Antipsykotiska extrapyramidala störningar är ett komplex av neurologiska komplikationer som manifesteras av motoriska störningar i samband med användningen av neuroleptiska läkemedel (antipsykotika). Termen "medicinerade extrapyramidala störningar" inkluderar även störningar som orsakas av att ta andra läkemedel som ändrar dopaminerg aktivitet: till exempel antidepressiva medel , antiarytmika , kolinomimetika [1] , litium [2] , antiparkinsonläkemedel, antikonvulsiva medel [3] .
Antipsykotika kan orsaka nästan hela spektrat av extrapyramidala störningar : parkinsonism , dystoni , tremor , chorea , atetos , akatisi , tics , myoklonus , stereotyper [4] . I enlighet med den amerikanska DSM-IV- klassificeringen kan alla extrapyramidala rörelsestörningar i samband med användning av antipsykotika delas in i parkinsonism, akut dystoni, akut akatisi och tardiv dyskinesi [5] . Extrapyramidala störningar inkluderar också malignt neuroleptikasyndrom [5] [6] .
Extrapyramidala störningar åtföljs i regel av vissa psykiska störningar i kombination med dem, vilket påpekades av J. Dele och P. Deniker 1961 [7] .
Antipsykotiska extrapyramidala störningar delas vanligtvis in i två stora grupper: tidig och sen. Tidiga sådana inträffar inom de första dagarna eller veckorna efter att man har börjat ta ett antipsykotiskt läkemedel eller mot bakgrund av en ökning av dess dos, vanligtvis går tillbaka kort efter att läkemedlet avbrutits eller när patienten överförs till ett atypiskt antipsykotiskt läkemedel. Sena sådana uppstår som ett resultat av att långvarigt (inom flera månader eller flera år) tar ett antipsykotiskt läkemedel, ibland kort efter det att det tagits ut, de är ihållande eller till och med irreversibla [6] . Utvecklingen av tidiga extrapyramidala störningar är en riskfaktor för senare utveckling av sena extrapyramidala störningar ( tardiv dyskinesi ) [8] .
Extrapyramidala störningar minskar patienternas livskvalitet, deras arbete och sociala aktivitet och leder till kognitiv försämring [9] [10] [11] . De komplicerar förloppet av den underliggande sjukdomen, ökar svårighetsgraden av negativa, kognitiva och affektiva störningar och leder till ytterligare social stigmatisering av patienter [12] . I vissa fall kan psykopatologiska manifestationer (hög ångest, negativa symtom och kognitiva störningar), vanligtvis tolkade som symtom på schizofreni , bero på extrapyramidala symtom när man tar neuroleptika (till exempel akatisi) [13] . Neurologiska manifestationer av extrapyramidala störningar kan också åtföljas av sådana manifestationer som depression , agitation med irritabilitet, angelägenhet, uthållighet i tänkandet, fenomen av " hysterisering " av psyket, etc. [14]
Patogenesen av extrapyramidala störningar är inte helt klarlagd, men de farmakologiska egenskaperna hos antipsykotika tyder på att dessa störningar är baserade på blockad av dopaminreceptorer , en kompenserande ökning av syntesen och frisättningen av dopamin (liksom en ökning av dopaminfrisättningen på grund av blockaden). av presynaptiska D2- receptorer ) , och en ökning av frisättningen av glutamat på grund av blockaden av dopaminreceptorer som reglerar aktiviteten hos glutamaterga kortikostriatala terminaler, den excitotoxiska effekten av glutamat på GABAerga neuroner och den överdrivna aktiviteten hos glutamaterga subtalamiska neuroner . Som ett resultat av överdriven aktivitet av glutamat utvecklas en obalans i signalsubstanssystemet , processerna för oxidativ stress aktiveras , vilket är en av huvudfaktorerna som bidrar till skador på nervcellerna i basalganglierna . Antipsykotika kan, på grund av sin lipofilicitet , integreras i cellmembran och störa nervcellernas energimetabolism [6] .
Utvecklingen av parkinsonism är också förknippad med en indirekt effekt på muskarina kolinerga receptorer. De antikolinerga och dopaminblockerande effekterna av neuroleptika är vanligtvis ömsesidiga [not 1] : i den nigrostriala regionen hämmar D2- receptorer frisättningen av acetylkolin , med blockad av mer än 70% av D2 - receptorerna, överdriven aktivering av det kolinerga systemet inträffar [15] .
För förekomsten av extrapyramidala störningar krävs nivån av bindning av D 2 -receptorer från 75 % och däröver [16] . Risken för extrapyramidala störningar finns i större eller mindre utsträckning med alla antipsykotika, även om vissa av de extrapyramidala störningarna (t.ex. tardiv dyskinesi) förekommer oftare med typiska neuroleptika. Å andra sidan tycks akatisi och malignt neuroleptikasyndrom uppträda lika ofta under terapi med både typiska antipsykotika och atypiska : risperidon (Rispolept), olanzapin (Zyprexa), quetiapin (Seroquel), aripiprazol (Abilify), etc. [ 17 ]
Relativt mindre extrapyramidal sidoeffekt observeras som regel i antipsykotika med signifikant antikolinerg aktivitet; Det har fastställts att förmågan hos typiska antipsykotika att orsaka extrapyramidala störningar ökar med ett visst mönster från alifatiska till piperazinderivat av fentiazin och till butyrofenoner [4] , det vill säga från antipsykotika med uttalad antikolinerg aktivitet till antipsykotika som starkt och blockerar dopaminreceptorer. blockerar svagt acetylkolinreceptorer.
