Williams, Dudley Howard

Dudley Howard Williams ( eng.  Dudley Howard Williams ; 25 maj 1937 , Farsley, Yorkshire  - 3 november 2010 , Cambridge ) - engelsk biokemist , en av grundarna av kärnmagnetisk resonans (NMR), masspektrometri (MS) och molekylär igenkänning . Etablerade strukturen och verkningsmekanismen för familjen vankomycinantibiotika . Professor vid University of Cambridge ( 1996 ), Fellow i Royal Society of London ( 1983 ), mottagare av Bader-priset ( 1991 ) och Leo Friend ( 1996 ).

Biografi

Dudley Howard Williams föddes den 25 maj 1937 i byn Farsley, Yorkshire . Redan under sina skolår visade Williams intresse för fysik och kemi , var förtjust i sport: han älskade att spela fotboll och cricket , var kapten för skollaget.

Williams fick sin första kandidatexamen i kemi från University of Leeds 1958 . Strax efter, 1961, disputerade han på sin doktorsavhandling om syntesen av vitamin D och relaterade föreningar.

1961 flyttade han till Stanford University ( USA ), där han studerade användningen av NMR och MS på strukturerna av steroidföreningar , studerade inverkan av strukturen och naturen hos funktionella grupper på positionen för kemiska skiftsignaler , värdena av spin-spin-kopplingskonstanter i NMR och arten av fragmentering i masspektra.

1964 återvände Williams till Storbritannien, fick en juniortjänst vid University of Cambridge , vid Churchill College , där han stannade tills han gick i pension. Samma år skrev han sin första lärobok, Spectroscopic Methods in Organic Chemistry, som senare blev mycket populär och översattes till sju språk. 1983 blev han medlem av Royal Society of London . 1996 fick han titeln professor i biologisk kemi.

Williams gick i pension 2004, tillbringade mycket tid med sin familj och började skriva en bok som började i mitten av 1980-talet, Truth Check, som publicerades 2013 efter hans död.

Sommaren 2010 fick Williams diagnosen ett aggressivt leverkarcinom . Kort därefter, den 3 november, dog Dudley Williams på Cambridge Hospice [1] .

Vetenskaplig forskning

NMR-spektroskopi

I början av 1960-talet var NMR-spektroskopi under utveckling. De flesta organiska kemister kände inte till denna typ av analys och potentialen för dess användning, de använde alternativa metoder för att fastställa strukturerna hos föreningar.

Vid Stanford University studerade Williams tillämpbarheten av denna metod för analys av steroidstrukturer , påverkan av elektroniska faktorer och föreningars geometri på positionen för kemiska skift , och storleken på spin-spin-interaktionskonstanter. Han fann att olika aromatiska lösningsmedel kan bilda tillfälliga komplex med steroidmolekyler, vilket leder till en förändring i positionen för NMR-signalen. Som ett resultat visade det sig att det på detta sätt är möjligt att lösa överlappande signaler, öka informationsinnehållet i NMR-spektrumet [2] [3] .

1969, när han arbetade vid University of Cambridge , upptäckte D. Williams att användningen av olika lantanidkomplex , senare kallade skiftreagenser , leder till en förändring i positionerna för NMR-signaler. Effekten av sådana reagens liknar ersättning av lösningsmedel, dock är signalförskjutningen mycket starkare, vilket leder till ännu högre upplösning och större informationsinnehåll i NMR-spektrumet [4] [5] . Under de kommande två åren använde Williams detta reagens för att fastställa strukturen av antibiotikumet echinomycin [6] .

Masspektrometri

Med början 1961 började Williams studera masspektrometri . I sitt arbete ville han fastställa förhållandet mellan föreningens struktur och den fragmentering som erhölls som ett resultat av experimentet. Williams använde en omfattande samling steroider som innehöll olika funktionella grupper. För att studera mekanismerna för fragmentering i de studerade molekylerna ersattes väteatomer på vissa ställen med en deuteriumatom. I de resulterande fragmenten fungerade deuterium som en märkning, vilket otvetydigt indikerar fragmentets position i den ursprungliga molekylen [7] [8] .

Efter att ha flyttat till Cambridge började Williams studera mekanismerna för långsamma monomolekylära gasfasreaktioner som uppstår som ett resultat av fragmenteringen av metastabila joner. Som ett resultat av dessa studier har ett antal arbeten publicerats om mekanismerna för symmetriförbjudna pericykliska reaktioner [9] [10] .

I början av 1970-talet började Williams studera aktiveringsmekanismen för D - vitamin. Vitamin D märkt med tritium i position C 1 matades till råttor som led av rakitis . Efter att ha isolerat metaboliter och utfört MS-analys fann forskaren att det inte fanns någon tritiummärkning i fragmenten av molekylen. Som ett resultat av sitt arbete fann Williams att den inaktiva formen av vitamin D hydroxyleras två gånger i kroppen: först i levern och sedan i njurarna till 1,25-dihydroxiformen. Som det visade sig är det denna metabolit som är ansvarig för absorptionen av kalcium i blodomloppet och är nödvändig för bildandet av friska ben. Denna upptäckt var det första steget mot ett botemedel mot njursvikt .

År 1979 satte Williams ihop en prototyp av masspektrometer med en ny joniseringsmetod: en snabb atombombardemang masspektrometer . Som ett resultat blev analysen av extremt komplexa föreningar möjlig: polära antibiotika , nukleosider och peptider . Denna metod visade sig vara extremt användbar vid sekvensering av biologiskt aktiva peptider. Dessa papper har resulterat i ett antal mycket citerade papper [11] [12] [13] .

