyseras av aldolas har en positiv ΔG'o i riktning mot klyvning av fruktos-1,6-bisfosfat, vid låga koncentrationer av reagens tillgängliga i cellen, är den verkliga förändringen i fri energi liten och aldolasreaktionen är reversibel . I motsatt riktning sker aldolasreaktionen under glukoneogenesen [12] .

Steg 5 : isomerisering av triosfosfater

Endast en av de två produkterna från aldolasreaktionen, glyceraldehyd-3-fosfat, kan delta i ytterligare omvandlingar av glykolys. En annan produkt, dihydroxiacetonfosfat , omvandlas snabbt och reversibelt till glyceraldehyd-3-fosfat av enzymet triosfosfatisomeras [12] :

Enzym Kofaktor Förändring i fri energi
(ΔG' o , kJ/mol)
Triosfosfatisomeras 7.5

Mekanismen för denna reaktion liknar mekanismen för reaktionen som katalyseras av fosfohexosisomeras i steg 2. Således omvandlas båda "halvorna" av glukos till glyceraldehyd-3-fosfat [13] . Denna reaktion fullbordar det förberedande steget av glykolys. Vid slutet delas glukosmolekylen, fosforylerad vid C-1 och C-6, i två molekyler av glyceraldehyd-3-fosfat [13] .

Steg 2 : ATP-syntes

Det andra steget av glykolys innehåller stadier där en del av den kemiska energin hos glukosmolekylen lagras i form av ATP på grund av substratfosforylering av ADP, såväl som bildandet av NADH. Två molekyler av glyceraldehyd-3-fosfat, bildade under det förberedande skedet av glykolys, genomgår samma transformationer i det andra steget. I slutändan omvandlas var och en av dem till pyruvat, med bildandet av 4 ATP-molekyler. Det totala ATP-utbytet vid glykolys är dock 2 molekyler, eftersom 2 ATP-molekyler konsumeras i det förberedande skedet [13] .

Steg 6 : Oxidation av glyceraldehyd-3-fosfat

I den första reaktionen av det andra steget av glykolysen oxideras glyceraldehyd-3-fosfatmolekylen och fosforyleras till 1,3-bisfosfoglycerat , denna reaktion katalyseras av glyceraldehyd-3-fosfatdehydrogenas [13] :

Enzym Kofaktor Förändring i fri energi
(ΔG' o , kJ/mol)
Glyceraldehyd-3-fosfatdehydrogenas 6.3

Detta är den första av två energilagrande reaktioner, vars produkter är ytterligare involverade i bildandet av ATP. Aldehydgruppen i glyceraldehyd-3-fosfat oxideras, men inte till en fri karboxylgrupp , utan till en karboxylsyraanhydrid med fosforsyra. Denna typ av anhydrid, acylfosfat  , har en mycket hög standard hydrolysenergi (ΔG′ o = -49,3 kJ/mol). Det mesta av den fria energin från oxidationen av aldehydgruppen av glyceraldehyd-3-fosfat lagras under bildandet av en acylfosfatgrupp vid C-1 av 1,3-bisfosfoglycerat [14] .

Under denna reaktion binds glyceraldehyd-3-fosfat kovalent till dehydrogenas. Aldehydgruppen av glyceraldehyd-3-fosfat interagerar med -SH- gruppen i en cysteinrest på enzymets aktiva plats. När glyceraldehyd-3-fosfat är i bundet tillstånd, tar NAD + , som också finns i enzymets aktiva plats, en proton från C-1, vilket resulterar i att en ketogrupp bildas där . Det oorganiska fosfatet HOPO 3- läggs till den första atomen i stället för bindningen med svavelatomen i cystein , och protonen från fosfatet släpps ut i den yttre miljön. Efter denna reaktion bildas således 1,3-bisfosfoglycerat och NADH + H + [14] .

Mängden NAD + i cellen (< 10 −5 M) är mycket mindre än mängden glukos som bryts ned på några minuter. Om NADH som produceras i detta skede av glykolysen inte ständigt förbrukas (det vill säga oxideras), så stoppar glykolysen [15] .

Steg 7 : Överföring av fosfatgruppen från 1,3-bisfosfoglycerat till ADP

Enzymet fosfoglyceratkinas överför en högenergifosforylgrupp från karboxylgruppen i 1,3-bisfosfoglycerat till ADP , vilket resulterar i bildandet av ATP och 3-fosfoglycerat [15] :

Enzym Kofaktor Förändring i fri energi
(ΔG' o , kJ/mol)
Fosfoglyceratkinas Mg2 + −18.5

Detta enzym har fått sitt namn från den omvända reaktionen där en fosfatgrupp överförs från ATP till 3-fosfoglycerat . Det katalyserar båda riktningarna av reaktionen. Det katalyserar reaktionen av fosforylering av 3-fosfoglycerat under glukoneogenes och under fotosyntetisk upptag av CO 2 [16] .

Steg 6 och 7 av glykolys ur en energisk synvinkel betraktas tillsammans[ av vem? ] och bildar en enda process i vilken 1,3-bisfosfoglycerat är en mellanprodukt. Det bildas i den första av dessa reaktioner (som i sig är endergonisk ), och dess fosfatgrupp överförs till ADP i den andra, strikt exergoniska , reaktionen. Den övergripande ekvationen för processen som kombinerar steg 6 och 7 är följande:

Glyceraldehyd-3-fosfat + ADP + Pi + NAD + ⇌ 3-fosfoglycerat + ATP + NADH + H + , ΔG′ o = -12,2 kJ/mol [16] .

Därför utgör steg 6 och 7 tillsammans den exergoniska processen. Båda dessa reaktioner är reversibla under cellulära förhållanden, och processen de utgör säkerställer lagring av energi som bildas under oxidationen av aldehydgruppen till en karboxylgrupp i form av ATP under dess bildning från ADP och fosforsyra. Bildandet av ATP under överföringen av en fosforylgrupp från ett substrat (i detta fall 1,3-bisfosfoglycerat ) till ADP kallas substratfosforylering , i motsats till den oxidativa fosforyleringen som sker i andningskedjan. Lösliga enzymer och kemiska mellanprodukter (i detta fall 1,3-bisfosfoglycerat ) är involverade i substratfosforylering, och membranbundna proteiner är involverade i oxidativ fosforylering , och ATP bildas på grund av den transmembrana protongradienten [ 16] .