Vid behandling av extrapyramidala symtom används ofta korrektorer , men deras användning är endast tillrådlig vid akuta sjukdomar, och fördelarna med långtidsbehandling med sådana läkemedel är tveksamma, eftersom de orsakar andra biverkningar från nervsystemet [18] . Till exempel kan antikolinergika i kliniska standarddoser försämra de kognitiva funktionerna hos patienter, samt leda till en minskning av den antipsykotiska effekten av antipsykotika [6] [19] ; dessutom kan deras användning leda till att de missbrukas på grund av ångestdämpande (ångestdämpande) egenskaper och förmågan att orsaka eufori [6] . Enligt vissa forskare provocerar antikolinergika utvecklingen av tardiv dyskinesi [6] . Utnämningen av antikolinergika samtidigt med utnämningen av neuroleptika för förebyggande av extrapyramidala störningar är absolut oacceptabelt; de bör endast förskrivas enligt indikationer - för behandling av neuroleptiska extrapyramidala störningar som redan har uppstått [19] [20] .
Extrapyramidala störningar har rapporterats hos nyfödda vars mödrar tog antipsykotika under graviditetens tredje trimester [21] .
Parkinsonism förekommer i 15-60% av fallen när man tar antipsykotika [22] , på grund av en minskning av dopamin i den nigrostriatala vägen [23] och en associerad ökning av glutamat och acetylkolin [6] .
Detta syndrom uppträder som regel under de första dagarna eller veckorna av behandlingen och förekommer oftast hos äldre, hos kvinnor, hos personer som har släktingar med Parkinsons sjukdom , i fall där rörelsestörningar observerats tidigare [1] och/ eller hos patienter som tar högpotenta antipsykotika. Dessutom finns det en hög risk för parkinsonism hos patienter som lider av kognitiv funktionsnedsättning [24] . Riskfaktorer inkluderar även närvaron av diabetes mellitus , förekomsten av organisk hjärnskada i bakgrunden, en historia av traumatisk hjärnskada , rökning [11] , närvaron av HIV-infektion [25] . Särskilt ofta utvecklas läkemedelsinducerad parkinsonism under behandling med typiska antipsykotika, främst sådana som har en svag affinitet för serotonin och kolinerga receptorer ( haloperidol , fluorofenazin , triftazin , etc.) [11] . Med användning av atypiska antipsykotika minskar sannolikheten för att utveckla parkinsonism, men atypiska antipsykotika som risperidon , olanzapin , ziprasidon , aripiprazol kan fortfarande orsaka det. De atypiska antipsykotika quetiapin och clozapin är förknippade med lägst risk att utveckla parkinsonism och kan därför användas för att behandla psykoser hos patienter som redan lider av parkinsonism [25] .
Symtom inkluderar bradykinesi [26] (långsam rörelsetakt, svårigheter med initiala rörelser, svårigheter att vända [26] , förlust av vänliga rörelser [not 2] , försämrade fina handrörelser, mikrografi [not 3] [25] ), muskelstelhet ( stelhet, muskelspänningar), kugghjulssymptom (diskontinuitet, stegrörelser), tremor i armar och ben, maskliknande ansikte, salivutsöndring [26] . Om dessa symtom når en uttalad grad, kan akinesi , som inte kan skiljas från katatoni , utvecklas [26] . I svåra fall kan mutism och dysfagi också förekomma [27] .
Funktioner hos neuroleptisk parkinsonism som skiljer den från parkinsonism av annat ursprung: subakut utveckling, symmetri av manifestationer, kombination med läkemedelsinducerade dyskinesier (dystoni eller akatisi), endokrina störningar (ökade prolaktinnivåer ), icke-progressivt förlopp [26] , lätt ( i de flesta fall) svårighetsgraden av postural instabilitet [not 4] och frånvaron av grova posturala störningar [11] . Den typiska vilotremor (”piller-rullande”) som är karakteristisk för Parkinsons sjukdom är sällsynt vid neuroleptisk parkinsonism, men grov generaliserad tremor är vanlig och förekommer både i vila och under rörelse [27] , som involverar armar och ben, underkäke, läppar, tunga [ 27] 6] . Ibland finns det en tremor som endast involverar den periorale regionen (periorala delen av ansiktet) och som liknar tuggrörelser hos en kanin (”kaninsyndrom”) [25] .
Parkinsonismens syndrom återspeglas som regel också i den mentala sfären: de så kallade fenomenen är karakteristiska. mental parkinsonism , eller "zombiesyndrom", som inkluderar känslomässig (emotionell likgiltighet, anhedoni , bristande glädje av aktiviteter), kognitiv (tänkefördröjning, koncentrationssvårigheter, känna sig "tom i huvudet") och social (förlust av initiativ, minskad energi , förlust av sociala band) parkinsonism. I vissa fall är sekundära negativa symtom ( aboulia , anhedoni, tillplattad affekt , känslomässig isolering, dåligt tal), som är en bieffekt av psykofarmaka, svåra att skilja från de primära negativa symtom som är karakteristiska för schizofrenispektrumstörningar ; dessutom är psykoemotionella manifestationer av droginducerad parkinsonism inte alltid åtföljda av märkbara neurologiska störningar [28] [29] .
