Terapeutisk hypertermi är en metod för att behandla onkologiska sjukdomar ( maligna tumörer ), där patientens kropp, dess delar eller enskilda organ utsätts för höga temperaturer (över 39 ° C, upp till 44-45 ° C), vilket resulterar i ökad effektivitet av strålning eller kemoterapi eller strålbehandling . Principen för metoden bygger på att en temperaturökning har olika effekt på normal- och tumörvävnad [ . Hypertermi i tumörvävnader leder till termisk skada och förstörelse av defekta celler, medan friska celler förblir intakta. . I Sovjetunionen började användningen av hypertermi i medicin först av professor F.V. Balluzek från Leningrad [1] .
Denna teknik har en begränsad distribution på grund av den höga tekniska komplexiteten och tvetydigheten hos verkningsmekanismerna på sjukdomen [1] .
Hypertermi som behandlingsmetod har varit känd sedan urminnes tider. Indiska ayurvediska avhandlingar som går tillbaka till 10-800-talen. före Kristus e. innehåller referenser till en metod som utan sträckning kan hänföras till lokal onkologisk hypertermi: vi talar om att applicera en uppvärmd sten för tumörer i buken. I det antika Grekland utövades hypertermi medvetet och metodiskt, vilket kallade denna behandling för "överhettning", som på grekiska kallas "hypertermi". Den antika grekiske filosofen Parmenides (540-480 f.Kr.) förklarade: "Ge mig kraften att orsaka feber , så kommer jag att bota alla sjukdomar."
Under andra hälften av 1900-talet fann Manfred von Ardenne och Nikolai Alexandrov att överhettning av populationer av maligna celler dramatiskt ökar sannolikheten för deras död när de utsätts för strålning och kemoterapi. För uppvärmning placerades patienten i ett speciellt bad och med hjälp av vattenstråleanordningar hälldes uppvärmt vatten över honom, vilket uppnådde en ökning av hans kroppstemperatur till 42-43°C. Patientens huvud kyldes med en speciell hjälm. Varaktigheten av proceduren är cirka 6 timmar. [2]
Under ledning av akademiker vid USSR:s vetenskapsakademi N. D. Devyatkov och doktor i tekniska vetenskaper E. A. Gelvich, utvecklade NPO Istok ( Fryazino , Moskva-regionen ) de teoretiska grunderna för mikrovågshyperemi, där patientens kropp värmdes upp med mikrovågsenergi. när tumören värms upp i hela sin volym utan användning av vatten. Termisk energi under mikrovågshypertermi frigörs i själva vävnaderna och tillförs inte konvektivt från utsidan, överhettning av hud och ytvävnader är utesluten. [2]
Den första mikrovågshypertermienheten ("Yakhta-2") skapades 1970 . Den hade en operationsfrekvens på 2450 MHz och var avsedd för hypertermi av hudtumörer och subkutana neoplasmer. [2] För närvarande har apparater för mikrovågshypertermi alla nödvändiga tillstånd för medicinsk användning och produceras av FGUP NPP Istok . [3]
I USA visade studier utförda vid landets ledande medicinska institutioner, inklusive Duke University [4] och Andersen Cancer Center [5] , att behandling av tumörer med enbart strålbehandling gav en positiv svarsfrekvens på i genomsnitt 30 fall, medan motsvarande frekvens av behandling med strålbehandling i kombination med hypertermi var 70 procent. [6]
Under det senaste decenniet har behandling med hypertermi i kombination med strålning använts i avsikt att helt bota patienter med tidiga stadier av bröst- , huvud- och nacke- och prostatacancer . I sina observationer dokumenterade den amerikanske läkaren James Beecher ett positivt svar på behandling med hypertermi i kombination med strålbehandling i 82 procent av fallen med maligna tumörer i bröstet, 88 procent med huvud- och halstumörer och 93 procent med prostatatumörer . Den uppskattade femåriga patientöverlevnaden var 80 procent för behandlade brösttumörer, 88 procent för huvud- och halscancer och 87 procent för prostatatumörer . [7]
Enligt medierapporter är proceduren för artificiell hypertermi förbjuden av Ryska federationens hälsoministerium [8] .
Under mer än 50 år av intensiv utveckling, trots närvaron av nästan 10 000 publikationer (enligt PubMed), 50 monografier och riktlinjer och 900 kliniska studier, har hypertermi inte kommit in i onkologipraktiken. I USA, världsledande inom antalet och volymen av hypertermiforskning, har ingen apparat för djup hypertermi ännu godkänts för klinisk användning (endast för forskning och humanitära ändamål) [9] , [10] . Även om nästan alla ledande amerikanska universitet på 80-90-talet hade hypertermiprogram, finns de för närvarande endast bevarade vid det privata Duke University [10] med stöd av hypertermiutrustningstillverkaren BSD Medical Corporation [9] och vid den lilla privata James Beecher Beecher Cancer Institute .
Den enda rekommendationen för användning av hypertermi i USA är "möjligheten" av dess användning vid återkommande lokoregional bröstcancer (bröstväggscancer) efter misslyckande med kirurgisk eller strålbehandling, det vill säga som 3:e-4:e linjens terapi ("sista" utvägsterapi). Införandet av denna rekommendation i NCCN:s (USA) riktlinjer 2007 orsakade betydande diskussioner och kontroverser bland medlemmarna i NCCN-kommittén och blev en kategori 3-rekommendation (baserad på alla bevisnivåer med betydande oenighet). I synnerhet var Beryl McCormick från avdelningen för strålningsonkologi vid Memorial Sloan-Kettering emot [11] . Europeiska rekommendationer är begränsade till användningen av hypertermi som en del av den komplexa behandlingen av lokalt avancerad livmoderhalscancer, godkänd av Nederländernas hälsoministerium omkring 2005.