Steg 8 : Omvandling av 3-fosfoglycerat till 2-fosfoglycerat

Enzymet fosfoglyceratmutas katalyserar den reversibla överföringen av en fosforylgrupp från C 3 till C 2 i glycerat, vilket leder till bildning av 2-fosfoglycerinsyra . Denna reaktion kräver Mg 2+ [16] :

Enzym Kofaktor Förändring i fri energi
(ΔG' o , kJ/mol)
Fosfoglyceratmutas Mg2 + 4.4

Reaktionen utförs i två steg. Först ersätter fosforylgruppen associerad med histidinresten i det aktiva stället för fosfoglyceratmutas väteatomen i hydroxylgruppen vid C2 -kolet i 3-fosfoglycerat , och bildar 2,3-bisfosfoglycerat , som är bunden av en annan histidinrest. Fosforylgruppen vid C3 - kolet i 2,3-bisfosfoglycerat flyttar sig sedan till histidinresten till vilken fosfatet som överförts till C2 var bundet , och dess plats ersätts med en proton bunden till den andra histidinresten. Sålunda, i slutet av en sådan cykel, bildas 2-fosfoglycerat, och enzymet fosforyleras [17] .

Steg 9 : Dehydrering av 2-fosfoglycerat

I den andra glykolysreaktionen, som producerar en förening med en högre potential för fosfatöverföring (den första var steg 6), katalyserar enolasenzymet den reversibla elimineringen av vatten ( dehydrering ) från 2-fosfoglyceratmolekylen, vilket resulterar i bildandet av fosfoenolpyrodruv. syra (PEP) [18] :

Enzym Kofaktor Förändring i fri energi
(ΔG' o , kJ/mol)
Enolas Mg2 + 7.5

Reaktionsmekanismen som katalyseras av enolas involverar stabilisering av intermediären med Mg2 +-joner . Under denna reaktion är en förening med en relativt låg potential för fosfattransport (ΔG'o i glykolys av 2-fosfoglycerat −17,6 kJ/mol) till en förening med hög potential för fosfattransport ( ΔG'o i glykolys av PEP är -61,9 kJ/mol) [18] .

Steg 10 : Fosfatöverföring från PEP till ADP

I den sista reaktionen av glykolysen överförs fosforylgruppen från fosfoenolpyruvat till ADP, katalyserad av pyruvatkinas , som kräver K + och Mg 2+ eller Mn 2+ joner för drift [18] :

Enzym Kofaktor Förändring i fri energi
(ΔG' o , kJ/mol)
pyruvatkinas K + ,
Mg2 + /Mn2 +		 −31.4

Således är denna reaktion en substratfosforylering . Dess produkt, pyruvat, bildas initialt i enolform, som sedan snabbt tautomeriserar till ketoformen, som dominerar vid pH = 7 (dvs. under cellulära förhållanden) [18] .

Totalt sett har denna reaktion en stor negativ förändring i fri energi på grund av den spontana omvandlingen av enolformen av pyruvat till ketoformen. Ungefär hälften av den energi som frigörs under hydrolysen av PEP (ΔG' o = -30,5 kJ/mol) lagras under bildandet av en fosfoanhydridbindning i ATP (ΔG' o = -30,5 kJ/mol), och resten av energi (-31, 4 kJ/mol) är en kraftfull drivkraft för riktningen av denna reaktion mot bildandet av ATP [18] .

Energi

Ur en energisk synvinkel kan 2 processer särskiljas i glykolys:

1) Omvandlingen av glukos till pyruvat är en energimässigt gynnsam process:

Glukos + 2NAD + → 2 pyruvat + 2NADH + 2Н + , ΔG′ 1 = -146 kJ/mol [7] ;

2) Bildandet av ATP från ADP och 2P i är en energimässigt ogynnsam process:

2ADP + 2Pi → 2ATP + 2Н2O , ΔG'2 = 2 (30,5 kJ/mol) = 61,0 kJ/mol [7] ;

Den totala förändringen i Gibbs energi under glykolys ΔG′ s är:

ΔG′ s = ΔG′ 1 + ΔG′ 2 = −146 kJ/mol + 61 kJ/mol = −85 kJ/mol [7] .

Därför, under normala förhållanden, såväl som cellulära förhållanden (andra än normalt), är glykolys till stor del en irreversibel process på grund av en signifikant minskning av den fria energin i systemet [7] .

Det framgår av diagrammet ovan att endast tre reaktioner (1, 3 och 10) fortgår med en hög förändring av fri energi, och jämvikten förskjuts kraftigt mot bildandet av slutprodukter, medan andra reaktioner är lätta att reversibla. Under glukoneogenes kan de gå i motsatt riktning, och de kommer att katalyseras av samma enzymer som under glykolys. För irreversibla reaktioner 1, 3 och 10 används bypassvägar vid glukoneogenes [19] .

Glykolys av andra kolhydrater

Många andra kolhydrater än glukos bryts också ned längs glykolysvägen, men efter att de har omvandlats till en av glykolysintermediärerna [20] .

Glykogen och stärkelse

Glukospolymererna glykogen , lagrad i djurvävnader, och stärkelse , lagrad av växter, kan användas av cellen för energi genom glykogenolys  , en fosforolytisk reaktion utförd av glykogenfosforylas (eller stärkelsefosforylas i växter). Dessa enzymer katalyserar attacken av glykosidbindningen (α1→4), som förbinder de två extrema glukosresterna vid den icke-förgrenade änden, med en fosfatjon, vilket resulterar i bildandet av glukos-1-fosfat och en glukospolymer innehållande en glukosfragment mindre än det ursprungliga. En del av energin i glykosidbindningen lagras i form av en eterbindning som kopplar fosfat till glukos i glukos-1-fosfat. Fosforylas fortsätter att klyva bort en glukosrest tills den når polysackaridförgreningspunkten (glykosidbindning (α1→6)), där den stannar. Glukos-1-fosfat omvandlas till glukos-6-fosfat av enzymet fosfoglukomutas , vilket katalyserar den reversibla reaktionen:

Glukos-1-fosfat ⇌ glukos-6-fosfat.

Verkningsmekanismen för detta enzym är densamma som för fosfoglyceratmutas. Glukos-6-fosfat som bildas under denna reaktion kan vara ytterligare involverat i glykolys eller pentosfosfatvägen [21] .

Situationen som beskrivs ovan är typisk endast för glykogen och stärkelse som lagras inuti cellen. Fosforolys av kostglykogen och stärkelse i matsmältningskanalen har inga fördelar jämfört med konventionell hydrolys : eftersom cellmembran är ogenomträngliga för sockerfosfater måste glukos-6-fosfat som bildas under fosforolys först omvandlas till vanligt socker 21] . Under hydrolys, till exempel av matsmältningsenzymet α-amylas , är partikeln som angriper glykosidbindningen vatten, inte fosfatjonen [20] .

