| svart substans | |
|---|---|
| Tvärsnitt av mellanhjärnan i nivå med quadrigemina (närmare bestämt Superior colliculus ). De röda kärnorna ( nuclei rubri ), kärnan i den oculomotoriska nerven ( nucleus nervus oculomotorius ), den cerebrala akvedukten ( aqueductus cerebri ) och den periaqueductal regionen är tydligt synliga, vägen för den oculomotoriska nerven (nervus oculomotorius) är markerad med en prickad linje . | |
| Placeringen av substantia nigra i den mänskliga hjärnan, visad i rött. | |
| Del | Mellanhjärna, basala ganglier . |
| Systemet | Extrapyramidal |
| Kataloger | |
| Mediafiler på Wikimedia Commons | |
Substans nigra , även svart substans ( lat. Substantia nigra ) är en integrerad del av det extrapyramidala systemet [1] , beläget i området av quadrigemina i mellanhjärnan . Det spelar en viktig roll i regleringen av motorisk funktion, muskeltonus, implementeringen av statokinetiska funktioner genom att delta i många autonoma funktioner: andning , hjärtaktivitet , vaskulär tonus [2] . Upptäcktes först av den franske anatomen och läkaren Felix Vic-d'Azir 1784 [3] .
Trots att substantia nigra är ett kontinuerligt band i mellanhjärnans sektioner har anatomiska studier visat att den faktiskt består av två delar med väldigt olika kopplingar och funktioner: pars compacta (kompakt del) och pars reticulata (nätdel). Denna klassificering föreslogs först av Sano 1910 [4] . Pars compacta fungerar huvudsakligen som en signalmottagare - i basalganglierna, som levererar dopamin till striatum . Pars reticulata fungerar främst som en sändare, som vidarebefordrar signaler från basalganglierna till många andra hjärnstrukturer [5] .
Det är en samling nervceller. Den ligger i den dorsala delen av benet på gränsen till den basala delen av mellanhjärnan. Den substantia nigra sträcker sig längs hela hjärnstammen från pons till diencephalon . Människor har två Substantiae nigrae , en på varje sida (vänster och höger), av hjärnans mittlinje.
Cellerna i detta ämne är rika på en av formerna av det naturliga pigmentet melanin - neuromelanin , vilket ger det en karakteristisk mörk färg. I substantia nigra särskiljs ett dorsalt placerat kompakt lager ( pars compacta ) och ett ventralt ( pars reticulata ) - mesh lager [6] . Pars compacta ligger medialt till pars reticulata . Ibland nämns ett tredje lateralt lager - pars lateralis , även om det vanligtvis klassificeras som en del av pars reticulata . Pars reticulata och det inre av globus pallidus är åtskilda av en inre kapsel [7] .
Neuronerna i substantia nigra tar emot många projektioner från nervceller i basalganglierna . I sin tur bildar de synaptiska förbindelser med neuroner i de retikulära kärnorna i hjärnstammen och basala ganglierna [8] . Neuronerna som utgör den kompakta avdelningen är av polykemisk natur. I den retikulära delen av substantia nigra hittades ett stort antal neuroner innehållande GABA , i den kompakta delen - dopamin . Dessutom finns det olika neuropeptider i substantia nigra . Denna struktur är allmänt förknippad med olika delar av det centrala nervsystemet . Men substantia nigra är särskilt nära besläktad funktionellt med basalganglierna ( striatum och globus pallidus ), och även anatomiskt till optiska tuberklerna .
Den substantia nigra, som är en fylogenetiskt ganska gammal formation, har en komplex struktur och riklig blodtillförsel , vilket indikerar den höga rollen av dess komponenter i systemet för livskoordination [9] .
Pars reticulata har en stark likhet både strukturellt och funktionellt med det inre av globus pallidus. Neuronerna i globus pallidus, som i pars reticulata, är huvudsakligen GABAergiska.
Afferenta vägarPars reticulata är släkt med striatum . Kommunikation representeras av två vägar, kända som direkta och indirekta (indirekta) vägar. Den direkta vägen börjar från striatum och går till den retikulära delen av substantia nigra och den mediala globus pallidus. Det bildas av hämmande GABAergiska fibrer. Den indirekta vägen är mer komplicerad. Dess funktion är att undertrycka thalamus excitatoriska inflytande på andra delar av den motoriska cortexen. Den första länken i denna väg är hämmande GABAergiska projektioner av striatum till den laterala globus pallidus . Den laterala globus pallidus skickar hämmande GABAergiska fibrer till subthalamuskärnan. Utgångarna från den subthalamiska kärnan representeras av excitatoriska glutamatergiska fibrer - några av dem återvänder till den laterala globus pallidus, andra går till den retikulära delen - pars reticulata substantia nigra och den mediala globus pallidus [10] . De direkta och indirekta vägarna härrör från olika undergrupper av striatala celler: de är nära sammanblandade och är värd för olika typer av dopaminreceptorer som skiljer sig åt på en neurokemisk nivå.