Ytterligare utveckling av MS-joniseringsmetoder gjorde det möjligt för Williams att studera de interaktioner som uppstår i processen för proteinbindning till ligander. Med hjälp av väte-deuterium-utbyte visade forskaren att som ett resultat av bindning sker "strukturell komprimering" och proteinpackningsdensiteten ökar. Baserat på dessa experiment förklarade Williams den höga affiniteten hos proteiner för ligander [14] .

Vankomycinantibiotika och molekylärt igenkänning

1969 började Williams arbeta med att studera strukturen av vankomycin  , ett kraftfullt naturligt antibiotikum. Efter fyrtio års arbete kunde han samla in många data (kristallografiska och termodynamiska data, NMR- och MS-spektra), vilket gjorde det möjligt för honom att inte bara entydigt fastställa strukturen av vankomycin och dess relaterade föreningar, utan också att fastställa de interaktioner som leder till molekylär igenkänning och antibiotikaaktivitet [15] .

Familj och barn

Williams gifte sig den 9 mars 1963 med Lorna Patricia Phyllis (Pat) Bedford. De träffades 1960 vid University of Leeds , där Pat arbetade som kemisekreterare.

1966 föddes Mark till dem, och senare, 1969, deras andra son, Simon. Williams reste ofta med sin fru och sina barn. De var mycket förtjusta i skidåkning, camping och bergsklättring ; spelade ofta snooker , cricket och squash i deras trädgård .

Efter pensioneringen fick Williams möjlighet att spendera mycket mer tid med sin familj. Han spelade ofta med sina tre barnbarn och gav även pianokonserter på kvällen [1] .

Personliga egenskaper, hobbyer

Williams var en extremt entusiastisk vetenskapsman: hans samtal berörde alltid ämnena för hans vetenskapliga arbeten. Trots detta tyckte han ofta om att skoja med sina elever och kollegor, skrev hånfulla, men alltid snälla dikter om dem.

I sin undervisningsverksamhet har D. Williams alltid försökt utveckla icke-standardiserat tänkande hos sina elever. Han ansåg att det inte fanns några dumma frågor, han betonade alltid att det var viktigt att kunna ställa frågor rätt och svara på dem [1] .

Williams pappa spelade ofta piano och lärde också sin son hur man spelar. Williams blev därefter en skicklig pianist och behöll sin kärlek till att spela hela sitt liv.

Heder och utmärkelser

• 1966 Meldola-medalj, Kungliga kemiinstitutet.
• 1968 Corday-Morgan Medalj, Chemical Society.
• 1983 Fellow i Royal Society, Tilden Medal, Royal Society of Chemistry.
• 1984 Structural Chemistry Prize, Royal Society of Chemistry.
• 1990 Academia Europaea.
• 1991 Bader-priset, Royal Society of Chemistry.
• 1996 Leo Friend Award, American Chemical Society.

Anteckningar

1. ↑ 1 2 3 4 Sanders JKM, Robinson DCV Dudley Howard Williams // Biogr. Mems föll. R. Soc., 2017, v. 63, sid. 567-583.
2. ↑ Williams DH, Bhacca NS Solventoskopieffekter i NMR-spektr-III: Kemiska förändringar inducerade av bensen i ketoner // Tetrahedron, 1965, v. 21, sid. 2021-2028.
3. ↑ Bhacca NS, Williams DH Tillämpningar av NMR-spektroskopi i organisk kemi. San Francisco: Holden-Day, 1964.
4. ↑ Sanders JKM, Williams DH Ett skiftreagens för användning i kärnmagnetisk resonansspektroskopi. Ett första ordningens spektrum av n-hexanol // J. Chem. soc. Chem. Comm., 1970, v. 7, sid. 422-423.
5. ↑ Hinckley CC Paramagnetiska förändringar i lösningar av kolesterol och dipyridinaddukten av trisdipivalomethanatoeuropium(III). A Shift Reagent // J. Am. Chem. Soc., 1969, v. 91, sid. 5160-5162.
6. ↑ Dell A., Williams DH, Morris HR Strukturrevision av antibiotikumet echinomycin // J. Am. Chem. Soc., 1975, v. 97, sid. 2497-2502.
7. ↑ Budzikiewicz H., Djerassi C., Williams DH Tolkning av masspektra av organiska föreningar. San Francisco: Holden-Day, 1964.
8. ↑ Budzikiewicz H., Djerassi C., Williams D.H. Strukturell belysning av naturprodukter genom masspektrometri. San Francisco: Holden-Day, 1964, v.1, 2.
9. ↑ Williams DH En övergångstillståndssond // Acc. Chem. Res., 1977, v. 10, sid. 280-286.
10. ↑ Bowen RD, Williams DH, Schwarz H. The Chemistry of Isolated Cations // Angew. Chem. Int. Edit., 1979, v. 18, sid. 451-461.
11. ↑ Williams DH, Bradley C., Bojesen G. Snabb atombombardemang masspektrometri: en kraftfull teknik för studier av polära molekyler // J. Am. Chem. Soc., 1981v. 103, sid. 5700-5702.
12. ↑ Aitken A., Cohen P., Santikarn S., Williams DH Identifiering av den NH2-terminala blockerande gruppen av calcineurin B som myristinsyra // FEBS Lett., 1982 v. 150, sid. 314-318.
13. ↑ Giovannini MG, Poulter L., Gibson BW, Williams DH. Biosyntes och nedbrytning av peptider härledda från Xenopus laevis prohormones // Biochem. J., 1987, v. 243, sid. 113-120.
14. ↑ Williams DH Enzymkatalys från förbättrad packning i deras övergångstillståndsstrukturer // Curr. Opin. Chem. Biol., 2010, v. 14, sid. 666-670.
15. ↑ Williams DH, Bardsley B. Vancomycingruppen av antibiotika och kampen mot resistenta bakterier // Angew. Chem. Int. Edit., 1999, v. 38, sid. 1172-1193.