Disackarider

Disackarider hydrolyseras preliminärt till motsvarande monosackarider innan de tränger in i cellen . I matsmältningskanalen utförs sådan hydrolys av enzymer fästa på ytan av cellerna i matsmältningsepitelet ( det enzym som katalyserar motsvarande reaktion anges inom parentes):

Dextrin (polysackarid) + nH2O → nD - glukos ( dextrinas ); Maltos + H2O → 2D -glukos ( maltas ); Laktos + H2O → D - galaktos + D-glukos ( laktas ); Sackaros + H2O → D-fruktos + D-glukos ( sackras ); Trehalos + H 2 O → 2 D-glukos ( trehalas ) [21] .

De resulterande monosackariderna transporteras aktivt till epitelceller, kommer sedan in i blodomloppet och transporteras till olika vävnader , där de fosforyleras och involveras i glykolysen [21] .

Andra monosackarider

Fruktos

I de flesta organismer är andra hexoser än glukos involverade i glykolysen efter att ha omvandlats till ett fosforylerat derivat. Den glykolytiska nedbrytningen av fruktos kallas fruktolys [22] . D-fruktos, som finns i fri form i många frukter och bildas under hydrolysen av sackaros i tunntarmen hos ryggradsdjur , fosforyleras av hexokinas:

Fruktos + ATP → fruktos-6-fosfat + ADP (reaktionen sker i närvaro av Mg 2+ ) [23] .

Denna väg är den huvudsakliga mekanismen genom vilken fruktos är involverad i glykolysen i muskler och njurar . I levern är den inblandad i glykolysen på olika sätt. Leverenzymet fruktokinas katalyserar fosforyleringen av fruktos vid C-1, inte C-6:

Fruktos + ATP → fruktos-1-fosfat + ADP (reaktionen sker i närvaro av Mg 2+ ).

Vidare spjälkas fruktos-1-fosfat till glyceraldehyd och dihydroxiacetonfosfat av enzymet fruktos-1-fosfataldolas . Vidare omvandlas dihydroxiacetonfosfat till glyceraldehyd-3-fosfat av det glykolytiska enzymet triosefosfatisomeras, och glyceraldehyd fosforyleras av ATP och enzymet triosekinas till glyceraldehyd-3-fosfat:

Glyceraldehyd + ATP → Glyceraldehyd-3-fosfat + ADP (reaktionen sker i närvaro av Mg 2+ ).

De resulterande 2 molekylerna av glyceraldehyd-3-fosfat är involverade i glykolys [23] . Nedan är ett diagram över processerna ovan:

Galaktos

D-galaktos, en laktoshydrolysprodukt, absorberas från tarmen till blodet , varifrån den kommer in i levern , där den fosforyleras av galaktokinas vid C-1 med konsumtion av ATP:

Galaktos + ATP → galaktos-1-fosfat + ADP (reaktionen sker i närvaro av Mg 2+ ).

Galaktos-1-fosfat epimeriseras ytterligare vid C-4 till glukos-1-fosfat i en serie reaktioner där uridindifosfat (UDP) fungerar som en koenzymliknande hexostransportör. Epimerisering involverar först oxidation av hydroxylgruppen vid C-4 till en ketogrupp, och sedan omvänd reduktion av ketogruppen till en omvänd hydroxylgrupp. I dessa två oxidations- och reduktionsreaktioner fungerar NAD som en kofaktor [23] . Nedan är ett diagram över den beskrivna processen:

Mannose

D- mannos , som bildas under matsmältningsnedbrytningen av många polysackarider och glykoproteiner , kan fosforyleras vid C-6 av hexokinas:

Mannos + ATP → mannos-6-fosfat + ADP (reaktionen sker i närvaro av Mg 2+ ).

Mannos-6-fosfat isomeriseras ytterligare av enzymet fosfomannos isomeras till fruktos-6-fosfat , en mellanprodukt i glykolys [23] .

Förordning

Regleringen av glykolysen utförs vanligtvis i samband med regleringen av den omvända processen - glukoneogenes . Hos däggdjur sker glukoneogenes främst i levern, där dess funktion är att syntetisera glukos för transport till andra vävnader i situationer där glykogenförråden är uttömda och tillräckligt med glukos inte tillförs kroppen med mat. Som nämnts ovan, på grund av reversibiliteten av sju av tio glykolysreaktioner under glukoneogenes, fortskrider dessa reaktioner i motsatt riktning och katalyseras av samma enzymer, medan för irreversibla reaktioner (1, 3 och 10) används omvägar. Dessa bypass-reaktioner är också irreversibla. Under glukoneogenesen omvandlas således pyruvat till fosfoenolpyruvat genom ett mellanstadium av oxaloacetatbildning under katalys av pyruvatkarboxylas , som omvandlar pyruvat till oxaloacetat, och av fosfoenolpyruvatet karboxylat som omvandlar tiovattkarboxylaset till oxalophoacetat, som omvandlar tiovattkarboxylen till oxaloacetat, skede). Bypassreaktionen för det tredje steget är omvandlingen av fruktos-1,6-bisfosfat till fruktos-6-fosfat av enzymet fruktos-1,6-bisfosfatas , och för det första steget, omvandlingen av glukos-6-fosfat till glukos genom glukos-6-fosfatas [24] .

Reglering av hexokinas

Hexokinas, som katalyserar glukosfosforylering i steg 1, representeras i människokroppen av fyra isoformer (I–IV). De kodas av olika gener.[ vad? ] men katalyserar samma reaktion. I myocyter dominerar hexokinas II , som har en hög affinitet för glukos, - dess halvmättnad sker vid 0,1 mM glukos. Eftersom glukos kommer in i myocyten från blodet, där glukoskoncentrationen är 4–5 mM, bibehålls glukoskoncentrationen inuti cellen tillräckligt för att mätta hexokinas II, och detta enzym arbetar med full styrka. Muskelhexokinaser I och II hämmas allosteriskt av deras produkt, glukos-6-fosfat, så att när den intracellulära koncentrationen av glukos-6-fosfat stiger över normala nivåer, sker ett tillfälligt reversibelt undertryckande av aktiviteten hos dessa enzymer. Således är bildningshastigheten för glukos-6-fosfat i balans med hastigheten för dess nedbrytning [25] .

