Michael-reaktionen är den nukleofila additionen av en karbanjon eller annat nukleofilt medel till en α,β-omättad karbonylförening. [1] Den beskrivna reaktionen tillhör en stor klass av konjugerade additionsreaktioner. Detta är en av de bästa metoderna för att skapa C-C-länkar. För närvarande finns det ett stort antal modifieringar av denna reaktion, inklusive asymmetriska. [2]
Reaktionsmekanismen, där 1 fungerar som ett nukleofilt medel, är som följer:
Deprotonering av 1 med en bas leder till bildandet av 2, som stabiliseras av elektronbortdragande karbonylgrupper. Strukturerna 2A-2C är resonansstrukturer, av vilka två är enolatjoner. Den resulterande nukleofilen reagerar med den elektrofila alkenen 3 för att bilda 4 i en konjugerad additionsreaktion. I det sista steget protoneras den resulterande enolatjonen för att bilda 5.
Reaktionsriktningen bestäms i större utsträckning av orbitala snarare än elektrostatiska faktorer. HOMO för den stabiliserade enolatjonen har en stor koefficient på den centrala kolatomen, medan LUMO för många α,β-omättade karbonylföreningar har en stor koefficient på β-kolatomen. Sålunda kan båda reagensen betraktas som mjuka. Sådana gränsorbitaler har samma energi och reagerar effektivt och bildar en ny C-C-bindning.
Liksom aldolreaktionen kan Michael-reaktionen fortgå via bildningen av en enol, en silylenolester i Mukaiyama-Michael-reaktionen eller mer vanligt via enolatjonen. I det senare fallet deprotoneras den stabiliserade karbonylföreningen av en stark bas eller en Lewis-syra och en svag bas. Den resulterande enolatjonen angriper den aktiverade alkenen med 1,4-regioselektivitet och bildar en kol-kolbindning.
I de flesta fall är reaktionen vid låga temperaturer irreversibel.
Nyligen genomförda studier har fokuserat på att utöka omfattningen av den asymmetriska Michael-reaktionen. Hittills är de vanligaste metoderna baserade på användningen av kirala fasöverföringskatalysatorer, såsom asymmetriska kvartära ammoniumsalter.
I reaktionen mellan cyklohexanon och β-nitrostyren som avbildas nedan, fungerar ett prolinderivat som en bas med en protisk syra såsom p-toluensulfonsyra: [3]
Reaktionen domineras av syn-additionsprodukten. Det antas att sådan selektivitet i övergångstillståndet beror på enamin, som bildas i reaktionen mellan prolin och keton, och β-nitrostyren, som bildar en stabil mellanprodukt som entydigt bestämmer riktningen för ytterligare transformationer.
Ett välkänt exempel på en asymmetrisk Michael-reaktion är syntesen av warfarin från 4-hydroxikumarin och 4-fenyl-3-buten-2-on, som först genomfördes redan 1944. [fyra]
Det finns flera asymmetriska versioner av denna reaktion med användning av kirala katalysatorer.
I Mukaiyama -Michael-reaktionen är silyleter nukleofilen, och titantetraklorid används vanligtvis som katalysator: [5]
Bakgrunden till Arthur Michaels studie från 1887 var publikationen [6] från 1884, som beskrev reaktionen av etyl-2,3-dibromopropionat med natriumdietylmalonat för att bilda ett cyklopropanderivat.
Michal lyckades få fram samma produkt genom att ersätta propionat med 2-bromakrylsyraetylester. Han föreslog att denna reaktion fortsätter som ett tillägg till dubbelbindningen av akrylsyra. Sedan bekräftade han detta antagande genom interaktionen mellan dietylmalonat och kanelsyraetylester: [7]
Samma år påstod sig R. L. Claisen ha upptäckt denna reaktion tidigare. Enligt honom, 1883, observerade han och T. Komnenos produkter av addition till dubbelbindningar som biprodukter av kondensationsreaktionen mellan malonsyra och aldehyder. [8] Men enligt biografen Takashi Tokoroyama är detta påstående ogrundat.