C-reaktivt protein

C-reaktivt protein (CRP, eng.  C-reaktivt protein, CRP ) - blodplasmaprotein , tillhörande gruppen akutfasproteiner, vars koncentration ökar med inflammation . Spelar en skyddande roll genom att binda till den bakteriella polysackariden Streptococcus pneumoniae . C-reaktivt protein används i klinisk diagnostik tillsammans med ESR som en indikator på inflammation.

Genetik och biokemi

CRP-genen är belägen på den första kromosomen vid lokus 1q21-q23. En proteinmolekyl består av 224 aminosyrarester [1] , har en monomermolekylvikt på 25,106  kDa och är formad som en femledad ringformig skiva. Proteinet är medlem i en liten familj av pentraxiner ( eng.  pentraxin ). I pentraxinfamiljen av proteiner tillhör CRP klassen av mönsterigenkänningsreceptorer (PRR). Det har visat sig att alla proteiner i pentraxinfamiljen är aktivt involverade i akuta immunologiska reaktioner, men det är CRP som är en av nyckelkomponenterna i humoral medfödd immunitet, vilket ger en länk mellan det medfödda och adaptiva immunsystemet [2] . CRP har länge erkänts som ett medfött opsonin, det vill säga ett protein som kan känna igen mikrober och främja deras upptag av fagocyter [3] . Prototypen av CRP-liganden är fosforylkolin, som binder till CRP på ett kalciumberoende sätt och är en komponent i de flesta biologiska cellmembran, såväl som många bakteriella och svamppolysackarider [4] .

Fysiologisk roll

CRP spelar en viktig roll i avlägsnandet från kroppen av bioaktiva lysofosfolipider och fettsyror som bildas när dess egna cellmembran skadas. Faktum är att i frånvaro av patologi finns fosfatidylkolin, som är det huvudsakliga strukturella elementet i alla cellmembran, inte på cellytan, men när celler skadas byts fosfolipider mellan de yttre och inre arken av membranet, som ett resultat av vilket det yttre arket är berikat med fosfatidylserin och fosfatidyletanolamin, som vanligtvis finns i det inre arket [5] . Denna omfördelning av fosfolipider gör dem mer mottagliga för hydrolys av sekretoriskt fosfolipas A2 och efterföljande generering av bioaktiva lysofosfolipider (lysolecitin) och fettsyror, inklusive arakidonsyra, som därefter förvandlas till de starkaste mediatorerna av biokemiska processer [6] . Med hög biologisk aktivitet orsakar lysofosfolipider hemolys (destruktion) av erytrocyter, har en lytisk (destruktiv) effekt på cellmembran, aktiverar makrofager och ökar bildningen av antikroppar mot lösliga proteiner och vissa andra antigener [6] . I sin tur leder klyvningen av fosfatidylkolin av fosfolipas A2 till exponeringen av dess huvudgrupp på cellmembranet, vilket blir platsen för CRP-bindning till den skadade (eller apopterande) cellen [7] . Bindning av CRP till skadade celler orsakar ytterligare avlägsnande av deras rester. Enligt det vanligaste konceptet utförs denna process på grund av förmågan hos CRP att förbättra den klassiska vägen för komplementaktivering på ytan av apoptotiska celler, vilket underlättar absorptionen av dessa celler av makrofager som har komplementreceptorerna CR3 och CR4 [ 8] . I enlighet med resultaten av experimentella studier av S.P. Hart (Hart SP, 2005), CRP är inte involverad i opsonisering i de tidiga stadierna av mänsklig neutrofil apoptos, eftersom det bara kan binda till strukturerna i cellmembranets inre blad, som visas på cellytan först i slutet av stadier av apoptos [9] . Dessutom har det inte bekräftats att CRP, genom att binda till FcγRIIA, kan påverka fagocytosen av apoptotiska celler av makrofager. Det har visats att förutom att binda till fosfatidylkolin kan CRP även binda till ett nukleärt antigen, vilket är ett självantigen; samtidigt binder det inte till naturligt DNA (naket DNA), utan till små nukleära ribonukleoproteinpartiklar (snRNP) [10] . Genom att binda till nukleära strukturer aktiverar CRP även komplement, vilket leder till förbättrad opsonisering av potentiella autoantigener [11] . Forskarnas data om förmågan hos CRP att underlätta clearance av cellulära apoptosprodukter genom att binda till nukleära antigener ledde till teorin om "waste clearance", som går ut på att genom att maskera autoantigener från immunsystemet, eller öka deras clearance, förhindrar CRP utvecklingen eller minskar autoimmuna sjukdomar [12] .