Hexokinasisoformer spelar olika roller i kolhydratmetabolismen i levern och musklerna: i muskler konsumeras glukos för energi, och levern upprätthåller blodsockerkoncentrationen genom att konsumera glukos eller bilda den genom glukoneogenes, beroende på koncentrationen. I levern dominerar hexokinas IV (glukokinas), vilket skiljer sig från muskelhexokinaser I-III i tre viktiga avseenden. För det första är glukoskoncentrationen vid vilken hexokinas IV halvmättar cirka 10 mM, vilket är högre än den normala blodglukoskoncentrationen. Snabb utjämning av glukoskoncentrationer i cytosolen hos hepatocyter och blod säkerställer närvaron av glukostransportproteiner, GLUT2 , i hepatocyternas membran . När blodsockernivåerna är förhöjda, till exempel efter att ha ätit en kolhydratrik måltid, transporteras överskott av glukos till hepatocyter, där hexokinas IV omvandlar det till glukos-6-fosfat. Eftersom hexokinas IV inte är mättad vid 10 mM glukos, fortsätter dess aktivitet att öka när glukoskoncentrationen stiger till 10 mM eller mer. Vid en låg koncentration av glukos i blodet räcker inte dess koncentration i hepatocyter för att hexokinas IV ska fungera, och glukosen som bildas under glukoneogenesen lämnar cellen och fosforyleras inte. För det andra hämmas inte hexokinas IV av glukos-6-fosfat och kan därför fortsätta att fungera även när ackumuleringen av glukos-6-fosfat fullständigt hämmar hexokinas I-III. Slutligen, för det tredje, undertrycks hexokinas IV vid reversibel bindning av det regulatoriska proteinet till det.[ vad? ] , som endast finns i levern. Detta protein binder mest effektivt till hexokinas IV i närvaro av den allosteriska regulatorn, fruktos-6-fosfat . Glukos tävlar dock om bindningen av fruktos-6-fosfat till detta protein, vilket, när det binds till det, orsakar dissociation av komplexet av detta protein och enzymet och försvagar undertryckandet av dess aktivitet. Omedelbart efter en kolhydratrik måltid, när blodsockernivåerna är höga, kommer glukos in i hepatocyterna via GLUT2 och aktiverar hexokinas IV med den mekanism som beskrivs ovan. Under fasta, när blodsockret faller under 5 mM, aktiverar fruktos-6-fosfat hexokinas IV-suppression av detta regulatoriska protein, vilket gör att levern inte konkurrerar med andra organ om glukosupptag. Denna mekanism för hämning av ett regulatoriskt protein är också intressant genom att detta protein fixerar hexokinas IV inuti cellkärnan , så att det separeras från andra glykolysenzymer lokaliserade i cytosolen. Med en ökning av koncentrationen av glukos i cytosolen planar den ut med koncentrationen av glukos i kärnan genom transport genom kärnporerna . Glukos orsakar dissociation av det regulatoriska proteinet, hexokinas IV kommer in i cytosolen och börjar fosforylera glukos [26] .

Hexokinas IV och glukos-6-fosfatas regleras också på transkriptionsnivån (för mer om transkriptionsreglering, se nedan) [27] .

Reglering av fosfofruktokinas-1

Som redan noterats kan glukos-6-fosfat vara involverat i både glykolys och andra processer, inklusive glykogensyntes och pentosfosfatvägen. Den metaboliskt irreversibla reaktionen katalyserad av fosfofruktokinas-1 (PFK-1) är ett steg som strikt fixerar deltagandet av denna glukosmolekyl endast i glykolys. Förutom substratbindande ställen har detta komplexa enzym flera regulatoriska ställen som binder till allosteriska aktivatorer eller inhibitorer [27] .

ATP är inte bara ett substrat för PFK-1, utan också slutprodukten av glykolys. När en hög nivå av ATP i cellen signalerar att produktionen av ATP överstiger dess konsumtion, binder ATP till PFK-1 på en speciell allosterisk plats och minskar affiniteten hos detta enzym för substratet fruktos-6-fosfat . ADP och AMP , som ökar i koncentration när ATP-konsumtionen överträffar dess bildning, binder allosteriskt till PFK-1 och minskar den hämmande effekten av ATP bundet till detta enzym. Dessa mekanismer bidrar till en ökning av enzymets aktivitet med ackumulering av ADP eller AMP och en minskning av ackumulering av ATP [28] .

Citrat , en nyckelmellanprodukt i den aeroba oxidationen av pyruvat, fettsyror och aminosyror, är också en allosterisk regulator av PFK-1. En hög koncentration av citrat ökar den hämmande effekten av ATP, vilket ytterligare minskar nedbrytningen av glukos under glykolys. I det här fallet, som i några andra som beskrivs nedan, fungerar citrat som en intracellulär signal som indikerar att cellen tillfredsställer sina energibehov under oxidation av fetter och proteiner [28] .

Reaktionen som katalyseras av PFK-1 i glykolys motsvarar reaktionen av glukoneogenes, i vilken fruktos-1,6-bisfosfat omvandlas till fruktos-6-fosfat. Denna reaktion katalyseras av enzymet fruktosbisfosfatas-1 (FBPas-1). FBPase-1 är starkt undertryckt av allosterisk AMP-bindning, så att när cellulära ATP-lager är låga och AMP -nivåerna är höga, avbryts ATP-beroende glukossyntes [28] .

Således regleras de motsatta stegen av glykolys och glukoneogenes, katalyserade av PFK-1 respektive FBPas-1, på ett koordinerat och reciprokt sätt (dvs omvänt). I allmänhet, vid tillräckliga koncentrationer av acetyl-CoA eller citrat (en produkt av Krebs-cykelns kondensation av acetyl-CoA med oxaloacetat ) eller när en stor andel cellulärt adenylat är i form av ATP, är glukoneogenes den föredragna processen. Med en ökning av nivån av AMP stimuleras glykolysen genom att stimulera PFK-1 [29] .

Fruktos 2,6-bisfosfat som en regulator

Leverns speciella roll för att upprätthålla en konstant nivå av glukos i blodet kräver ytterligare regleringsmekanismer som samordnar bildningen och konsumtionen av glukos. När blodsockernivåerna sjunker signalerar hormonet glukagon levern att producera och frigöra mer glukos i blodomloppet och sluta använda glukos för sina egna behov. En källa till glukos är glykogen som lagras i levern. En annan källa är glukoneogenes, som använder pyruvat, laktat , glycerol och vissa aminosyror som startreagens . När blodsockernivåerna är höga signalerar ett annat hormon, insulin , levern att använda glukos som ett "bränsle" och prekursor för syntes och lagring av glykogen och triacylglycerol [30] .