Det är nödvändigt att avbryta läkemedlet som orsakade utvecklingen av parkinsonism [11] [27] , minska dosen eller ersätta den med ett mildare antipsykotiskt medel, vilket mer sällan orsakar extrapyramidala störningar [11] [27] [28] . Parallellt ordineras ett antiparkinsonläkemedel från gruppen antikolinergika under en period av minst 2-3 månader [26] [27] : trihexyfenidyl (parcopan, cyklodol) eller biperiden(akineton), eller benstropin (cogentin) [26] . Andra författare anser att det är önskvärt att förskriva amantadin , som inte är mindre effektivt och mindre sannolikt att orsaka allvarliga biverkningar [11] . Inom några månader utvecklar en betydande del av patienterna tolerans mot den extrapyramidala verkan av det antipsykotiska medlet, så man kan försöka att gradvis dra tillbaka det antiparkinsoniska läkemedlet; om symtomen på parkinsonism återkommer efter utsättning av läkemedlet, bör det fortsätta under lång tid [26] [27] . Vissa källor nämner också önskvärdheten av att förskriva vitamin B6 [6] .
Med avskaffandet av det antipsykotiska medlet eller en minskning av dess dos, regresserar manifestationerna av parkinsonism vanligtvis inom några veckor, men hos vissa patienter noteras en långsammare minskning av rörelsestörningar eller deras stationära förlopp [11] . Vissa ryska författare med ett utdraget förlopp av extrapyramidala symtom hos patienter med kvarvarande cerebral organisk insufficiens [not 5] ("utdraget extrapyramidalt syndrom" enligt I. Ya. Gurovich ) rekommenderar att man förskriver höga doser av antiparkinsonkorrektorer i kombination med nootropika , samtidigt som man minskar dosen av neuroleptika som tas eller förskriver läkemedel med minimal extrapyramidal aktivitet; det rekommenderas också att utföra extrakorporeala metoder för avgiftning - plasmaferes och hemosorption [5] .
Akut dystoni (tidig dyskinesi) är den tidigaste extrapyramidala komplikationen av antipsykotisk behandling [6] , som vanligtvis uppträder i början av behandlingen, under de första dagarna [6] [28] [30] , manifesterad av ofrivilliga rörelser i formen av spastiska sammandragningar av individuella muskelgrupper i hela kroppen [31] . Den kännetecknas av långsamma (toniska, det vill säga associerade med långvarig muskelspänning) eller repetitiva snabba klonisk-toniska [not 6] rörelser som orsakar rotation, böjning eller förlängning av bålen och extremiteterna med bildandet av patologiska ställningar [6] .
Riskfaktorer för utveckling av akut dystoni är ung ålder (under 30), manligt kön, en historia av akut dystoni , organisk hjärnskada, hypokalcemi , alkoholism [6] [26] , hypotyreos och hypoparatyreos [31] , kokainmissbruk [32] ] . Akut dystoni kan utvecklas inom de första 5 dagarna efter att man påbörjat ett antipsykotiskt läkemedel eller ökat dess dos [6] . De flesta fall utvecklas inom de första 48 timmarna ("48 timmars syndrom") [33] . Ibland uppstår dystoni i samband med avskaffande av en antikolinerg korrektor eller byte från oral administrering av ett antipsykotiskt läkemedel till parenteralt . Depåpreparat [not 7] administrerade intramuskulärt är mycket mer benägna att orsaka denna komplikation än orala medel [6] ; höga doser är också en riskfaktor [28] . Typiska neuroleptika med hög affinitet för dopaminreceptorer orsakar akut dystoni särskilt ofta [28] (hos unga, fysiskt friska individer, särskilt unga män, kan denna biverkning uppträda även efter en enda dos av dessa läkemedel [34] ), mycket mindre ofta orsaka dess typiska antipsykotika med låg affinitet för dopaminreceptorer, och mycket sällan atypiska antipsykotika [28] .
Den kliniska bilden av akut dystoni kännetecknas av en plötslig uppkomst med utvecklingen av dystoniska spasmer i musklerna i huvudet och nacken. Oväntat trismus eller påtvingad öppning av munnen, utskjutande tunga, våldsamma grimaser, torticollis med att vrida eller kasta huvudet bakåt, stridor (visslande bullrig andning) [6] . Eventuell faryngospasm (konvulsiv sammandragning av svalgets muskler) [33] , laryngospasm [28] , akut luftvägsobstruktion [35] . Ett antal patienter har okulogeriska kriser , som manifesteras av en våldsam vänlig bortförande av ögongloberna , som varar från flera minuter till flera timmar. Vissa patienter har blefarospasm eller vidgade palpebrala fissurer (pop-eye-fenomen). Med inblandning av bålmusklerna kan opisthotonus , lumbal hyperlordos [not 8] , skolios [6] utvecklas . I vissa fall observeras det lutande tornet i Pisa syndrom [6] - böjning av kroppen åt ena sidan med axiell rotation av kroppen [36] . Lemmarna är sällan inblandade [37] .
Motoriska störningar kan vara lokala och förekomma i typiska områden, som påverkar en isolerad grupp av muskler, eller generaliserad, åtföljd av allmän motorisk excitation med effekter av rädsla, ångest, förträngning av medvetandet och autonoma störningar (riklig svettning, hypersalivation , tårbildning, vasomotoriska reaktioner, etc.) [26] .
Dystoniska spasmer ser frånstötande ut och är extremt svåra att tolerera [28] . De är ofta smärtsamma [38] . Vissa av dem (såsom laryngospasm - dystoni i struphuvudets muskler ) är livshotande [28] . Muskelspasmer är ibland så uttalade att de kan orsaka luxationer i lederna [39] , komplikationer som trasiga tänder, svåra tungskador [40] är möjliga .
Västerländska författare rekommenderar användning av antikolinergika såsom benstropin [34] [39] , procyklidin vid akut dystoni[41] (liknande droger på den ryska marknaden är cyklodol och akineton[39] ), vars intravenösa eller intramuskulära administrering leder till en kraftig förbättring [34] [39] . Särskilt effektiv är parenteral administrering av akineton [39] . Utöver dessa medel kan oralt procyklidin, benstropin, bensohexol (analogt med cyklodol) eller orfenadrin ges.[41] . Om dystoni inte förbättras efter två injektioner kan ett bensodiazepin (t.ex. lorazepam ) också prövas. Om dystoni återkommer vid pågående antipsykotisk behandling bör en fast dos av ett antikolinergt läkemedel ges i 2 veckor [39] .