Efferenta vägarDet finns betydande projektioner i thalamus (ventral-laterala och främre ventrala kärnor), quadrigemina, caudate nuclei, som kommer från Pars reticulata (nigrotalamiska vägar) [11] som använder GABA som en neurotransmittor . Dessutom bildar dessa neuroner upp till fem kollateraler som har grenar i både pars compacta och pars reticulata , vilket troligen modulerar dopaminerg aktivitet i pars compacta [12] .
Pars compacta substantia nigra består av dopaminerga nervceller. Dessa neuroner är afferenta och kommunicerar med andra hjärnstrukturer: caudate nucleus och putamen , som ingår i en grupp som kallas striatum . Denna koppling möjliggör frisättning av dopamin i dessa strukturer.
Den svarta substansen spelar en viktig roll, tack vare den utförs följande funktioner: ögonrörelser, den reglerar och koordinerar små och exakta rörelser, särskilt fingrar; koordinerar processerna för att tugga och svälja . Det finns bevis på substantia nigras roll i regleringen av många autonoma funktioner: andning , hjärtaktivitet och vaskulär tonus. Elektrisk stimulering av substantia nigra orsakar en ökning av blodtrycket , hjärtfrekvensen och andningsfrekvensen.
Substans nigra är en viktig komponent i det dopaminerga belöningssystemet. Hon spelar också en mycket viktig roll i motivationen och den känslomässiga regleringen av moderns beteende [13] :141 .
Pars reticulata substantia nigra är ett viktigt processcentrum i basalganglierna. GABAergiska neuroner i Pars reticulata vidarebefordrar de slutliga bearbetade signalerna från basalganglierna till thalamus och quadrigemina. Dessutom hämmar Pars reticulata dopaminerg aktivitet i Pars compacta via axonala kollateraler , även om den funktionella organisationen av dessa kopplingar förblir oklar.
Den mest kända funktionen av Pars compacta är kontroll av rörelser [14] , dock är substantia nigras roll i att kontrollera kroppens rörelser indirekt; elektrisk stimulering av denna region av substantia nigra resulterar inte i kroppsrörelser. Denna kärna är också ansvarig för att säkerställa syntesen av dopamin , som tillförs andra hjärnstrukturer genom dopaminerga neuroner. Funktionen av dopaminneuroner i pars compacta substantia nigra är komplex.
Den substantia nigra spelar en mycket viktig roll i utvecklingen av många sjukdomar, inklusive Parkinsons sjukdom . Neuronkropparna är belägna i substantia nigra, vars axoner, som utgör den nigrostriatala vägen , passerar genom hjärnans ben , den inre kapseln och slutar i neostriatum i form av ett brett plexus av terminala mikrovesiklar med ett högt innehåll av dopamin . Det är denna väg som är platsen i hjärnan, vars nederlag leder till bildandet av parkinsons syndrom [15] .
Parkinsons sjukdom är en neurodegenerativ sjukdom som kännetecknas av att dopaminerga neuroner dör i pars compacta substantia nigra, vars orsak fortfarande är okänd. Parkinsons sjukdom kännetecknas av rörelsestörningar: tremor , hypokinesi , muskelstelhet , postural instabilitet samt autonoma och psykiska störningar [16] - resultatet av en minskning av den hämmande effekten av den bleka bollen ( globus pallidus ), lokaliserad i främre delen av hjärnan, på striatum ). Skador på pallidumneuroner leder till "inhibering av hämning" av perifera motorneuroner [16] ( motoneuroner i ryggmärgen ). För närvarande är sjukdomen obotlig, men de befintliga metoderna för konservativ och kirurgisk behandling kan avsevärt förbättra patienternas livskvalitet [16] . Med hjälp av positronemissionstomografi har det visat sig att graden av degeneration av substantia nigra-neuroner vid Parkinsons sjukdom är mycket högre än vid normalt åldrande [17] .
En ökning av dopaminnivåerna är känd för att vara involverad i utvecklingen av schizofreni. Men mycket diskussion fortsätter till denna dag kring denna teori, som är allmänt känd som " dopaminteorin om schizofreni ". Trots kontroverser förblir dopaminantagonister standardbehandlingen för schizofreni. Dessa antagonister inkluderar första generationens (typiska) antipsykotika , såsom butyrofenon , fenotiazin och tioxantenderivat . Dessa läkemedel har till stor del ersatts av andra generationens läkemedel (atypiska antipsykotika) som klozapin och risperidon . Det bör noteras att dessa läkemedel i allmänhet inte verkar på dopaminproducerande neuroner, inte heller på receptorerna för postsynaptiska neuroner.