Det finns bevis för att, förutom komplementaktivering genom den klassiska vägen, CRP, på grund av bildandet av en bindning med faktor H, som är ett lösligt glykoprotein som cirkulerar i human plasma, kan reglera komplementaktivering genom en alternativ väg [13 ] . Det är viktigt att notera att faktor H binder till glykosaminoglykaner, som i regel finns på värdceller, men inte på ytan av patogenen, så interaktionen mellan CRP och faktor H sker endast lokalt på skadeställena, därigenom begränsar överdriven komplementaktivitet i vävnader [13] . Ett annat protein som CRP interagerar med är M-ficolin, som kan känna igen patogena mikroorganismer och delta i komplementaktivering [23]. M-fikolin uttrycks av myeloidceller och alveolära epitelceller av typ II, och dessutom, som nyare studier har visat, utsöndras det i den extracellulära miljön (blodplasma) av monocyter och makrofager [14] . Det har nu visat sig att lösliga lektiner (inklusive M-fikolin) av monocytiskt ursprung kan övervinna frånvaron av sitt eget membranankare genom att docka med den G-proteinkopplade transmembranmonocytreceptorn-43 (GPCR43). Samtidigt stimuleras induktionen av konformationsförändringar i M-fikolinmolekylen, som ger interaktion mellan det C-reaktiva proteinet och M-ficolin/GPCR43-komplexet, även av mild acidos vid skadestället. Som ett resultat av denna interaktion är produktionen av IL-8 begränsad, och därmed förhindras överdriven immunaktivering [14] . Det bör noteras att hos människor är förmågan hos CRP att binda till Fc-receptorer (CD64) till monomera immunglobuliner av IgG-isotypen med hög affinitet av stor betydelse i antiinflammatoriska processer, eftersom endast människor har FcγRI-receptorn, som har en hög affinitet för IgG [15] . Genom att binda till FcγR på makrofager orsakar CRP produktionen av inte bara pro-inflammatoriska, utan även i större utsträckning antiinflammatoriska cytokiner och TGFβ, som kan undertrycka aktiviteten hos Th1-celler och inflammatoriska makrofager [11] .

I diagnostik

Vid infektionssjukdomar i skelett och leder hos barn är C-reaktivt protein en bra markör och indikerar förekomst av bakterier i blodet [16] .

CRP och hjärt-kärlsjukdom

Sambandet mellan CRP och hjärt-kärlsjukdom har studerats under många år, och resultaten beskrivs i ett antal original- och översiktsstudier [17] . Oftast är slutsatserna om möjligheten av CRP-inblandning i patogenesen av ateroskleros och akut hjärtinfarkt baserade på dess förmåga att aktivera komplement och fakta om CRP-detektion på lågdensitetslipoproteiner, på skadade och döda celler [18] . Så redan 1978 rapporterade I. Kushner (Kushner I och alla., 1978) ett samband mellan snabb CRP-syntes med akut hjärtinfarkt hos människor [19] och i verk av De Beer och kollegor (de Beer och alla. , 1982) noterades att en konsekvent förhöjd koncentration av cirkulerande CRP efter en hjärtinfarkt signifikant korrelerade med en dålig prognos för sjukdomen [20] . Fynden bekräftades också i stora randomiserade studier [21] . Man tror att bestämningen av CRP-koncentrationen i plasma gör det möjligt att förutsäga inte bara utvecklingen av arteriell trombos, utan också postinfarktprognosen; samtidigt är en ökning av nivån av CRP en riskfaktor för både icke-fatal och fatal MI [22] . Dessutom finns det bevis för att CRP kan vara en pålitlig riskmarkör för restenos efter perkutana koronarinterventioner [23] . Enligt litteraturen visade en jämförelse av CRP-nivåer hos patienter med instabil angina, akut hjärtinfarkt med ST-segmenthöjning (STEMI) och akut hjärtinfarkt utan ST-segmenthöjning (Non-STEMI) att CRP var förhöjt (> 3 mg/l ) hos 27,6 % av patienterna med instabil angina, 70,9 % i STEMI-gruppen och 77,9 % i icke-STEMI-gruppen [24] . Samtidigt inträffade akuta hjärtinfarkter 3 gånger oftare hos patienter med förhöjda CRP-nivåer än hos patienter med CRP < 3 mg l [24] . Jämförelse av rollen av CRP i utvecklingen av IHD hos män med rollen som andra grundläggande deltagare i den akuta fasen av inflammation visade att män med höga CRP-nivåer var signifikant mer benägna att utveckla IHD [25] . Det är viktigt att en förhöjd plasma-CRP-nivå gör det möjligt att förutsäga risken för att utveckla hjärtinfarkt och tromboembolisk stroke även hos till synes friska män, vilket i viss mån vittnar till förmån för hypotesen om en viktig roll för kronisk inflammation i patogenesen av aterotrombos [26] . Liknande data erhölls hos kvinnor [27] . Till förmån för inflammationens och CRP:s speciella roll vid uppkomsten av hjärtinfarkt, data från en analys av resultaten av en 8,5-årig uppföljning av patienter med förhöjda nivåer av CRP som genomfördes under Helsinki-studien (Helsinki Heart Study, 1987). , enligt vilken, hos patienter med höga nivåer av antikroppar och höga nivåer av CRP, ökade risken för att utveckla hjärtinfarkt eller kranskärlsdöd signifikant och signifikant [28] . En viss bekräftelse på att det inte är graden av aterosklerotiska lesioner i kranskärlen, utan den höga nivån av CRP som spelar huvudrollen för att förutsäga uppkomsten och eventuellt bildandet av hjärtinfarkt, framgår av det faktum att mycket känsliga metoder för att bestämma CRP gör det möjligt att identifiera risken för att utveckla MI även hos individer med låga och måttliga lipidnivåer [26] .

