Hypofosfatasi

Hypofosfatasi (HPP )  är en sällsynt (föräldralös), livshotande, genetiskt betingad, medfödd sjukdom, manifesterad av en kränkning av mineraliseringen av ben i skelett och tänder, såväl som systemiska komplikationer, inklusive andningssvikt, kramper, muskelsvaghet , skelettsmärta och nefrokalcinos.

Etiopatogenes

HPP orsakas av inaktiverande mutationer i den vävnads-ickespecifika alkaliska fosfatasgenen (TNAP), vilket resulterar i en minskning av TNAP-aktiviteten.

För närvarande är 267 olika mutationer och 16 polymorfismer av TNSALP-genen associerade med GPP.

Autosomalt recessivt arv leder oftast till svårare former av HPF, medan lindrigare former av sjukdomen förekommer i både autosomalt dominant och autosomalt recessivt arvsmönster.

Den fysiologiska rollen för TNAP i regleringen av ben- och tandmineralisering, såväl som i metabolismen av vitamin B6, spelar en mycket viktig roll. Otillräcklighet av alkaliskt fosfatas leder till skador i olika grad av alla organ och vävnader. Dess låga aktivitet leder till en ökning av den extracellulära koncentrationen av tre fosforylerade substrat:

1. Oorganiskt pyrofosfat (NPF), vilket leder till undertryckande av skelettmineralisering, vilket orsakar rakitis eller osteomalaci, trots normala eller förhöjda nivåer av cirkulerande kalcium och oorganiskt fosfat;
2. Pyridoxal - 5' - fosfat (PLF), - den huvudsakliga cirkulerande formen av vitamin B6;
3. Fosfoetanolamin (PEA)

Klassificering

1. perinatal form. Dödlighet upp till 100 %. Sjukdomen börjar i livmodern eller vid födseln. Det kännetecknas av: Utveckling av apné, hypomineralisering, deformitet av tubulära ben, fall av dödfödsel, utveckling av osteokondrala sporrar, frakturer, minskad förbening av epifyserna, röntgenbild av "upplysning" av metafyserna, kramper, svåra deformitet av bröstet;
2. Infantil form. Dödligheten är cirka 40 %. Sjukdomens uppkomst under perioden upp till 6 månader efter födseln. Karaktäriserad av: Trögt sug, hyperkalcemi, hyperkalciuri, hypotoni, utvecklingsförsening, kraniosynostos, lunginsufficiens, nefrokalcinos, benfrakturer, låg kroppsviktsökning, för tidig förlust av mjölktänder, rakitis, minskad benmineralisering, kramper;
3. juvenil form. Dödligheten är inte hög. Sjukdomens uppkomst är från 6 månader till 18 år. Kännetecknas av: Skelettdeformiteter, muskelsvaghet, låg bentäthet, kortväxthet, dålig frakturläkning, återkommande frakturer, försenad motorisk utveckling, för tidig förlust av tänder, rakitis, kronisk muskel- och skelettsmärta;
4. vuxen form. Debut hos patienter över 18 år. Har en god prognos för livet och går ofta odiagnostiserat. De huvudsakliga symtomen är kronisk smärta i skelett och muskler, förlust av permanenta tänder, onormal tillväxt av tänder, osteoartropati, osteomalaci, pseudofrakturer , frakturer, pseudogout, kondrokalcinos ;
5. Vissa författare urskiljer en annan form av HPP -Odontohypophosphatasia . Detta är den minst allvarliga formen som påverkar tänderna. Skelettet är inte skadat. Det kännetecknas av spontan förlust av mjölktänder med intakta rötter eller svår karies, en ökning av pulpakamrar och rotkanaler. Det uppstår som ett resultat av frånvaron av cement på tändernas rötter.

Diagnos

Sjukdomens svårighetsgrad är oftast omvänt proportionell mot sjukdomens debutålder, i de allvarligaste fallen inträffar döden i livmodern eller strax efter födseln.

Det huvudsakliga diagnostiska kriteriet för HPP är en låg TNAP-nivå i serum.