Snabb hormonell reglering av glykolys och glukoneogenes förmedlas av fruktos-2,6-bisfosfat  , en allosterisk regulator av PFK-1 och FBPase-1 enzymer. När fruktos-2,6-bisfosfat binder till ett specifikt allosteriskt ställe på PFK-1, ökar det enzymets affinitet för dess substrat, fruktos-6-fosfat , och minskar dess affinitet för de allosteriska hämmarna, ATP och citrat. Vid fysiologiska koncentrationer av PFK-1-substrat - ATP och fruktos-6-fosfat , såväl som andra positiva eller negativa effektorer av detta enzym (ADP, AMP, citrat), är PFK-1 i en inaktiverad form i frånvaro av fruktos- 2,6-bisfosfat . På FBPase-1 har fruktos-2,6-bisfosfat motsatt effekt: det minskar dess affinitet för substrat och bromsar därigenom glukoneogenesen [31] .

Den cellulära koncentrationen av den allosteriska regulatorn fruktos-2,6-bisfosfat är summan av de relativa hastigheterna för dess bildning och förstörelse. Det bildas genom fosforylering av fruktos-6-fosfat av enzymet fosfofruktokinas-2 (PFK-2), och förstörs av fruktos-2,6-bisfosfatas (FBPase-2). PFK-2 och FBPase-2 är två olika enzymatiska aktiviteter av samma bifunktionella protein. Balansen av dessa aktiviteter i levern, som bestämmer den cellulära nivån av fruktos-2,6-bisfosfat, regleras av glukagon och insulin [32] .

Glukagon stimulerar leveradenylatcyklas att syntetisera 3',5'- cAMP från ATP. cAMP aktiverar vidare cAMP-beroende proteinkinas, som överför en fosforylgrupp från ATP till det bifunktionella proteinet PFK-2/FBPas-2. Fosforylering av detta protein ökar aktiviteten av FBPase-2 och undertrycker aktiviteten av PFK-2. Därför minskar glukagon nivån av fruktos-2,6-bisfosfat i cellen, vilket hämmar glykolysen och stimulerar glukoneogenesen. Detta beror på effekten av glukagon på ökande blodsockernivåer. Insulin har motsatt effekt, eftersom det stimulerar aktiviteten av fosfoproteinfosfatas , som katalyserar överföringen av en fosforylgrupp från PFK-2/FBPase-2, som aktiverar PFK-2, vilket resulterar i en ökning av fruktos-2,6-bisfosfat nivåer, stimulering av glykolys och suppression av glukoneogenes [32] .

Xylulos-5-fosfat som en regulator

Verkan av en annan regleringsmekanism är också baserad på regleringen av nivån av fruktos-2,6-bisfosfat. I däggdjurslevern är xylulos-5-fosfat, en produkt från pentosfosfatvägen, också involverad i att öka glykolyshastigheten efter konsumtion av en kolhydratrik måltid. Nivån av xylulos-5-fosfat i cellen ökar när glukos som kommer in i levern omvandlas till glukos-6-fosfat och är vidare involverat i både glykolys och pentosfosfatvägen. Xylulos-5-fosfat aktiverar fosfoproteinfosfatas 2A ( PP2A ), som defosforylerar det bifunktionella enzymet PFK-2/FBPas-2. Defosforylering aktiverar PFK-2 och undertrycker FBPase-2, vilket ökar koncentrationen av fruktos-2,6-bisfosfat, vilket stimulerar glykolys och undertrycker glukoneogenes. En ökning av glykolyshastigheten utlöser bildningen av acetyl-CoA, och en ökning av hastigheten för pentosfosfatvägen leder till bildningen av NADPH. Acetyl-CoA och NADPH fungerar som startreagenser för syntesen av fettsyror, så att när kolhydratrika livsmedel konsumeras sker en intensiv syntes av fettsyror. Xylulos-5-fosfat ökar också bildningen av alla enzymer som krävs för fettsyrasyntesen [32] .

Reglering av pyruvatkinas

Ryggradsdjur har minst 3 pyruvatkinasisozymer, som skiljer sig åt i vävnadslokalisering och svar på modulatorer. En hög koncentration av ATP, acetyl-CoA, långa fettsyror (tecken på tillräcklig energitillförsel) undertrycker allosteriskt alla pyruvatkinasisozymer. Leverpyruvatkinas (L-form), men inte muskel (M-form), regleras också av fosforylering. När lågt blodsocker leder till frisättning av glukagon, fosforylerar cAMP-beroende proteinkinas L-isozymet av pyruvatkinas och inaktiverar det. Detta saktar ner användningen av glukos i levern som energikälla och leder till att den exporteras till hjärnan och andra organ. I muskler är effekten av att öka cAMP-koncentrationen strikt motsatt. Som svar på adrenalin aktiverar cAMP glykogennedbrytning och glykolys [33] .

Transkriptionskontroll

De flesta av de regulatoriska vägarna som beskrivs ovan medieras av snabba, lätt reversibla processer: en allosterisk effekt, enzymfosforylering eller bindning till ett regulatoriskt protein. Men det finns också regleringsmekanismer baserade på förändringar i antalet enzymmolekyler i cellen på grund av förändringar i balansen mellan enzymsyntes och nedbrytning. Dessa mekanismer regleras på nivån av transkription av motsvarande enzym [34] .

Insulin påverkar transkriptionen av mer än 150 mänskliga gener. Bland dem finns gener involverade i glykolys och dess reglering, nämligen kodande för hexokinaser II och IV, PFK-1, pyruvatkinas, PFK-2/FBPas-2 [34] .

En av de transkriptionsfaktorer som är viktiga för kolhydratmetabolism är ChREBP ( carbohydrate response element binding protein ), uttryckt huvudsakligen i levern, fettvävnaden och njurarna .  Det tjänar till att koordinera syntesen av enzymer som är nödvändiga för syntesen av kolhydrater och fetter. I sin inaktiva form är ChREBP fosforylerad med två fosfater och finns i cytosolen, utan att kunna passera in i kärnan. När fosfoproteinfosfatas PP2A tar bort ett fosfat från det, går ChREBP in i kärnan, där PP2A tar bort ett andra fosfat från det. Sålunda aktiverat ChREBP binder till ett partnerprotein, Mlx . ChREBP-Mlx-komplexet binder nu till CHORE-elementet ( kolhydratsvarselement ) på DNA i regionen för dess promotor och stimulerar dess transkription . PP2A aktiveras allosteriskt av xylulos-5-fosfat. ChREBP reglerar syntesen av enzymer som pyruvatkinas, fettsyrasyntas och acetyl-CoA-karboxylas . En annan transkriptionsfaktor som fungerar i levern, SREBP-1c  , reglerar produktionen av pyruvatkinas, hexokinas IV, lipoproteinlipas, acetyl-CoA-karboxylas och fettsyrasyntas. Syntesen av SREBP-1c stimuleras av insulin och undertrycks av glukagon [35] .  

