| Dikumarin | |
|---|---|
| Kemisk förening | |
| IUPAC | 2-hydroxi-3-[(2-hydroxi-4-oxokromen-3-yl)metyl]kromen-4-on |
| Grov formel | C19H12O6 _ _ _ _ _ |
| Molar massa | 336,29 |
| CAS | 66-76-2 |
| PubChem | 653 |
| drogbank | DB00266 |
| Förening | |
| Klassificering | |
| ATX | B01AA01 |
| Doseringsformer | |
| Dikumarin tabletter 0,1 g | |
Dikumarin ( dicumarol ) är ett derivat av 4-hydroxikumarin, ett indirekt antikoagulant . Vitt eller krämvitt luktfritt fint kristallint pulver [1] . Isolerad 1940 från ruttnande sötklöver .
Verkan är baserad på hämning av enzymet vitamin K epoxidreduktas , vilket reducerar vitamin K från epoxid till hydrokinon . Har en kumulativ effekt . Det är hepatotoxiskt och kan orsaka blödningar. Det användes för att förhindra trombos och emboli , men ersattes därefter av neodikumarin , warfarin och andra mindre giftiga läkemedel.
I början av 1920-talet bröt det ut en tidigare orapporterad kosjukdom i de nordliga territorierna i USA och Kanada . Kor har blödit efter mindre ingrepp och i vissa fall spontant. Till exempel dog 21 av 22 kor efter avhorning och 12 av 25 tjurar dog efter kastrering. Dödsorsaken för alla dessa djur var blodförlust. [2]
1921 fastställde Frank Schofield, en kanadensisk veterinärpatolog , att kor åt mögligt ensilage av sötklöver ( sötklöver ), som är ett kraftfullt antikoagulant . Endast bortskämt sötklöverhö resulterade i sjukdom [3] . Schofield separerade normala och fläckade klöverstammar från samma höstack och gav dem till olika kaniner. Tillståndet för kaninen som åt normala stjälkar förändrades inte, men kaninen som fick bortskämda stjälkar dog av flera blödningar. Ett upprepat experiment med andra klöverprov gav ett liknande resultat [2] . 1929 visade North Dakota-veterinären Roderick L.M. att detta tillstånd berodde på bristfällig protrombinfunktion [4] .
Antikoagulanten i bortskämd sötklöver kunde inte upptäckas förrän 1940. 1933 gav sig en grupp kemister som arbetade i ett laboratorium vid University of Wisconsin under ledning av Karl Paul Link för att isolera och beskriva ett blödande medel från förstört hö. Det tog 5 år för Links student Harold Campbell att få 6 mg av kristallantikoagulanten. Därefter påbörjade Links elev Mark Stachmann ett projekt för att extrahera 1,8 g omkristalliserat antikoagulant under en period av cirka 4 månader. Detta material var tillräckligt för att verifiera resultaten av Campbells arbete och beskriva i detalj den resulterande föreningen. Det visade sig vara 3,3'-metylenbis-(4-hydroxikumarin) som senare benämndes dikumarol . Dessa resultat bekräftades genom att syntetisera dikumarol och bevisa dess identitet som ett naturligt blödningsmedel [5] .
Dicoumarol var en produkt av den växtbaserade kumarinmolekylen . Kumarin är nu känt för att finnas i många växter och orsakar den söta lukten av nyklippt gräs eller hö, såväl som vissa växter, såsom bison . I själva verket fick sötklöver sitt namn från sin söta lukt på grund av dess höga kumarininnehåll, inte från dess bittra smak [2] . Kumariner är särskilt närvarande i doftande godstraw och i mindre mängder i lakrits , lavendel och olika andra arter. Kumarin i sig påverkar dock inte blodets koagulering , utan kan först metaboliseras av olika svampar till föreningar som 4-hydroxikumarin och sedan (i närvaro av naturlig formaldehyd) till dikumarol, som har antikoagulerande egenskaper. Dikumarols svampursprung förklarar förekomsten av detta antikoagulant endast i bortskämt klöverensilage. Således är dikumarol en fermenteringsprodukt och ett mykotoxin . [6]
Under de närmaste åren uppvisade många analoga substanser (t.ex. 4-hydroxikumariner) samma antikoagulerande egenskaper. Det första läkemedlet från klassen av antikoagulantia var dicumarol självt, patenterat 1941 och sedan använt som ett farmakologiskt medel.