1. I de flesta fall kan diagnosen ställas genom låg ALP-aktivitet i serum i kombination med fysiska och radiografiska egenskaper som är karakteristiska för HPP;
2. Vid bedömning av nivån av alkaliskt fosfatas i serum är det nödvändigt att ta hänsyn till ålders- och könsegenskaper;
3. Även om genetisk testning tillhandahåller ytterligare data om typen av arv hos en viss patient, är det inte nödvändigt för diagnosen HPF;

Resultat av röntgen och andra studier:

Som beskrivits ovan visar röntgenundersökning hos patienter med infantila och pediatriska former av HPF typiska skelettförändringar (såsom rakitis, nedsatt mineralisering, Bowdlers sporrar, kraniosynostos). Metatarsal stressfrakturer och pseudofrakturer i lårbenet indikerar uppkomsten av HFF i vuxen ålder. Heterogen benmineralisering, patientdeformiteter eller kortväxthet kan göra DXA svårtolkad hos barn med HFF; det finns algoritmer för att korrigera DXA-resultat för att bestämma bentäthet hos prepubertala barn baserat på längd och ålder. Benbiopsi kan visa en ökning av osteoidvolymen och överensstämmelse av osteoidytan med patologisk mättnad av icke-mineraliserade osteoider, även hos patienter utan radiografiska tecken på HPP, vilket kan hjälpa till att ställa diagnosen.

genetisk forskning

Bestämning av mutationer i TNSALP-genen krävs inte för diagnos av HPF. Denna mutationsanalys kan dock hjälpa till att ställa en diagnos hos patienter med milda former av HPP där laboratorieparametrar inte kan bekräfta diagnosen. Gentestning kan hjälpa till att ge råd till föräldrar till sjuka barn som behöver informeras om möjlig typ av arv om paret planerar att skaffa ytterligare ett barn.

Differentialdiagnos

Aktuella behandlingar

För närvarande har patogenetisk terapi av HPP utvecklats. Asfotase Alpha ( Strensiq , handelsnamn) är ett humant rekombinant vävnadsspecifikt chimärt Fc-deka-aspartat alkaliskt fosfatasglykoprotein. Läkemedlet registrerades i Japan i juli 2015 och registreras för närvarande i Europa och USA.

1. Under bröstkorgen kan mekanisk ventilation eller andra metoder för andningsstöd krävas;
2. Vid hyperkalcemi, kalciumintag, vätskor begränsas, loopdiuretika och glukokortikoider administreras;
3. Om anfall uppstår kan vitamin B6 behövas;
4. Kirurgi är ibland indicerat för kraniosynostos;
5. Standardbehandling av frakturer hos barn med HFF är framgångsrik, men stabiliseringsperioden är mycket längre än hos friska patienter;
6. Vuxna patienter kan kräva stel fixering av frakturer;
7. Alla patienter med HFF, särskilt barn, kräver specialiserad tandvård och observation, eftersom allvarliga tandproblem kan störa tal och näring;
8. Det är viktigt att notera att användningen av isfosfonater i HPP inte rekommenderas, eftersom dessa läkemedel är NPF-analoger utformade för att minska benmetabolism och minska ALP-aktivitet genom att binda Zn2+ och Mg2+;
9. D-vitamin och mineraltillskott bör också undvikas hos patienter med HFF, om det inte finns en tydlig brist, eftersom data från traditionella behandlingar för rakitis och osteomalaci kan förvärra den hyperkalciuri och hyperkalcemi som ofta ses vid svåra former av HFF. Det finns dock inget behov av att begränsa D-vitaminintaget eller solexponeringen, eftersom det finns risk för D-vitaminbrist rakitis som en samsjuklighet i HFF.

Lovande behandlingar

För närvarande har utvecklingen av Asfotase Alpha (`Srtensiq`)  , ett läkemedel för enzymersättningsterapi för behandling av HPP, slutförts.

