Netriner är proteiner involverade i axonal vägledning . Namnet är hämtat från sanskritordet "netr" - "en som regisserar." Det finns ett högt bevarande av netringener bland djur - från nematoder och fruktflugor till grodor och möss. Strukturellt liknar netriner lamininer . Förutom att reglera neuromigration i den växande hjärnan , spelar netriner också en roll utanför hjärnan genom att reglera cellvidhäftning, motilitet, proliferation, differentiering och överlevnad. [2]
Riktningen för axontillväxt beror på koncentrationen av netriner. Även om mekanismen för axonkontroll inte är helt förstådd, är det känt att signalen att växa i en given riktning medieras av UNC-40/DCC-receptorer på cellytan, och signalen som indikerar hämning av tillväxt i denna riktning medieras av UNC 5-receptorer. Netriner fungerar också som tillväxtfaktorer och stimulerar tillväxten av målceller. Möss som saknar netriner kan inte bilda hippocampuskommissuren eller corpus callosum .
En föreslagen modell för aktiviteten av netriner i det utvecklande mänskliga embryot är att netriner produceras av nervplattans ventrala platta och tas upp av proteiner som är belägna på axontillväxtkonerna som tillhör nervcellerna i den utvecklande organismen. Kropparna av dessa neuroner förblir på plats medan deras axoner växer i den riktning som anges av netrinerna, för att så småningom ansluta till och synapsera med andra neuroner i den embryonala hjärnan . Viss forskning tyder på att nya axoner ofta följer redan lagda vägar (bakom äldre axoner) snarare än att styras av netriner.
Alla netriner består av cirka 600 aminosyror och har en massa på cirka 70 000 amu . äta.
Netriner av nematoden Caenorhabditis elegans , kallad UNC 6, beskrevs första gången 1990. De första homologa proteinerna från ryggradsdjur upptäcktes 1994. De styrde axonerna i gnagarens ryggmärg. Under 2009 beskrevs ytterligare 5 netriner.
Netriner är huvudsakligen utsöndrade proteiner som fungerar som dubbelfunktionella signaler: attraherar vissa neuroner och stöter bort andra under utvecklingen av nervvävnad. De är rikliga i kroppens mittlinje hos alla djur med bilateral symmetri och kan fungera som signaler som skickas till stora och små avstånd under bildandet av nervvävnad. Beroende på om de vill attrahera eller stöta bort axoner interagerar netriner med DCC- eller UNC 5-receptorer. Den sekundära strukturen av netriner är mycket stabil. Flera regioner av netrin i den N-terminala delen är homologa med lamin. I området intill C-terminalen observeras den mest olika strukturen av olika netriner. C-terminalen innehåller olika aminosyror som tillåter netrin att interagera med olika proteiner i den extracellulära matrisen eller på cellytan. Strukturella och funktionella skillnader i terminalregionerna har gjort det möjligt att identifiera olika typer av netriner, såsom netrin-1, netrin-3 och netrin-G.
Netrin-1 finns i neuroepitelceller i den ventrala plattan och i celler i den ventrala regionen av ryggmärgen, såväl som i andra delar av kroppen, inklusive den somatiska mesodermen, bukspottkörteln och hjärtmuskeln. Dess huvudsakliga funktioner är kontrollen av axoner, rörelsen av neuroner och morfogenesen av grenstrukturer. Möss med mutationer i netrin-1-genen hade brist på celler i framhjärnan och kommissurala axoner av ryggmärgsneuroner. Netrin-3 skiljer sig från andra netriner. Det finns mycket av det i det perifera nervsystemet i sensoriska, motoriska och interkalära neuroner och lite i det centrala nervsystemet. Studier av netrin-3 har visat en minskad förmåga att interagera med DCC-receptorer jämfört med netrin-1, vilket tyder på att det fungerar via andra receptorer. Netrin-G utsöndras, men det förblir bundet till den extracellulära ytan via glykosylfosfatidylinositol (GPI-ankare). Netrin-G dominerar i det centrala nervsystemet i områden som thalamus och mitralceller i luktlöken. Det interagerar inte med DCC och UNC-5, utan med NGL-1-liganden. Två arter av netrin-G, netrin-G1 och netrin-G2, finns endast hos ryggradsdjur. Man tror att deras utseende underlättade konstruktionen av den komplexa hjärnan hos ryggradsdjur.
Tillväxtkoner belägna i änden av axoner är ansvariga för förlängningen av axoner under neuronal utveckling under embryogenes. Förlängning sker som svar på trofiska och andra miljöfaktorer. Netrins är en sådan faktor. Studier på många organismer (inklusive möss, råttor, kycklingar, nematoden Caenorhabditis elegans och Drosophila melanogaster) har visat att netriner är bifunktionella: de kan fungera som både attraherande och repellerande medel för axonal tillväxt, och kan också fungera som närliggande celler. såväl som till avlägsna sådana.
Studier av kycklingens och gnagarens centrala nervsystem har visat att netrin-1 är en extremt viktig del av det axonala tillväxtkontrollsystemet. Det viktigaste är att utsöndringen av netrin-1 av specialiserade celler i den embryonala hjärnan har observerats. I den abdominala mittlinjen är netrin-1 mest uttalad, och dess koncentration minskar när den rör sig i ryggriktningen. Ytterligare studier på möss med netrinbrist visade att när netrin binder till DCC-receptorn på axontillväxtkonen stimuleras axonrekryteringssvaret. Detta bekräftas också av frånvaron av utvecklingen av ventral sammanhållning i ryggmärgen hos de observerade mössen. Liknande resultat observerades i experiment med netrin-1-homologen som hittades i nematoden Caenorhabditis elegans. Samma proteinkoncentrationsgradient observeras i epidermala celler hos den utvecklande masken. Bevis tyder på att denna gradient är viktig för långdistansverkan av UNC-6 för att styra den initiala rörelsen av axoner mot den ventrala mittlinjen, och att det attraherande svaret förmedlas av UNC-40. När axonerna når mittlinjen minskar koncentrationen av UNC-6 dramatiskt, vilket signalerar att, efter en allmän dominans av tillväxt i dorsal-abdominal riktning, är UNC-6 ytterligare involverad i att styra axoner till mer specialiserade platser. Nyligen har forskare beskrivit många cellulära mekanismer genom vilka DCC-associerat netrin-1 rekryterar axoner genom minst tre signalvägar. I det inledande skedet av alla tre vägarna inducerar netrin-1 DCC-homodimerisering, vilket utlöser en signalkaskad som leder till kemoattraktion.
Studier av ryggradsdjur DCC och UNC-40 Caenorhabditis elegans har visat att axonrepulsion alltid är associerad med UNC5-receptorer. I samma ventrala mittlinjegradient som diskuterats ovan, fungerar netrin-1 som ett kemo-avstötande medel för motorneuronaxoner, och riktar deras tillväxt dorsalt (bort från den ventrala mittlinjen). Ett stort antal defekter har observerats i Caenorhabditis elegans med UNC-40-mutanter; dock var fel i axonal rörelse mer uttalade i nematoder med mutationer i UNC-5-generna, vilket indikerar en association av UNC-6 netrin-1-homologen med UNC-5-receptorer, som ensamma kan stöta bort axoner. Repulsion i kemoreflektiva system med kort räckvidd hos både ryggradsdjur och ryggradslösa djur sker via UNC-5-receptorer, medan långväga system kräver både DCC (UNC-40 i Caenorhabditis elegans) och UNC-40.