Anteckningar

1. ↑ C-reaktivt protein [ Homo sapiens] . proteindatabas . Nationellt centrum för bioteknikinformation . (Tillgänglig: 17 september 2009)    
2. ↑ Nazarov P.G. Pentraxiner i reaktioner av medfödd och förvärvad immunitet, matrisorganisation, fertilitet // Med. acad. och. 2010. V. 10. Nr 4. S. 107-124.
3. ↑ Bottazzi B. , Doni A. , Garlanda C. , Mantovani A. En integrerad syn på humoral medfödd immunitet: pentraxiner som ett paradigm.  (engelska)  // Årlig översyn av immunologi. - 2010. - Vol. 28. - S. 157-183. - doi : 10.1146/annurev-immunol-030409-101305 . — PMID 19968561 .
4. ↑ Nazarov PG , Krylova IB , Evdokimova NR , Nezhinskaya GI , Butyugov AA C-reaktivt protein: ett pentraxin med anti-acetylkolinaktivitet.  (engelska)  // Livsvetenskap. - 2007. - Vol. 80, nej. 24-25 . - P. 2337-2341. - doi : 10.1016/j.lfs.2007.04.031 . — PMID 17531271 .
5. ↑ Li YP , Mold C. , Du Clos TW Sublytisk komplementattack exponerar C-reaktiva proteinbindningsställen på cellmembran.  (engelska)  // Journal of immunology (Baltimore, Md.: 1950). - 1994. - Vol. 152, nr. 6 . - P. 2995-3005. — PMID 8144898 .
6. ↑ 1 2 Hack CE , Wolbink GJ , Schalkwijk C. , Speijer H. , Hermens WT , van den Bosch H. En roll för sekretoriskt fosfolipas A2 och C-reaktivt protein vid avlägsnande av skadade celler.  (engelska)  // Immunologi idag. - 1997. - Vol. 18, nr. 3 . - S. 111-115. — PMID 9078682 .
7. ↑ Nazarov P.G., Vitashenkova N.V., Kiseleva E.P., Polevshchikov A.V., Butyugov A.A., Berestovaya L.K. Inverkan av C-reaktivt protein och dess subenheter på den cytotoxiska effekten av tumörnekrosfaktor  på L929-fibroblaster // Tsitol. 1996. V. 38. Nr 7. S. 742-750.
8. ↑ Mevorach D. , Mascarenhas JO , Gershov D. , Elkon KB Komplementberoende clearance av apoptotiska celler av humana makrofager.  (engelska)  // The Journal of experimental medicine. - 1998. - Vol. 188, nr. 12 . - P. 2313-2320. — PMID 9858517 .
9. ↑ Hart SP , Alexander KM , MacCall SM , Dransfield I. C-reaktivt protein opsoniserar inte tidiga apoptotiska humana neutrofiler, utan binder endast membranpermeabla sena apoptotiska celler och har ingen effekt på deras fagocytos av makrofager.  (engelska)  // Journal of inflammation (London, England). - 2005. - Vol. 2. - P. 5. - doi : 10.1186/1476-9255-2-5 . — PMID 15927062 .
10. ↑ Du Clos TW , Mould C. Pentraxins (CRP, SAP) i processen för komplementaktivering och clearance av apoptotiska kroppar genom Fcγ-receptorer.  (engelska)  // Aktuell åsikt inom organtransplantation. - 2011. - Vol. 16, nr. 1 . - P. 15-20. - doi : 10.1097/MOT.0b013e32834253c7 . — PMID 21150611 .
11. ↑ 1 2 Rodriguez W. , Mold C. , Kataranovski M. , Hutt JA , Marnell LL , Verbeek JS , Du Clos TW C-reaktivt protein-medierat undertryckande av nefrotoxisk nefrit: roll av makrofager, komplement och Fcgamma-receptorer.  (engelska)  // Journal of immunology (Baltimore, Md.: 1950). - 2007. - Vol. 178, nr. 1 . - s. 530-538. — PMID 17182593 .