Enligt prekliniska studier på möss med en dubbel knockout (Alpl-/-) ALP-gen för att simulera den infantila formen av HPP, visade djur som behandlats med asfotas alfa (dagliga s/c-injektioner i 52 dagar) normal tillväxt utan skelettdefekter, tandsjukdom och kramper. Halten av kalcium, NPF och PLF höll sig inom det normala intervallet. Obehandlade möss dog vid en median av 18,5 dagar och led av allvarliga skelettskador. Neonatala möss (Alpl-/-) injicerade med en lentiviral vektor som uttrycker benformen av TNAP visade en minskning i anfallsfrekvens, förbättrad benmineralisering och förbättrad överlevnad. Whyte et al.38 rapporterade 2012 att behandling med asfotas alfa hos barn med svår HPP förbättrade benmineralisering, minskade de radiografiska tecknen på rakitis, minskade nivåer av TNAP-substrat (NPF och PLP) och förbättrade den fysiska funktionen från baslinjen. Behandling med asfotas alfa tolererades väl.

Den nuvarande öppna fas II-studien (NCT00744042) inkluderade patienter under 3 år med debut av de första tecknen på HPF före 6 månaders ålder. Asfotas alfa administrerades som en intravenös engångsdos (2 mg/kg) följt av subkutant administrering (1 mg/kg 3 gånger i veckan) med möjlighet att öka dosen efter läkarens bedömning. Studien involverade 11 barn (7 flickor, 4 pojkar) i åldern 2 veckor. upp till 3 år. Alla patienter hade en allvarlig form av sjukdomen, oftast åtföljd av en försenad fysisk utveckling, frakturer, en betydande försening i motorisk utveckling, förlust av utslagna tänder och nefrokalcinos. 10 patienter genomgick minst en 6-månaders behandlingsperiod. 1 patient dog av obehandlad sepsis. 9 barn fortsatte behandlingen i den pågående förlängningsstudien (NCT01205152).

I en pågående förlängningsstudie (NCT01205152) fanns en signifikant och ihållande röntgenförbättring från baslinjen så tidigt som efter 3 veckor. efter påbörjad behandling med asfotas alfa. Radiografiskt svar på behandlingen jämfört med baslinjen (förbättring med 2 poäng eller mer på 7-gradig skala för allmänna röntgenförändringar [RGI-C]) observerades hos 9 av 10 patienter efter 24 veckor. och 8 av 9 efter 48 veckor. Skelettförbättring inkluderade förbättrad benmineralisering, frakturläkning, minskade deformiteter och upplösning av radiografisk opacitet och skleros. Försvagning av kraniosynostos observerades inte. Minskningen av skelettpatologi åtföljdes av en signifikant förbättring av andningsfunktion, motorik och kognitiv funktion. Det är intressant att notera att om vid tidpunkten för studiens start 10 av 11 barn behövde syrgasstöd, så efter 48 veckor. efter starten av studien kunde 6 av 9 patienter andas normalt. Barn med öppen myopati visade en snabb förbättring av muskelstyrkan i början av studien. Nivåerna av PLF och NPF minskade signifikant under behandlingen, vilket överensstämmer med läkemedlets verkningsmekanism. Signifikanta förbättringar i skelettets hälsa och övergripande funktion fortsatte hos deltagare som tog asfotas alfa som en del av den utökade studien. Under behandling med asfotas alfa observerades inga tecken på ektopisk förkalkning, hypokalcemi eller progression av nefrokalcinos. Den vanligaste behandlingsrelaterade biverkningen var mild och övergående erytem på injektionsstället. Tre allvarliga biverkningar (1 fall vardera av andnödssyndrom, kraniosynostos, konduktiv hörselnedsättning) ansågs vara möjligen relaterade till användningen av asfotas alfa. Det fanns inga särskilda problem med läkemedlets säkerhet under behandlingen. Uppkomsten av autoantikroppar mot asfotas alfa under studien noterades hos 4 patienter; antikroppstitern var dock låg och inom 48 veckor. behandling, det fanns inga tecken på resistens mot terapi.