Ryska författare rekommenderar användningen av följande alternativ för akut dystoni:
I vissa ryska och västerländska källor rekommenderas det i svåra fall att administrera intravenösa antihistaminer ( difenhydramin ), koffein-natriumbensoat [16] [26] [37] , bensodiazepiner (diazepam, lorazepam ) [38] eller barbiturater [16] .
Dystoni i samband med abrupt utsättande av antipsykotiska läkemedel kräver att det återställs tills hyperkinesien minskar eller helt försvinner, varefter dosen av läkemedlet gradvis minskas [26] .
Akatisi är en av de vanligaste och mest plågsamma biverkningarna av antipsykotisk behandling [43] , ett tillstånd som kännetecknas av ett överväldigande behov av att röra sig och ändra kroppsställning för att minska känslor av inre rastlöshet och obehag [4] .
Tilldela akut och sen akatisi. Akut akatisi inträffar hos 3-50 % av patienterna under den första veckan efter starten av ett antipsykotiskt läkemedel eller en ökning av dess dos, beror på dosen av läkemedlet och avtar gradvis när dosen av antipsykotiskt läkemedel avbryts eller minskas. Tardiv akatisi utvecklas hos 25-30% av patienterna som tar antipsykotika efter minst tre månaders behandling med läkemedlet i en stabil dos (i genomsnitt ett år efter behandlingens början); ibland visar det sig mot bakgrund av en minskning av dosen av ett antipsykotiskt läkemedel eller till och med dess uttag och minskar omedelbart efter återupptagandet av antipsykotisk behandling eller en ökning av dosen av läkemedlet [6] . Sen akatisi kvarstår under lång tid - månader eller år, och ibland hela livet - även efter utsättningen av det antipsykotiska medlet som orsakade den, och om den minskar med tiden efter utsättningen, då som regel långsamt [44] .
Akatisi utvecklas främst hos patienter som tar typiska antipsykotika med hög affinitet för dopaminreceptorer; riskfaktorer är också höga doser, snabb dosökning [43] , långtidsverkande antipsykotika [38] . Atypiska antipsykotika kan också orsaka akatisi ( risperidon , ziprasidon och aripiprazol är högst risk, olanzapin är mellanliggande och quetiapin [43] och iloperidon [44] verkar vara lägst ). Patienter med affektiva störningar (främst bipolär depression ) [43] samt ångestsyndrom [44] löper en ökad risk att utveckla denna biverkning [43] [44] . Riskfaktorer inkluderar även kvinnligt kön, medelålder [27] (enligt andra källor, äldre och senil ålder eller, omvänt, barndom och tonåren [44] ), järn [45] [46] brist , magnesiumbrist , graviditet och förekomst av onkologiska sjukdomar [44] , förekomst av organiska hjärnskador, alkoholkonsumtion [47] .
Akatisi upplevs subjektivt som en intensiv obehaglig känsla av rastlöshet, behovet av att röra sig, vilket är särskilt uttalat i de nedre extremiteterna [39] . Patienterna blir oroliga, växlar från fot till fot, måste ständigt gå för att lindra ångest och kan inte sitta eller stå stilla i flera minuter [5] .
Den kliniska bilden av akatisi inkluderar sensoriska och motoriska komponenter. Den sensoriska komponenten inkluderar obehagliga inre förnimmelser - patienterna är medvetna om att dessa förnimmelser får dem att ständigt röra sig, men de har ofta svårt att ge specifika beskrivningar av dem. Dessa förnimmelser kan vara allmänna [6] (ångest, inre spänningar, irritabilitet [6] , rädsla, oförmåga att slappna av, sömnlöshet , känsla av att "du vill hoppa ur huden" [44] ) eller somatiska (tyngd eller dysestesi [ not 9 ] i benen [6] , "stickningar i benen", "vridningar" eller "vridningar" av leder eller muskler, vag "bränna" eller "klåda" i benen [44] ). De förnimmelser som är karakteristiska för den sensoriska komponenten av akatisi är ofta mycket svåra att formalisera och adekvat beskriva, förmedla i ord, och av denna anledning är patientbesvär ofta vaga, ospecifika och obegripliga för läkaren [44] . Den motoriska komponenten av akatisi representeras av rörelser av stereotyp natur: patienter kan till exempel pirra i en stol, ständigt ändra sin position, svänga överkroppen, korsa benen, vicka och knacka med fötterna, knacka med fingrarna, röra vid dem , kliar sig i huvudet, stryker deras ansikten, lossar och fäster knappar. När de står, växlar patienter ofta från fot till fot eller marscherar på plats [6] . När de ligger i sängen kan de ofta röra på benen, pirra, vända sig och välta i sängen, böja och böja benen [44] .
Med mild akatisi kan stereotypa, monotona rörelser vara utåt subtila eller frånvarande, rörelser kan verka meningsfulla. Inte särskilt uttalad akatisi kännetecknas främst av stereotypa sanslösa benrörelser; vid svår akatisi blir tendensen att till övervägande del involvera de nedre extremiteterna mindre märkbar, och svår akatisi kan påverka nästan hela kroppen. Som ett resultat kan en patient med svår akatisi kontinuerligt vrida sig och vända sig, vrida sig, svaja eller vagga fram och tillbaka eller från sida till sida med hela stammen och till och med hela kroppen, ibland inta konstiga ställningar, ibland till och med ta till upptåg, hoppa , springa eller plötsligt hoppa upp från en säng eller stol, "ta sig ur" parningen i ett försök att uppnå lättnad (detta kan felaktigt uppfattas som "fåraktig hebefrenisk eller katatonisk upphetsning") [44] .