12. ↑ Russell AI , Cunninghame Graham DS , Shepherd C. , Roberton CA , Whittaker J. , Meeks J. , Powell RJ , Isenberg DA , Walport MJ , Vyse TJ Polymorfism vid det C-reaktiva proteinlokuset påverkar genuttryck och predisponerar för systemisk lupus erythematosus.  (engelska)  // Human molekylär genetik. - 2004. - Vol. 13, nr. 1 . - S. 137-147. doi : 10.1093 / hmg/ddh021 . — PMID 14645206 .
13. ↑ 1 2 Jarva H. , Jokiranta TS , Hellwage J. , Zipfel PF , Meri S. Reglering av komplementaktivering av C-reaktivt protein: inriktning på den komplementära hämmande aktiviteten av faktor H genom en interaktion med korta konsensusupprepningsdomäner 7 och 8- elva.  (engelska)  // Journal of immunology (Baltimore, Md.: 1950). - 1999. - Vol. 163, nr. 7 . - P. 3957-3962. — PMID 10490997 .
14. ↑ 1 2 Honoré C. , Rørvig S. , Munthe-Fog L. , Hummelshøj T. , Madsen HO , Borregaard N. , Garred P. Den medfödda mönsterigenkänningsmolekylen Ficolin-1 utsöndras av monocyter/makrofager och cirkulerar i människan plasma.  (engelska)  // Molecular immunology. - 2008. - Vol. 45, nr. 10 . - s. 2782-2789. - doi : 10.1016/j.molimm.2008.02.005 . — PMID 18343499 .
15. ↑ Lu J. , Ellsworth JL , Hamacher N. , Oak SW , Sun PD Kristallstruktur av Fcγ-receptor I och dess implikation i högaffinitets-y-immunoglobulinbindning.  (engelska)  // The Journal of biological chemistry. - 2011. - Vol. 286, nr. 47 . - P. 40608-40613. - doi : 10.1074/jbc.M111.257550 . — PMID 21965667 .
16. ↑ Pääkkönen M. , Kallio MJ , Kallio PE , Peltola H. C-reaktivt protein kontra erytrocytsedimentationshastighet, antal vita blodkroppar och alkaliskt fosfatas vid diagnos av bakteriemi i ben- och ledinfektioner.  (engelska)  // Journal of pediatrics and child health. - 2013. - Vol. 49, nr. 3 . - S. 189-192. - doi : 10.1111/jpc.12122 . — PMID 23438321 .
17. ↑ Sarapultsev P.A., Sarapultsev A.P. C-reaktivt proteins roll i akutfassvaret vid hjärtinfarkt // Cytokiner och inflammation 2013. V. 12. Nr 4. P. 18-24.
18. ↑ Pepys MB , Hirschfield GM C-reaktivt protein och aterotrombos.  (engelska)  // Italiensk hjärttidskrift: officiell tidning för den italienska kardiologiska federationen. - 2001. - Vol. 2, nr. 3 . - S. 196-199. — PMID 11305531 .
19. ↑ Kushner I. , Broder M.L. , Karp D. Kontroll av den akuta fasresponsen. Serum C-reaktivt proteinkinetik efter akut hjärtinfarkt.  (engelska)  // The Journal of clinical study. - 1978. - Vol. 61, nr. 2 . - S. 235-242. - doi : 10.1172/JCI108932 . — PMID 621273 .
20. ↑ de Beer FC , Hind CR , Fox KM , Allan RM , Maseri A. , Pepys MB Mätning av serum C-reaktivt proteinkoncentration vid myokardischemi och infarkt.  (engelska)  // British heart journal. - 1982. - Vol. 47, nr. 3 . - S. 239-243. — PMID 7059401 .