Preliminära interimsresultat från den aktuella kliniska prövningen (NCT01176266) överensstämmer med ovanstående observationer. I synnerhet barn under 5 år som hade symtom före 6 månaders ålder (n = 15) visade en signifikant förbättring av skelettmineralisering efter 24 veckor. jämfört med baslinjen, samt förbättrad andningsstatus. Behandling med asfotas alfa tolererades väl.

En ytterligare klinisk fas II-studie (NCT00952484) undersökte effekterna av asfotas alfa hos barn i åldern 5-12 år med öppna tillväxtplattor vid inkluderingen (n = 13). Asfotas alfa administrerades s.c. 3 gånger i veckan (2 eller 3 mg/kg); behandlingen var öppen. Preliminära resultat visade att jämfört med åldersmatchade historiska kontroller av HPF-patienter hade patienter som behandlats med asfotas alfa radiografiska tecken på förbättrad skelettmineralisering i förhållande till baslinjen, funktionella förbättringar (signifikant förbättring av 6-minuters muskelstyrka) och smärtlindring. Allvarliga biverkningar, såväl som fall av utsättning av läkemedlet, observerades inte. Reaktioner på injektionsstället var vanliga (11 av 13 barn); erytem förekom oftast på injektionsstället. Det fanns inga tecken på ektopisk förkalkning eller hypokalcemi.

Patienterna fortsätter behandlingen i den pågående förlängningsstudien (NCT01203826).

I en ytterligare fas II-studie (NCT01163149) randomiserades 18 personer (6 ungdomar och 13 vuxna) med HPP till att få subkutana injektioner av asfotas alfa en gång dagligen i en dos på 0,3 (n = 7) eller 0,5 mg/kg/dag ( n = 6) eller obehandlade (n = 6).41 Medelåldern för patienterna vid baslinjen var 42 år (intervall 14–68 år). Nivån av alkaliska fosfatassubstrat (NPF och PLF) efter 24 veckor. behandling var signifikant lägre än baseline hos patienter som behandlades med asfotas alfa jämfört med kontrollgruppen. Deltagare som behandlades med asfotas alfa visade en förbättring i 6 minuters gångavstånd, medan kontrollgruppen inte visade någon förbättring från baslinjen. Hos 7 patienter observerades en reaktion vid injektionsstället; inget av fallen ledde till att läkemedlet avbröts. Inga allvarliga behandlingsrelaterade biverkningar noterades.

Slutsats

HPP  är en sällsynt medfödd metabol störning som orsakas av funktionsförlustmutationer i genen som kodar för TNAP .

Asfotase Alfa `Strensiq` är indicerat för långvarig enzymersättningsterapi hos patienter med hypofosfatasi med debut i barndomen för att stoppa sjukdomens manifestationer från benvävnaden.

Klinisk studie av Asfotase Alpha i långtidsstudier pågår.

Anteckningar

1. ↑ Monarch Disease Ontology release 2018-06-29sonu - 2018-06-29 - 2018.

Litteratur

1. Varför MP. Kapitel 22: Hypofosfatasi. I: Genetics of Bone Biology and Skeletal Disease. Elsevier; 2013.
2. Rockman-Greenberg C. Hypophosphatasia. Pediatric Endocrinol Rev. 2013;10(Suppl 2):380-388.
3. Buchet R, Millan JL, Magne D. Multisystemiska funktioner av alkaliska fosfataser. Metoder Mol Biol. 2013;1053:27-51.
4. Weiss MJ, Ray K, Henthorn PS, Lamb B, Kadesch T, Harris H. Struktur av den humana lever/ben/njure alkaliska fosfatasgenen. J Biol Chem. 1988;263(24):12002-12010.
5. Henthorn PS, Raducha M, Fedde KN, Lafferty MA, Whyte MP. Olika missense-mutationer vid det vävnads-icke-specifika genlokuset för alkaliskt fosfatas i autosomala recessivt ärvda former av mild och svår hypofosfatasi. Proc Natl Acad Sci US A.z1992;89(20):9924-9928.
6. Varför MP. Fysiologisk roll för alkaliskt fosfatas undersökt vid hypofosfatasi. Ann NY Acad Sci. 2010;1192:190-200.