Iodoresiniferatoxin (I-RTX) är en potent kompetitiv transient receptorpotential vanilloid 1 (TRPV1) receptorantagonist. I-RTX är ett derivat av resiniferatoxin (RTX).
I-RTX är en joderad form av resiniferatoxin som produceras av den marockanska suckulenten Euphorbia RESINIFERA . I-RTX är joderat i 5-positionen och kallas därför även 5-jodresiniferatoxin.
I-RTX kan erhållas från RTX via elektrofil aromatisk substitution. Jodid ersätter den 5:e positionen.
Jodering av RTX vid position 5 omvandlar toxinet från en TRPV1-receptoragonist till en TRPV1-receptorantagonist, med endast något lägre affinitet för TRPV1 än för RTX.
Precis som RTX tillhör I-RTX en familj av molekyler.
Ämnet är lösligt i DMSO och i etanol.
I-RTX-bindning är temperatur- och pH-beroende, vilket visas i en studie med HEK 293-celler som uttrycker TRPV1. Det optimala pH-värdet är mellan 7,8 och 8,0 och bindningen ökar markant när temperaturen stiger till 37 °C och sedan minskar vid högre temperaturer.
Initialt ansågs jodoresiniferatoxin vara en konkurrensantagonist. receptor TRPV1 med hög affinitet (Kd = 4,3 ± 0,9 nM för HEK 293/VR1 och Kd = 4,2 ± 1,0 nM för ryggmärgsmembran hos råtta), men nyare studier har också visat partiella temporala agonistegenskaper i systemets termoreglering hos möss, särskilt vid högre koncentrationer av 1 till 30 µM.
TRPV1-receptorn kodar för ett kalciumpermeabelt kanalprotein på 838 aminosyror som aktiveras av capsaicin men också av skadlig värme och lågt extracellulärt pH. TRPV1-receptorer uttrycks i många system i det centrala och perifera nervsystemet och spelar en särskilt viktig roll för signalering i afferenta smärtvägar.
Den föreslagna molekylära verkningsmekanismen för TRPV1-antagonister är att blockera kanalens porer. Flera studier med capsaicin, pH < 6 eller värme som agonist har visat att I-RTX fungerar som en stark konkurrerande TRPV1-antagonist in vitro.
Nyligen genomförda studier har också identifierat partiella effekter av I-RTX, liknande TRPV1-agonister, på det termoregulatoriska systemet hos möss genom att öka intracellulära Ca2+-koncentrationer. Det utövar också en svag partiell agonism mot rekombinant TRPV1 in vitro. Denna agonistiska effekt kan bero på metabolism, varvid I-RTX kommer att avjoderas, vilket omvandlar det till RTX med lämpliga egenskaper. In vivo visade I-RTX analgetisk aktivitet i capsaicinsmärttestet. Således kan I-RTX blockera TRPV1-medierade nociceptiva och neurogena inflammatoriska svar.
Hos möss inducerar I-RTX dosberoende hypotermi in vivo. En statistiskt signifikant skillnad rapporterades vid doser >0,1 µmol/kg. Maximal effekt hittades vid en dos på 1 µmol/kg 60-100 minuter efter administrering. Ingen dödlighet rapporterades i denna studie.
En klinisk studie har genomförts på användningen av I-RTX som ett smärtstillande medel, även om flera nackdelar har nämnts: komplex kemisk struktur, hög produktionskostnad och relativt ogynnsamma farmakokinetiska egenskaper.