Ändringar

En ytterligare reaktion kan ske vid glykolys som omvandlar 1,3-bisfosfoglycerat till 2,3-bisfosfoglycerat ; denna reaktion katalyseras av enzymet bisfosfoglyceratmutas . 2,3-bisfosfoglycerat kan återvinnas till glykolys av enzymet 2,3-bisfosfoglyceratfosfatas , som omvandlar det till 3-fosfoglycerat . I de flesta vävnader är mängden 2,3-bisfosfoglycerat låg, men i erytrocyter är dess innehåll betydande, eftersom det där fungerar som en allosterisk regulator av hemoglobin . Det binder till hemoglobin och sänker dess affinitet för syre, vilket underlättar det senares dissociation och dess passage in i vävnader [36] .

Flera modifieringar av glykolys har hittats i bakterier. I synnerhet när oxidationen av glyceraldehyd-3-fosfat i steg 6 av glyceraldehyd-3-fosfatdehydrogenas begränsas av mediets låga fosfatinnehåll, i E. coli och vissa andra bakterier , oxideras dihydroxiacetonfosfat till pyruvat genom tre reaktioner som utgör en metylglyoxalshunt . I reaktion 1 spjälkar lyas bort fosfat för att bilda metylglyoxal . I reaktion 2 tillsätter metylglyoxal vatten, förvandlas till laktat, vatten genom inverkan av glyoxylas . I reaktion 3 oxideras laktat av membranbundet flavin - innehållande D-laktatoxidas till pyruvat. Om fosfathalten i mediet är hög, fungerar inte metylglyoxalshunten, eftersom lyaset hämmas av fosfat [37] .

Slutligen har anaeroba bakterier ytterligare vägar för nedbrytning av kolhydrater. Speciellt bakterier som föredrar pentoser som substrat omvandlar pentoser och hexoser till xylulos-5-fosfat, som spjälkas ytterligare av fosfoketolas [37] .

Dessutom har vissa termofila arkéer bara två av de glykolytiska enzymerna, enolas och pyruvatkinas [38] .

Distribution och fysiologisk betydelse

Glykolys är ett universellt, men inte det enda sättet för glukoskatabolism och används aktivt av både pro- och eukaryota organismer [1] . Alla tio enzymerna i glykolysen är vattenlösliga och finns i cytosolen . Vissa djurvävnader och celler kan katabolisera glukos enbart genom glykolys (som hjärnneuroner eller tubulära njurceller ) . I levern och fettvävnaden är glykolysens fysiologiska roll något annorlunda än i andra vävnader. Under matsmältningen i levern och fettvävnaden fungerar glykolysen främst som en källa till substrat för fettsyntes [ 39] . Vissa växtvävnader modifieras på ett speciellt sätt för att lagra stärkelse (till exempel i en potatisknöl), och vissa vattenväxter (till exempel vattenkrasse ) får det mesta av sin energi genom glykolys [40] .

Som noterats ovan, under aeroba förhållanden, bildar pyruvat efter glykolys acetyl-CoA och är involverat i Krebs-cykeln. Två NADH-molekyler, som bildas under glykolys i cytosolen, oxideras under dessa förhållanden igen till NAD + , och donerar sina elektroner till elektrontransportkedjan (ETC), som i eukaryoter finns i mitokondrier . Genom ETC rör sig dessa elektroner från en bärare till en annan tills de når den slutliga elektronacceptorn, syre:

2NADH + 2H + + O2 → 2NAD + + 2H2O .

Överföringen av elektroner från NADH till O 2 i mitokondrier ger energi för ATP-syntes via oxidativ fosforylering [18] .

Under anaeroba förhållanden genomgår pyruvat ytterligare transformationer, vilket möjliggör regenerering av NAD + och andra biosyntetiska prekursorer ( fermentering ). I detta fall bildas jäsningsprodukter som till exempel laktat eller etanol . Under dessa förhållanden är glykolys det enda sättet att få energi för syntesen av ATP från ADP och Pi [ 19] . I vissa anaerober, som i aerober, fungerar ETC, men den slutliga elektronacceptorn är inte syre, utan en oxiderad organisk eller oorganisk substans som skiljer sig från den [41] .

Vissa organ och vävnader växlar också till den anaeroba typen av metabolism under tillstånd av hypoxi (syrebrist), till exempel skelettmuskler under aktivt arbete. Under anaeroba förhållanden omvandlar de pyruvat till laktat, som transporteras till andra vävnader (till exempel lever, hjärtmuskel ) och där återigen förvandlas till pyruvat ( Cori cycle ) [42] . Dessutom sker anaerob nedbrytning av glukos i erytrocyter, eftersom de saknar mitokondrier [42] .

Glykolys är av särskild fysiologisk betydelse i adipocyter , där den tillhandahåller metaboliter för lipogenes och styr fettsyror istället för onödig oxidation till triglyceridsyntes , vilket minskar oxidativ stress . I neuroner i hypotalamus är glykolys en viktig reglerande länk i kontrollen av ätbeteende [43] .

Medicinsk betydelse

Med ackumulering av laktat, som bildas under anaeroba förhållanden, i blodet (till exempel under intensivt och långvarigt arbete), utvecklas laktacidos - en minskning av blodets pH  på grund av ackumuleringen av laktat , vilket orsakar skarpa störningar i cellulär metabolism . Detta händer under vissa patologiska tillstånd när syretillförseln till vävnader störs: hjärtinfarkt , lungemboli , blödning [44] . Laktacidos kan bero på diabetes mellitus , när aerob glykolys ersätts med anaerob [45] . Eftersom insulin påskyndar glykolysen saktar typ I-diabetes (när för lite insulin produceras) ner glykolysen [46] . Av denna anledning kan läkemedel som stimulerar glykolytiska enzymer och enzymer som reglerar glykolys vara en viktig behandling för diabetes [43] .

I många typer av cancer hos djur och människor accelereras glukosupptaget och glykolysen i tumörceller med nästan 10 gånger jämfört med normala celler. Faktum är att de flesta tumörceller lever under hypoxiska förhållanden, eftersom det till en början inte finns något kapillärnätverk som skulle förse dem med syre i nödvändig utsträckning. Av denna anledning, energimässigt, blir tumörceller helt beroende av glykolys, vilket är energimässigt mycket mindre effektivt än den fullständiga oxidationen av glukos till koldioxid och vatten, och tumörcellen måste konsumera mycket mer glukos än normalt. Tydligen sker i de tidiga stadierna av omvandlingen av en normal cell till en tumör en övergång till en uteslutande glykolytisk energiförsörjning och motstånd mot ett lågt pH i det extracellulära mediet utvecklas (en minskning av pH beror på ackumulering av laktat ) [47] .