21. ↑ Haverkate F. , Thompson SG , Pyke SD , ​​Gallimore JR , Pepys MB Produktion av C-reaktivt protein och risk för koronarhändelser vid stabil och instabil angina. Europeisk samordnad åtgärd mot trombos och funktionshinder Angina Pectoris Study Group.  (engelska)  // Lancet (London, England). - 1997. - Vol. 349, nr. 9050 . - s. 462-466. — PMID 9040576 .
22. ↑ Pepys MB , Hirschfield GM , Tennent GA , Gallimore JR , Kahan MC , Bellotti V. , Hawkins PN , Myers RM , Smith MD , Polara A. , Cobb AJ , Ley SV , Aquilina JA , Robinson CV , Sharyif I. , Grayif I. GA , Sabin CA , Jenvey MC , Kolstoe SE , Thompson D. , Wood SP Targeting C-reactive protein for the treatment of cardiovascular disease.  (engelska)  // Nature. - 2006. - Vol. 440, nr. 7088 . - P. 1217-1221. - doi : 10.1038/nature04672 . — PMID 16642000 .
23. ↑ Biasucci LM , Liuzzo G. , Colizzi C. , Rizzello V. Klinisk användning av C-reaktivt protein för prognostisk stratifiering av patienter med ischemisk hjärtsjukdom.  (engelska)  // Italiensk hjärttidskrift: officiell tidning för den italienska kardiologiska federationen. - 2001. - Vol. 2, nr. 3 . - S. 164-171. — PMID 11305527 .
24. ↑ 1 2 Sheikh AS , Yahya S. , Sheikh NS , Sheikh AA C-reaktivt protein som en prediktor för negativt utfall hos patienter med akut koronarsyndrom.  (engelska)  // Heart views: den officiella tidningen för Gulf Heart Association. - 2012. - Vol. 13, nr. 1 . - S. 7-12. - doi : 10.4103/1995-705X.96660 . — PMID 22754634 .
25. ↑ Danesh J. , Whincup P. , Walker M. , Lennon L. , Thomson A. , Appleby P. , Gallimore JR , Pepys MB Låggradig inflammation och kranskärlssjukdom: prospektiv studie och uppdaterade metaanalyser.  (engelska)  // BMJ (Clinical research ed.). - 2000. - Vol. 321, nr. 7255 . - S. 199-204. — PMID 10903648 .
26. ↑ 1 2 Rifai N. Högkänsligt C-reaktivt protein: en användbar markör för förutsägelse av kardiovaskulär sjukdom och det metabola syndromet.  (engelska)  // Klinisk kemi. - 2005. - Vol. 51, nr. 3 . - S. 504-505. doi : 10.1373 /clinchem.2004.044990 . — PMID 15738514 .
27. ↑ Ridker PM , Buring JE , Shih J. , Matias M. , Hennekens CH Prospektiv studie av C-reaktivt protein och risken för framtida kardiovaskulära händelser bland till synes friska kvinnor.  (engelska)  // Circulation. - 1998. - Vol. 98, nr. 8 . - s. 731-733. — PMID 9727541 .
28. ↑ Roivainen M. , Viik-Kajander M. , Palosuo T. , Toivanen P. , Leinonen M. , Saikku P. , Tenkanen L. , Manninen V. , Hovi T. , Mänttäri M. Infections, inflammation, and the risk of kranskärlssjukdom.  (engelska)  // Circulation. - 2000. - Vol. 101, nr. 3 . - S. 252-257. — PMID 10645920 .

Länkar

• CRP (C-reaktivt protein)
• MedlinePlus C-reaktivt protein
• C-reaktivt protein i differentialdiagnostik och behandling av patienter med COVID-19 // Biohimmak Company. 11 december 2020.