I Ryssland finns det rekommendationer om termoradioterapi för prostatacancer [12] , behandling av sena strålningsskador [13] och multikomponentprogram för behandling av cancer i livmoderhalsen, vulva, slida och ändtarm under den strålsensibiliserande effekten av lokal laserhypertermi [14 ] . Det finns ingen information om tillämpningen av dessa tekniker utanför utvecklingsinstituten. Det finns inga andra rekommendationer för användning av hypertermi i världen (med undantag för Japan).
Det finns en åsikt att misslyckandet med införandet av hypertermi återspeglar dess inneboende begränsningar [15] , [16] . I synnerhet är extrem hypertermi (≥42°C) omöjlig på grund av begränsande toxicitet [17] , [18] och måttlig hypertermi (<42°C) som radio- och kemomodifierare är ineffektiv på grund av otillräcklig och kortsiktig förbättring vid tumörperfusion och syresättning [16] , [19] .
En studie av randomiserade kliniska prövningar (RCT) på elektromagnetisk hypertermi utförd efter 1990 [20] visade att av 14 sådana RCT, ansågs resultaten av 9 negativa av författarna själva [21] , [22] , [23], [23] , [ 24] [ 25] , [26] , [27] , [28] (i grupperna ändtarmscancer och blåscancer) . Interimsresultat i en RCT på total hypertermi [27] var katastrofala (halva remissionsfrekvensen och en signifikant minskning av total och skovfri överlevnad i hypertermigruppen) och ledde till att studien avslutades. Alla 5 RCT, vars resultat erkändes som positiva av författarna, hade allvarliga snedvridningar, med hänsyn till vilka deras resultat blir tveksamma eller negativa. I synnerhet i en studie på mjukdelssarkom, Issels et al. [29] , intensiteten av grundbehandlingen i hypertermigruppen var dubbelt så hög som i kontrollgruppen, medan ökningen av klinisk effekt (partiell remission) inte översteg 15 %, medan de bästa resultaten i hypertermigruppen var signifikant sämre SMAC-studie [30] och överlevnad förändrades inte signifikant. Ett antal studier har använt otillräckliga kontroller [28] , [31] , [32] och därför till exempel en 5-års överlevnadsgrad för livmoderhalscancer i kontrollgruppen av van der Zee et al. [28] var nästan hälften (23% mot 40-45%) än i studier med standardstrålbehandling, dessutom var 5-årsöverlevnaden i hypertermigruppen 41% och var lägre än i radioterapistudier med adekvat dos (45-45) %) 48 %) [33] , [34] . Användningen av hypertermi vid livmoderhalscancer mot bakgrund av adekvat strålbehandling [26] visade inga signifikanta skillnader i lokal kontroll, men 5-årsöverlevnaden i hypertermigruppen var sämre och i grupp IIb var den signifikant sämre. Det fanns också randomiseringsdefekter [31] , [35] , [36] , ofullständig datarepresentation [36] , [32] , [35] , [28] och otillräcklig analys [36] , [32] , [35] . [28] , [29] .
Redan 1987 skrev Hornback:
”Klinisk hypertermi idag är ett arbetsintensivt ingrepp som utförs med relativt grova medel, en oprecis behandlingsmetod med många inneboende tekniska problem. Naturligtvis ger detta område en utmärkt forskningsmöjlighet för privata radioonkologer. Om någon är villig att lägga ner tid och ansträngning för att delta i klinisk forskning inom detta intressanta, utmanande, irriterande och inte så vetenskapliga område, bör de uppmuntras. Fältet är inte utan risker och frustrationer, men för många patienter med återfall eller avancerad cancer som är refraktära mot standardterapier kan hypertermi säkert hjälpa. Det är inte, som många antar, den fjärde grundläggande cancerbehandlingen efter operation, strålbehandling och kemoterapi. Det är kanske en innovativ, men ändå experimentell form av terapi, med mycket att utforska" [37] .Sammantaget, nästan 30 år efter dessa ord, förblir hypertermi en experimentell disciplin med oklara kliniska utsikter. Eftersom hypertermi generellt sett inte förbättrar resultaten som erhålls med standardbehandling med effektiva protokoll, utan signifikant ökar toxiciteten, råder det tvivel om dess användbarhet generellt, eftersom en lika eller bättre effekt kan erhållas med standardterapi med lägre toxicitet och mindre förlossning [20 ] .
I en studie av James Beecher [7] användes hypertermi i kombination med högeffektiv, hyperfraktionerad strålbehandling (uppdelad i 2-3 doser per dag enligt de mest effektiva protokollen), som i sig har en hög effektivitet i de tidiga stadierna av cancer (70-100%). I avsaknad av kontroll (en öppen studie utan kontroll) är det omöjligt att bedöma bidraget från hypertermi till den totala kliniska effekten.
Länk till riktlinjer för strålbehandling Perez et al. [6] 1989 års upplaga speglar 1980-talets perspektiv baserat på data från preliminära, icke-randomiserade studier. Tillförlitligheten av dessa resultat har länge ifrågasatts [38] , eftersom de i själva verket motbevisades av misslyckandet i alla stora randomiserade försök på 90-talet. I synnerhet i en randomiserad fas III RTOG-studie [22] var graden av fullständig lokal remission mer än halverad, från 68 % till 32 %, jämfört med en icke-randomiserad fas II-studie [39] , och skiljde sig inte signifikant åt. från kontrollen (30%) .