En ökning av glykolyshastigheten i tumörceller uppnås genom en ökning av syntesen av glykolytiska enzymer och insulinoberoende membranglukostransportörer ( GLUT1 och GLUT3 ) . Hypoxi-inducerbar transkriptionsfaktor ( HIF-1 ) på mRNA -nivå ökar produktionen av minst åtta glykolytiska enzymer såväl som glukostransportörer under syrebristförhållanden. Det ökar också produktionen av peptidhormonet VEGF ( vascular endothelial growth factor ), vilket stimulerar expansionen av kapillärnätverket mot tumören [47] .

Tumörernas större beroende av glykolys jämfört med normala vävnader ger möjligheter för utveckling av anticancerterapi : glykolysinhibitorer skulle påverka och döda tumörceller, vilket minskar deras tillgång på ATP. Tre hexokinashämmare kan komma att användas som kemoterapeutiska medel i framtiden: 2-deoxiglukos , lonidamin och 3-bromopyruvat . Genom att förhindra bildningen av glukos-6-fosfat blockerar de inte bara glykolys, utan också pentosfosfatvägen , som också börjar med denna förening. Utan pentosfosfater som bildas på detta sätt kan cellen inte syntetisera DNA- och RNA- nukleotider och därför växa och dela sig. Ett annat läkemedel som redan används är imatinib , en  tyrosinkinasblockerare som förhindrar den kinasaktiverade ökningen av hexokinasproduktionen [48] .

Den höga graden av glykolys i tumörceller är också viktig för diagnosen cancer. Den relativa hastigheten för glukosupptagningen av vävnaden kan i vissa fall hjälpa till att lokalisera tumören. Med positronemissionstomografi injiceras patienten med ofarlig, märkt med en fluorisotop , glukos ( fluorodeoxiglukos ), som omvandlas av hexokinas till 6- fosfodoxiglukos och sedan inte genomgår metaboliska transformationer, ackumuleras i celler. Märkningen detekteras av speciella detektorer placerade i hela kroppen, och därmed bestäms lokaliseringen av tumören [49] .

Evolution

Glykolysens roll i både fermentering och andning har en evolutionär grund. Det antas att forntida prokaryoter använde glykolys för att producera ATP långt innan syre lagrades i jordens atmosfär . De äldsta kända fossilerna av bakterier är 3,5 miljarder år gamla, men betydande mängder syre började samlas i atmosfären för 2,7 miljarder år sedan. Cyanobakterier producerade O 2 som en biprodukt under fotosyntesen. Av denna anledning kan glykolys ha varit den enda källan till ATP för forntida prokaryoter. Det faktum att glykolys för närvarande är den mest utbredda metaboliska vägen på jorden bekräftar att den dök upp mycket tidigt i livets historia. Forntiden av glykolys bevisas också av det faktum att alla dess enzymer är lokaliserade i cytosolen och denna väg kräver inte speciella membranorganeller, som dök upp ungefär en miljard år efter uppkomsten av prokaryota celler. Det nämndes ovan att vissa termofila archaea bara har enolas och pyruvatkinas av alla 10 glykolytiska enzymer, så det kan vara så att systemet med glykolysenzymer utvecklats från ett sådant tvåkomponentsystem [38] . Således kan glykolys betraktas som ett metaboliskt "arv" från tidiga celler, som fortfarande används under fermentering och som det första steget i förstörelsen av organiska föreningar under andning [3] .

Studiens historia

Glykolys var den första metaboliska vägen som beskrevs noggrant, och än i dag är den kanske den mest studerade. Efter upptäckten av alkoholjäsning i jästcellextrakt 1897 av Eduard Buchner [50] och beskrivningen av hela processen för glykolys i jäst ( Otto Warburg [51] och Hans Euler-Helpin ) och i muskelvävnad ( Gustav Embden , Otto Meyerhof , Jacob Parnass [52] , som anses vara upptäckarna av glykolys, för att hedra dem fick glykolys sitt andra namn) den specifika mekanismen för glykolysreaktioner stod i centrum för biokemisk forskning. Under studiet av glykolys utvecklades metoder för att isolera enzymer, koenzymer upptäcktes, i synnerhet NAD, och deras globala roll fastställdes, den viktigaste metaboliska rollen för ATP och andra fosforylerade föreningar fastställdes [40] .

Insikten om att fosforylerade hexoser är mellanliggande föreningar av glykolys kom inte omedelbart och av en lyckosam slump. 1906 testade Arthur Garden och William Young sin hypotes att hämmare av proteolytiska enzymer kunde stabilisera enzymer. De tillsatte blodserum , som innehåller hämmare av proteolytiska enzymer , till jästextraktet och observerade den förväntade ökningen av glukosmetabolismen. Men i kontrollexperimentet, som skulle visa att kokt vassle inte hade en stimulerande effekt, visade det sig att kokt vassle stimulerade glykolysen. Noggrann undersökning av serumkomponenterna visade att stimuleringen berodde på närvaron av oorganiskt fosfat i serumet [53] . Senare fann Garden and Young att glukos tillsatt till jästextraktet omvandlades till hexosbisfosfat (en "Garden-Young ester" känd som fruktos-1,6-bisfosfat). Detta var början på en lång rad upptäckter som visade vilken roll organiska estrar och fosfatanhydrider har i biokemin [7] .