Den subjektiva komponenten av akatisi kan också observeras separat från objektiva motoriska manifestationer (i deras frånvaro), särskilt med mild akatisi. I många fall, särskilt med mild akatisi, kan patienten helt eller delvis undertrycka, genom en viljeansträngning, dess yttre motoriska manifestationer, dölja dem eller aktivt dissimulera (till exempel av rädsla för att detta tillstånd kommer att misstolkas av psykiatern som "excitation" eller som "förvärring av psykos" och som ett resultat kommer dosen av det antipsykotiska medlet att ökas till patienten) [44] .
Akatisi är ofta den främsta orsaken till att patienten inte följer läkemedelsbehandling och vägrar terapi. Konstant obehag kan öka patientens känsla av hopplöshet och är en av orsakerna till självmordstankar [39] . Även lindrig akatisi är extremt obehaglig för patienten, orsakar ofta behandlingsvägran, och i avancerade fall kan det vara orsaken till depression [28] . Det finns bevis för att akatisi kan förvärra patientens redan existerande psykopatologiska symtom, leda till självmord och våldshandlingar [28] [48] . Akatisi kan öka manifestationerna av psykos, särskilt agitation, ångest, desorganisering av tänkande och beteende, hallucinatoriska och vanföreställningar , affektiva symtom ( depressiva eller maniska ) [44] .
Förekomsten och svårighetsgraden av akatisi kan mätas objektivt med hjälp av Burns akatisiskalan.[49] [50] [51] .
Ångest och inre spänningar, karakteristiska för akatisi, kan förväxlas med en manifestation av psykos eller ett depressivt tillstånd [52] . Akatisi upptäcks ofta inte eller feldiagnostiseras, vilket leder till en ökning av dosen av det neuroleptika som tas, vilket förvärrar symtomen på akatisi, eller till felaktig användning av ångestdämpande läkemedel, som maskerar dessa symtom [53] . Den rastlöshet som är inneboende i akatisi kan också feldiagnostiseras som dyskinesi eller någon annan neurologisk störning, såsom restless leg syndrome och parestetisk meralgi [not 10] [52] .
När akatisi (akut eller sent) uppträder, bör läkemedlet som orsakade det sättas ut, eller dosen sänkas, eller läkemedlet ska ersättas med ett annat antipsykotiskt läkemedel som sällan orsakar extrapyramidala störningar [38] .
Vid behandling av akut akatisi finns det två huvudstrategier: det traditionella tillvägagångssättet är att minska dosen av det antipsykotika som tas eller byta patienten till ett lågpotent eller atypiskt antipsykotiskt medel [52] ; en annan strategi är användningen av vissa läkemedel som är effektiva vid akatisi. De mest använda av dem är betablockerare , antikolinergika, klonidin , bensodiazepiner [54] .
Även om antikolinergika har visat sig effektiva vid neuroleptisk parkinsonism och dystoni, är deras kliniska användbarhet vid akatisi fortfarande oprövad [43] ; de kan vara att föredra i fall där patienter har både symtom på akatisi och parkinsonism [55] . Lipofila betablockerare som propranolol är bland de mest effektiva medlen vid behandling av akatisi [55] . Bensodiazepiner verkar också vara något effektiva, förmodligen på grund av deras ospecifika anti-ångestdämpande och lugnande egenskaper [43] [55] . Antihistaminer [31] , valproater [56] [57] , pregabalin , gabapentin , karbamazepin , baklofen , α 1 - blockerare, dopaminerga läkemedel [44] , 5-HT 2 receptorblockerare (särskilt cyproheptadin), ritanserin, de antidepressiva medlen mianserin [38] och, i låga doser, mirtazapin ) [43] .
Dessa läkemedel är huvudsakligen förstahandsläkemedel vid behandling av akatisi. Det finns mycket få RCT- data för behandling av akatisi "utanför första linjen" [44] , men om ovanstående läkemedel är ineffektiva eller otillräckligt effektiva i ett särskilt fall kan amantadin , buspiron , amitriptylin [54] , vitamin B6 vara används [58] , antioxidanter (vitamin E och C ), omega-3-fettsyror , tizanidin , memantin , testosteron , pregnenolon , dehydroepiandrosteron , östrogenersättningsterapi hos postmenopausala kvinnor [44] ; kodein och andra opioider [38] .
De valda läkemedlen för tardiv akatisi är sympatolytika ( reserpin , tetrabenazin ), opioider är också effektiva. Vid järnbrist är dess kompensation nödvändig. I resistenta fall är elektrokonvulsiv terapi ibland effektiv [38] .
En av de allvarligaste komplikationerna av neuroleptisk terapi, manifesterad av ofrivilliga rörelser av tungan, käken, bålen, lemmar [5] , etc. (i den här termens snäva betydelse - ofrivilliga rörelser av tungan, läpparna, ansiktsmusklerna [59 ] : så kallad choreiform hyperkinesis ) och härrör huvudsakligen från långvarig användning av antipsykotika [27] . Behandling av tardiv dyskinesi är svår, så förebyggande av denna störning bör ges särskild uppmärksamhet [59] .
Risken för att utveckla tardiv dyskinesi hos unga patienter är, enligt vissa uppgifter, 4, 8 respektive 11 %, efter ett år, två och tre års användning av typiska antipsykotika, hos äldre patienter når den 26, 52 och 60 % [ 60] .