Andra icke-läkemedelsbevis som stöder substantia nigra dopaminhypotesen inkluderar strukturella förändringar i pars compacta, såsom krympning av synaptiska ändar. Andra förändringar i substantia nigra inkluderar ökat uttryck av NMDA-receptorer i strukturen och minskat uttryck av dysbindin . Disbindin, som (kontroversiellt) har associerats med schizofreni, kan reglera dopaminfrisättning, och ett mått på lågt dysbindinuttryck i substantia nigra kan vara viktigt i etiologin för schizofreni.
Med hämning av dopaminerg överföring i det nigrostriatala systemet (blockad av dopamin D2-receptorer [18] ) vid användning av neuroleptika är utvecklingen av extrapyramidala biverkningar associerad [19] : parkinsonism , dystoni , akatisi , tardiv dyskinesi , etc.
Olika oberoende studier har visat att många individer med schizofreni har ett ökat flöde av dopamin och serotonin till postsynaptiska neuroner i hjärnan. [20] [21] [22] [23] Dessa signalsubstanser ingår i det så kallade " belöningssystemet " och produceras i stora mängder under vad patienten uppfattar som positiva upplevelser som sex, droger, alkohol, utsökt mat, och stimulantia förknippade med dem. . [24] Neurovetenskapliga experiment har visat att även minnen av positiva upplevelser kan öka dopaminnivåerna [25] [26] [27] , så denna signalsubstans används av hjärnan för att utvärdera och motivera, vilket förstärker handlingar som är viktiga för överlevnad och fortplantning. [28] Till exempel producerade hjärnan hos laboratoriemöss dopamin redan i väntan på det förväntade nöjet. [29] Vissa patienter överanstränger dock medvetet detta belöningssystem genom att på konstgjord väg framkalla trevliga minnen och tankar om och om igen, eftersom signalsubstanserna för det goda humöret naturligt produceras på detta sätt och därigenom förlorar självkontrollen. [23] Det liknar drogberoende, [30] eftersom nästan alla droger direkt eller indirekt riktar sig mot hjärnans belöningssystem och mättar dess strukturer med dopamin [31] [32] . Om patienten fortsätter att överstimulera sitt belöningssystem kommer hjärnan gradvis att anpassa sig till det överdrivna flödet av dopamin , producera mindre av hormonet och minska antalet receptorer i belöningssystemet [33] . Som ett resultat minskar den kemiska effekten på hjärnan, vilket minskar patientens förmåga att njuta av saker som de brukade njuta av [32] . Denna minskning får den dopaminberoende patienten att öka sin "mentala aktivitet" i ett försök att få nivån av neurotransmittorer till ett normalt tillstånd för honom [23] - denna effekt är känd inom farmakologi som tolerans . Ytterligare beroende kan gradvis leda till mycket allvarliga förändringar i neuroner och andra hjärnstrukturer, och kan potentiellt orsaka allvarliga skador på hjärnans hälsa på lång sikt [34] . Moderna antipsykotiska läkemedel syftar till att blockera funktionerna av dopamin . Men tyvärr orsakar denna blockering ibland också anfall av depression, vilket kan öka patientens beroendebeteende [35] . Kognitiv beteende psykoterapi (KBT), administrerad av en professionell psykolog, kan också hjälpa patienter att effektivt kontrollera sina ihållande tankar, förbättra självkänslan, förstå orsakerna till depression och förklara för dem de långsiktiga negativa effekterna av dopaminberoende [36 ] [37] . "Dopaminteorin" om schizofreni har blivit mycket populär inom psykiatrin på grund av effektiviteten av atypiska antipsykotika som blockerar neurotransmittorer , men många psykologer stöder inte denna teori, eftersom den anser att den är "förenklad", det finns också flera olika strömningar inom anhängarna av teorin [20] .
Så när de skär de bilaterala vägarna från substantia nigra till striatum orsakar de orörlighet hos djur, vägran att äta och dricka och en brist på reaktioner på irritation från omvärlden. Skador på den mänskliga substantia nigra leder till frivilliga rörelser av huvud och händer när patienten sitter stilla ( Parkinsons sjukdom ) [38] . Ofta finns det en sk. extrapyramidalt syndrom - en manifestation av dysfunktion i det extrapyramidala (striopallidala) systemet i form av:
Samtidigt är vissa hyperkinesier (choreic) associerade med muskelhypotoni [39] .