Se även

Anteckningar

  1. ↑ 1 2 Netrusov, Kotova, 2012 , sid. 123.
  2. ↑ 12 Nelson , Cox, 2008 , sid. 528, 530.
  3. ↑ 12 Campbell , 2011 , sid. 179.
  4. ↑ 1 2 3 Nelson, Cox, 2008 , sid. 530.
  5. ↑ Nelson, Cox, 2008 , sid. 528-530.
  6. ↑ Severin, 2011 , sid. 264.
  7. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 Nelson, Cox, 2008 , sid. 531.
  8. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 Nelson, Cox, 2008 , sid. 532.
  9. ↑ 1 2 3 4 Nelson, Cox, 2008 , sid. 533.
  10. ↑ Växter i aktion / Den glykolytiska vägen (otillgänglig länk) . Hämtad 18 april 2019. Arkiverad från originalet 20 mars 2018. 
  11. ↑ William C. Plaxton. Metabolisk flexibilitet hjälper växter att överleva stress . Hämtad 15 augusti 2014. Arkiverad från originalet 25 februari 2015.
  12. ↑ 1 2 3 Nelson, Cox, 2008 , sid. 534.
  13. ↑ 1 2 3 4 Nelson, Cox, 2008 , sid. 535.
  14. ↑ 12 Nelson , Cox, 2008 , sid. 535-536.
  15. ↑ 12 Nelson , Cox, 2008 , sid. 536.
  16. ↑ 1 2 3 4 Nelson, Cox, 2008 , sid. 537.
  17. ↑ Nelson, Cox, 2008 , sid. 537-538.
  18. ↑ 1 2 3 4 5 6 Nelson, Cox, 2008 , sid. 538.
  19. ↑ 1 2 Kolman, Rem, 2012 , sid. 152.
  20. ↑ 12 Nelson , Cox, 2008 , sid. 543.
  21. ↑ 1 2 3 4 Nelson, Cox, 2008 , sid. 544.
  22. ↑ Katz N. , Jungermann K. Autoregulatoriskt skifte från fruktolys till laktatglukoneogenis i råtthepatocytsuspensioner. Problemet med metabolisk zonering av leverparenkym.  (Tyska)  // Hoppe-Seylers Zeitschrift fur physiologische Chemie. - 1976. - Vol. 357, nr 3 . - s. 359-375. — PMID 955564 .
  23. ↑ 1 2 3 4 Nelson, Cox, 2008 , sid. 545.
  24. ↑ Nelson, Cox, 2008 , sid. 582-583.
  25. ↑ Nelson, Cox, 2008 , sid. 583-584.
  26. ↑ Nelson, Cox, 2008 , sid. 584-585.
  27. ↑ 12 Nelson , Cox, 2008 , sid. 585.
  28. ↑ 1 2 3 Nelson, Cox, 2008 , sid. 586.
  29. ↑ Nelson, Cox, 2008 , sid. 586-587.
  30. ↑ Nelson, Cox, 2008 , sid. 587.
  31. ↑ Nelson, Cox, 2008 , sid. 587-588.
  32. ↑ 1 2 3 Nelson, Cox, 2008 , sid. 588.
  33. ↑ Nelson, Cox, 2008 , sid. 588-589.
  34. ↑ 12 Nelson , Cox, 2008 , sid. 590.
  35. ↑ Nelson, Cox, 2008 , sid. 591-592.
  36. ↑ Severin, 2011 , sid. 269-270.
  37. ↑ 1 2 Modern mikrobiologi / Ed. J. Lengeler, G. Drews, G. Schlegel. - M . : Mir, 2005. - T. 1. - S. 267. - 654 sid.
  38. ↑ 1 2 Simon Potter, Linda A. Fothergill-Gilmore. Molekylär evolution: Ursprunget till glykolys  // Biokemisk utbildning. - 1993. - T. 21 , nr 1 . - S. 45-48 .
  39. ↑ Severin, 2011 , sid. 270.
  40. ↑ 12 Nelson , Cox, 2008 , sid. 528.
  41. ↑ Netrusov, Kotova, 2012 , sid. 145.
  42. ↑ 1 2 Severin, 2011 , sid. 268-267.
  43. ↑ 1 2 Xin Guo, Honggui Li, Hang Xu, Shihlung Woo, Hui Dong, Fuer Lu, Alex J. Lange, Chaodong Wu. Glykolys vid kontroll av blodsockerhomeostas.  // Acta Pharmaceutica Sinica B. - 2012. - Vol. 2, nr 4 . - s. 358-367. - doi : 10.1016/j.apsb.2012.06.002 .
  44. ↑ Severin, 2011 , sid. 269.
  45. ↑ Pogatsa G. Metabolisk energimetabolism i diabetes: terapeutiska implikationer.  (engelska)  // Kranskärlssjukdom. - 2001. - Vol. 12 Suppl 1. - S. 29-33. — PMID 11286305 .
  46. ↑ Diabetes - Metabolismfel . Hämtad 4 september 2014. Arkiverad från originalet 9 juli 2010.
  47. ↑ 12 Nelson , Cox, 2008 , sid. 540.
  48. ↑ Nelson, Cox, 2008 , sid. 540-541.
  49. ↑ Nelson, Cox, 2008 , sid. 541.
  50. ↑ Eduard Buchner. Alkoholische Gärung ohne Hefezellen (Vorläufige Mitteilung)  (tyska)  // Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft : affär. - 1897. - Bd. 30 . - S. 117-124 . - doi : 10.1002/cber.18970300121 .
  51. ↑ Otto Warburg. Über die Rolle des Eisens in der Atmung des Seeigeleis nebst Bemerkungen über einige durch Eisen beschleunigte Oxydationen. // Uber die Katalytischen Wirkungen der Lebendigen Substanz. - 1928. - S. 47-66.
  52. ↑ Yakov Oskarovich Parnas - artikel från Great Soviet Encyclopedia . 
  53. ↑ Arthur Harden, William John Young. Den alkoholhaltiga jäsningen av jästjuice. Del III.-Fosfaternas funktion vid fermenteringen av glukos med jästjuice.  // Proceedings of the Royal Society of London. Serie B, innehållande papper av biologisk karaktär. - 1908. - Vol. 80, nr 540 . - s. 299-311.

Litteratur

  • David E. Metzler. Biochemistry: The Chemical Reactions of Living Cells.. - 2:a upplagan. - Academic Press, 2003. - Vol 2. - 1973 sid. - ISBN 978-0-1249-2541-0 .
  • David L. Nelson, Michael M. Cox. Lehningers principer för biokemi. — Femte upplagan. — New York: WH Freeman and company, 2008. — 1158 sid. - ISBN 978-0-7167-7108-1 .
  • Campbell NA, Reece JB, Urry LA ea Biology. 9:e uppl. - Benjamin Cummings, 2011. - 1263 sid. — ISBN 978-0-321-55823-7 .
  • Kolman J., Ryom K.—G. Visuell biokemi. - 4:e upplagan - M . : BINOM. Kunskapslaboratoriet, 2012. - 469 sid. - ISBN 978-5-9963-0620-6 .
  • Biologisk kemi med övningar och uppgifter / Ed. S. E. Severina. - M . : Förlagsgruppen "GEOTAR-Media", 2011. - 624 sid.
  • Netrusov A.I., Kotova I.B. Microbiology. - 4:e uppl., reviderad. och ytterligare .. - M . : Publishing Center "Academy", 2012. - 384 sid. - ISBN 978-5-7695-7979-0 .

Länkar

  Gå till Wikidata-objektet  Ordböcker och uppslagsverk
I bibliografiska kataloger