Tardiv dyskinesi utvecklas oftast som ett resultat av användningen av traditionella, "typiska" antipsykotika (särskilt potenta sådana med hög affinitet för D 2 -receptorer i striatum [6] , såsom haloperidol , triftazin ). Dyskinesi är mycket mindre vanligt med atypiska antipsykotika [5] , även om höga doser av risperidon och dess aktiva metabolit paliperidon (Invega) kan medföra en relativt hög risk för tardiv dyskinesi jämfört med andra atypiska antipsykotika. [61]
Dessutom inkluderar riskfaktorer för utveckling av tardiv dyskinesi:
Vanligtvis utvecklas dyskinesi efter många månaders behandling med antipsykotika, men kan även uppstå efter 1–3 månaders behandling [27] . Ibland manifesterar det sig efter avskaffandet av ett antipsykotiskt medel, som kan "maskera" dess manifestationer upp till en viss punkt [27] ; Utsättning av ett antipsykotiskt läkemedel kan också leda till en ökning av svårighetsgraden av tardiv dyskinesi eller uppkomsten av nya dyskinetiska symtom [6] . Det finns reversibla och irreversibla , eller ihållande , tardiv dyskinesi: hos patienter med reversibel dyskinesi noteras återhämtning efter utsättning av läkemedlet: utsättning leder först till en ökning av dyskinesi, som därefter gradvis minskar tills det helt försvinner [6] . Återhämtning är mer sannolikt under de första 2 åren efter utsättning av läkemedlet, men det är också möjligt under en längre tid - efter 5 år eller mer [38] .
Oftast visar sig tardiv dyskinesi i form av ofrivilliga rörelser av choreo- liknande karaktär, som involverar mun-, ansiktsregionen och tungan [6] : rörelser som att ”knuffa”, sticka ut ur tungan förekommer; slickande, smackande läppar; sug- och tuggrörelser; munöppning; blossande kind; grimaserande. Ibland finns det också blefarospasm , rörelse av ögonbrynen, bortförande av ögongloberna. När andningsmusklerna är inblandade uppstår episoder av takypné , icke-rytmisk intermittent andning eller ovanliga vokaliseringar [not 11] (respiratorisk dyskinesi); i svåra fall är musklerna i struphuvudet och svalget inblandade med nedsatt tal och sväljning [26] .
Den choreo- liknande naturen hos dyskinesi blir uppenbar när den generaliserar och involverar musklerna i lemmar och bål. Patienten kan göra gungande eller vridande rörelser av bålen, ibland åtföljda av karakteristiska rörelser i bäckenet ( kopulatorisk dyskinesi) [26] . Rörelser i armar och ben kan vara bilaterala eller unilaterala, patienter utför rytmisk böjning och förlängning av händerna, knackar rytmiskt tån eller hälen i golvet, böj och böj stortåren. Det egensinniga med att gå kan ges av upprepade koreoidryckningar i de nedre extremiteterna, oregelbunden böjning och extension i knälederna, påtvingade och till synes absurda handrörelser och oväntade övergångar till ett brett steg. [38]
Tardiv dyskinesi kan visa sig i form av dystoni ( tardiv dystoni ), myoklonus ( tardiv myoklonus ), motoriska och vokala tics ( tardiv tic ), akatisi ( tardiv akatisi ). Ofta kombineras olika varianter av dyskinesier med varandra, såväl som med stereotyper (relativt komplexa, påminner om målmedvetna handlingar, motoriska handlingar - till exempel gnugga händer eller huvud, fästa och knäppa upp klädknappar) eller darrningar (viloskakningar eller postural - sen tremor) [ 27] .
I de flesta fall utvecklas inte symtomen på tardiv dyskinesi och uppträder ganska måttligt, men hos vissa patienter kan det vara så uttalat att det leder till funktionsnedsättning hos patienten [16] . I den svåra formen observeras allvarlig missanpassning, åtföljd av svårigheter att äta, artikulation, rörelse och andning [65] .
Förutom neurologiska förändringar förekommer ihållande förändringar i tardiv dyskinesi också i den mentala sfären: deras kombination beskrivs som manifestationer av psykofarmakotoxisk encefalopati . Dessa förändringar kännetecknas av passivitet hos patienter, ökad psykofysisk utmattning, affektiv instabilitet, bromsning av intellektuella processer [5] , minnes- och uppmärksamhetsstörningar, spontanitet, minskade drifter [14] , angelägenhet, såväl som fenomen av "hysterisering" av psyke med en tendens till en demonstrativ ökning av befintliga dyskinesier [5] .
De ofrivilliga kroppsrörelserna som kännetecknar tardiv dyskinesi kan leda till betydande psykosociala konsekvenser hos patienter som lider av denna sjukdom. Patienter kan uppleva stigma , skam, skuld, ångest och ilska; en av konsekvenserna av tardiv dyskinesi kan vara depression [63] samt risken för självmord [66] .