Kemiska influenser och förändringar i substantia nigra som sker på molekylär nivå spelar en viktig roll inom sådana medicinska områden som neurofarmakologi och toxikologi. Olika föreningar som levodopa och MPTP (metylfenyltetrahydropyridin) används för att behandla och studera Parkinsons sjukdom , och många andra läkemedel har en effekt på substantia nigra .
Substans nigra är huvudmålet för kemoterapi vid behandling av Parkinsons sjukdom . Levodopa (L-DOPA), en föregångare till dopamin, är det vanligaste läkemedlet mot Parkinson. Levodopa är särskilt effektivt vid behandling av patienter i de tidiga stadierna av Parkinsons sjukdom, även om läkemedlet inte förlorar sin effektivitet med tiden [40] . Genom att passera genom BBB ökar levodopa nivån av essentiellt dopamin i substantia nigra, vilket lindrar symptomen på Parkinsons sjukdom. Nackdelen med levodopabehandling är att den eliminerar symptomen på Parkinsons sjukdom, där låga nivåer av dopamin registreras, och inte orsaken - döden av substantia nigra dopaminerga neuroner.
MPTP ( methylphenyltetrahydropyridine ) är ett neurotoxin som verkar på dopaminerga celler i hjärnan (det har hög affinitet för dopamintransportören (DAT) [41] ), i synnerhet i substantia nigra. MPTP blev allmänt känt 1982 när en liten grupp människor från Santa Clara County (Kalifornien, USA) diagnostiserades med parkinsonism efter att ha använt metylfenylpropinoxipyridin (MPPP) kontaminerat med MPTP. Neurotoxiciteten hos MPTP förklaras av en metabolisk störning i mitokondrierna hos dopaminerga neuroner, vilket resulterar i bildandet av fria radikaler [42] .
1984 genomförde Langston och hans medarbetare experiment som bevisade den direkta effekten av MPTP på blockaden av dopaminbildning , vilket ledde till Parkinsons sjukdom . Ämnet används för närvarande för att simulera Parkinsons sjukdom för studier och eventuell behandling i laboratoriet. Experiment på möss har visat att känsligheten för MPTP ökar med åldern [43] .
Verkningsmekanismen för kokain i den mänskliga hjärnan involverar inhibering av dopaminåterupptag och blockering av dopamin DAT-transportören, vilket resulterar i ett tillstånd av eufori och psykiskt beroende . Hos laboratoriedjur, efter en enda injektion av kokain, ökade tätheten av dopaminreceptorer på det postsynaptiska membranet med i genomsnitt 37 %; med upprepad administrering fortsatte tätheten av receptorer att öka. På grund av den gradvisa ökningen av svårighetsgraden av störningar i dopaminmetabolismen vid användning av kokain kan specifika psykoser utvecklas, som i sitt kliniska förlopp liknar schizofreni . Kokain är dock mer aktivt i ventrala tegmentala dopaminerga neuroner än det är i substantia nigra.
Substans nigra-inaktivering kan vara en möjlig behandling för kokainberoende . I studier av kokainberoende hos råttor har inaktivering av substantia nigra med hjälp av implanterade kanyler signifikant minskat återfall [44] .
Liksom kokain ökar amfetaminer koncentrationen av dopamin i den synaptiska klyftan och ökar därigenom svaret från postsynaptiska neuroner. Dessutom, liksom kokain, orsakar de dopamindysfunktion, vilket bidrar till missbruk.
Forskning har visat att i vissa delar av hjärnan ökar amfetamin och så kallade spår- eller spåraminer dopaminkoncentrationerna i synapspalten, vilket ökar responsen från den postsynaptiska neuronen. De olika mekanismerna genom vilka amfetamin och spåraminer påverkar dopaminkoncentrationerna har studerats omfattande och är kända för att innefatta dopamintransportören DAT och den vesikulära monoamintransportören typ 2 VMAT2 [45] [46] [47] . Amfetaminmolekylen liknar i sin struktur dopamin och spåraminer; som en konsekvens kan den komma in i den presynaptiska neuronen via DAT såväl som direkt korsa neuronmembranet [45] . När amfetamin och spåraminer injiceras i den presynaptiska neuronen, aktiveras TAAR1, vilket, genom proteinkinassignalering, inducerar dopaminutflöde, fosforyleringsberoende DAT-internalisering och icke-konkurrerande återupptagshämning [45] [48] . På grund av den strukturella likheten mellan amfetamin och spåraminer är det också ett substrat för monoamintransportörer; som en konsekvens hämmar det (konkurrenskraftigt) återupptaget av dopamin och andra monoaminer, och konkurrerar med dem om upptag [45] .