Förebyggande av tardiv dyskinesi bör innefatta undvikande av onödig och långvarig användning av antipsykotika utan regelbunden undersökning av patienten och tidig upptäckt av dyskinesi [59] . Användningen av antipsykotika bör begränsas till de situationer där de faktiskt är indicerade. [39] [61]
Alternativa behandlingsalternativ bör övervägas innan långvarig antipsykotisk behandling påbörjas [61] [67] . I synnerhet bör patienter med humör- , ångest- eller personlighetsstörningar inte ta typiska antipsykotika under lång tid om det inte finns absoluta bevis för att den kliniska nyttan överväger den potentiella risken att utveckla tardiv dyskinesi. [39] Det är nödvändigt att undvika långvarig användning av typiska antipsykotika vid behandling av patienter med utvecklingsstörning , organiska syndrom, såväl som hos äldre på grund av den höga risken för sen hyperkinesi hos dessa patientgrupper. [39] Försiktighet bör iakttas vid användning av antipsykotika hos patienter som har en tendens att utveckla akut extrapyramidal hyperkinesi (akut dystoni, akatisi). [fjorton]
Om det är nödvändigt att använda antipsykotika, bör de minsta doserna som är effektiva vid behandling av denna patient användas, särskilt hos äldre. [61] Om möjligt bör atypiska antipsykotika ges snarare än klassiska antipsykotika. [68]
Om tardiv dyskinesi uppstår bör ett av följande alternativ användas:
Alla dessa alternativ kan orsaka en långsam spontan regression av dyskinesi under flera veckor, månader eller år, men hos en betydande del av patienterna förblir dyskinesien oförändrad. [27]
För närvarande finns det inga enstaka, tydligt formulerade formaliserade algoritmer för behandling av tardiv dyskinesi [31] . Effektiviteten av många läkemedel som används för att behandla denna sjukdom har inte bevisats eller otillräckligt bevisad [28] [69] [70] [71] [72] [73] [74] [75] . Det finns dock bevis för levodopa , oxypertin, natriumvalproat , tiaprid , vitamin E [76] , melatonin , höga doser av vitaminer , olika antioxidanter [77] , tetrabenazin [78] . Valbenazin har godkänts i USA för behandling av tardiv dyskinesi [79] ; den deutererade formen av tetrabenazin, deutetrabenazin, är det andra läkemedlet som godkänts för behandling av tardiv dyskinesi [80] . Hos patienter med tardiv dystoni är användning av antikolinergika och botulinumtoxin önskvärt [81] .
Ryska författare rekommenderar användning av vissa läkemedel ( GABA -agonister , reserpin , sulpirid eller olanzapin , karbamazepin , kalciumantagonister , medel som förstärker kolinerg överföring, antikolinergika, betablockerare, etc.) beroende på vilken typ av hyperkines som råder i den kliniska tardiva bilden. dyskinesi . [5] [27] Det rekommenderas också att använda nootropika , generella stärkande och sjukgymnastikmetoder [5] [26] , akineton, litium , lecitin , fysostigmin [ 26] , amantadinsulfat, klonazepam [6] , antioxidantläkemedel ( vitamin E och andra antioxidanter ) [26] [59] .
En relativt sällsynt men livshotande sjukdom. Det kan utvecklas när som helst efter påbörjad behandling eller en ökning av dosen av ett antipsykotiskt läkemedel (från flera timmar till dagar, månader och år), men den mest typiska förekomsten av syndromet är inom de första 24-72 timmarna, i 2/3 fall - under den första behandlingens vecka. [82]
Nästan alla neuroleptika, inklusive atypiska , kan orsaka malignt neuroleptikasyndrom (NMS) [82] [83] , men haloperidol, flufenazin (moditen) och klorpromazin (klorpromazin) [82] nämns oftast som orsaker till NMS .
Riskfaktorer för syndromet inkluderar höga doser av antipsykotika, snabb dosökning, användning av förlängningsläkemedel, intramuskulär administrering, samtidig användning av predisponerande läkemedel (t.ex. litium , antikolinergika, vissa antidepressiva), utsättande av antiparkinsonläkemedel, anamnes på elektrokonvulsiv terapi , dålig behandling. kontroll över andra extrapyramidala syndrom, hög temperatur och luftfuktighet i omgivningen, uttorkning, fysisk utmattning, alkoholism , järnbrist, organiska hjärnsjukdomar med hjärnsvikt ( traumatisk hjärnskada och posttraumatisk encefalopati , demens , etc.) [82] , organiskt lesioner i det förflutna, historia av allergiska reaktioner [84] , historia av katatoni , psykomotorisk agitation , postpartumperiod [82] , interkurrent infektion, vätske- och elektrolytbalans, sköldkörteldysfunktion [6] .
Dessutom inkluderar vissa forskare tillståndet av förvirring och delirium , diagnosen affektiv psykos, manligt kön och hög ålder som riskfaktorer. Andra forskare noterar att denna komplikation oftast drabbar unga och medelålders människor - från 20 till 40 (eller upp till 50) år. Vissa författare talar om en asymmetrisk bipolär fördelning av fall av NMS enligt patienternas ålder: den första toppen inträffar under perioden 20–40 år, den andra toppen inträffar hos personer över 70 år. [82]
Den kliniska bilden kännetecknas av störningar i de neurologiska, mentala och somatiska sfärerna. De viktigaste kliniska manifestationerna av NMS: muskelstelhet, feber ( hypertermi ), vegetativa förändringar, psykiska störningar. [82] Ibland hänvisas till bullös dermatit [not 12] som en manifestation av NMS, som av andra författare anses vara en oberoende allvarlig komplikation av antipsykotisk behandling som inte ligger inom ramen för malignt neuroleptikasyndrom [84] .
Muskelstelhet och andra neurologiska symtomProgressiv muskelstelhet [not 13] är en av de viktigaste egenskaperna hos malignt neuroleptikasyndrom. Detta är det första och tidiga symtomet på sjukdomen, hos de flesta patienter som föregår feber, men ibland ökar svårighetsgraden av båda symtomen samtidigt. Svårighetsgraden av muskelstelhet varierar - från hypertonicitet (ökad tonus) i musklerna till "lead pipe"-symptomet, när det finns extremt motstånd (immunitet) till passiva rörelser [not 14] [82] .
Dessutom kan följande extrapyramidala störningar observeras vid NMS: brady- [not 15] och akinesi , ett symptom på "kugghjul" (intermittenta rörelser), myoklonus [not 16] , tremor , chorea , opisthotonus , dysartri , afoni , dysfagi , akatisi , dystoni ( trismus , blefarospasm , okulogyrisk kris ), epileptiforma anfall [not 17] , hyperreflexi , stop clonus , nystagmus och opsoclonus [not 18] , diskordination. Neurologiska effekter kvarstår ibland i månader eller år efter återhämtning från malignt neuroleptikasyndrom. [82]
HypertermiDet andra av de viktigaste tecknen på NMS är en direkt konsekvens av muskelstelhet. Temperaturen är oftast febril : 38,5-42 °C. [82] En oregelbunden typ av feber är karakteristisk, ofta med en inversion av temperaturkurvan när morgontemperaturen är högre än kvällen [85] :19 .
Vegetativa skiftningarSomatiska störningar i malignt neuroleptikasyndrom på grund av dysfunktion i det autonoma nervsystemet är olika: takykardi och andra hjärtrytmrubbningar (rytmrubbningar), labilitet (instabilitet) av blodtrycket , takypné , blekhet i huden, svettning, salivutsöndring, urininkontinens. Symtom på uttorkning observeras: torra slemhinnor , insjunkna ögon, minskad hudturgor (elasticitet), belagd tunga. [82]
Mentala störningarEn av de tidiga och mycket frekventa manifestationerna av malignt neuroleptikasyndrom; inträffa omedelbart efter utvecklingen av muskelstelhet och/eller feber. Mentala förändringar i NMS varierar: från ångest, förvirring, agitation eller delirium till oneiroid och amental grumling av medvetandet, allvarlig katatoni , akinetisk mutism [not 19] , stupor och koma . Svängningar i nivån av nedsatt medvetande observeras ofta. Dumheten med mutism som utvecklas i NMS liknar ofta dödlig katatoni [not 20] [82] .
Följande komplikationer av malignt neuroleptikasyndrom är farligast:
Serotonergt syndrom , malign hypertermi , febril (dödlig) katatoni [85] :159 [87] och antikolinergt syndrom [85] :159 orsakar de största svårigheterna vid differentialdiagnostik av NMS . NMS bör också skiljas från infektionssjukdomar ( hjärnhinneinflammation , hjärnhinneinflammation , rabies , stelkramp , sepsis ), värmeslag , autoimmuna störningar , förgiftning med andra läkemedel och substanser, abstinenssymptom , svår dystoni , status epilepticus , CNS-kärl [87] , CNS-kärl. lesioner [84] (inklusive hjärninfarkt ) [87] , Parkinsons sjukdom , hypotyreos , stelkramp , konsekvenser av kompression, konsekvenser av långvarig immobilisering [not 23] [33] .
Det är ofta svårt att ställa en differentialdiagnos mellan de mentala manifestationerna av den underliggande sjukdomen, för vilken antipsykotisk terapi utfördes, och störningar orsakade av utvecklingen av MNS. [82]
Behandlingen bör utföras på ett specialiserat sjukhus (intensivvårdsavdelning, intensivvårdsavdelning ), och den bör vara fullständig, upp till normalisering av alla indikatorer och fullständigt försvinnande av symtom. Det första och viktigaste steget är avskaffandet av neuroleptika som orsakade utvecklingen av syndromet. [87]
Understödjande (symptomatisk) terapiKan innefatta hantering av uttorkning [87] , elektrolytåterställning [84] , avgiftningsterapi [ 85] :36–37 , feberreduktion , förebyggande av aspiration [not 24] , förebyggande av djup trombos och lungemboli, hantering av hypotoni och hypertoni , övervakning av hjärtats arbete [87] , upprätthållande av det kardiovaskulära systemets funktion [88] , behandling eller förebyggande av cerebralt ödem [88] [85] :35-36 , lindring av extrapyramidala manifestationer av NMS, bekämpning av hypoxi vid andningssvikt, förebyggande av trofiska hudsjukdomar [85] :34-38 , kontroll av psykomotorisk agitation, sedering och återställande av sömn (lugnande medel eller anestetika ) [88] , förebyggande eller behandling av njursvikt [87] , om nödvändigt, parenteral eller sondmatning [85 ] :39 , vid behov total muskelstelhet med livshotande hypertermi - anestesi och allmän muskelavslappning [39] . Det är också nödvändigt att ta hänsyn till andra sjukdomar som patienten har och vid behov behandla dem (med NMS t.ex. utveckling av ketoacidos hos patienter med diabetes ) [85] :39 .
Medicinsk (specifik) behandlingDe mest effektiva är bromokriptin , amantadin och dantrolen . Dantrolen och bromokriptin kan användas i kombination utan oönskade specifika effekter, denna kombination rekommenderas för behandling av särskilt allvarliga, långvariga eller terapiresistenta fall av NMS. Bensodiazepiner kan också användas [87] (med resistens mot ovanstående specifika behandling, och särskilt vid svår muskelstelhet och svår katatoni; användningen av bensodiazepiner vid NMS är dock tveksam, vissa författare klassar dem till och med som potentiellt farliga läkemedel m.t.t. utvecklingen av NMS [85] :45 ), levodopa + karbidopaför att bekämpa hypertermi, järntillskott hos patienter med järnbrist [87] .
ElbehandlingDet används i svåra, läkemedelsresistenta fall. Det är särskilt indicerat för hög temperatur, nedsatt medvetande och kraftig svettning , samt för allvarliga katatoniska symtom. Förbättring sker vanligtvis efter flera sessioner (6 till 10). [87]