Eph-receptorer

Eph-receptorer är en grupp receptorer som tillhör familjen av tyrosinkinasreceptorer som binder efriner (Eph). Tillsammans med ligander är de involverade i de processer som ansvarar för den embryonala utvecklingen av organismen, till exempel vid segmentering [1] , axonal vägledning [2] , cellmigration . De är också involverade i processer som förekommer i den vuxna organismen, såsom långvarig potentiering [3] , angiogenes [4] , stamcellsdifferentiering och bildandet av cancertumörer (om de inte fungerar som de ska) [5] . Både receptorer och ligander är membranproteiner och interagerar genom direkt cellkontakt.

Upptäcktshistorik

Eph-receptorer upptäcktes 1987 i samband med forskning om sökandet efter tyrosinkinaser som spelar en möjlig roll i utvecklingen av cancertumörer. De fick sitt namn för att hedra hepatocellulära karcinomceller som producerar erytropoietin (engelska erytropoietinproducerande h epitocellulära karcinomceller ) , från vilken genen som kodar för Eph först isolerades [6] . Till en början betraktades dessa transmembranreceptorer som "föräldralösa receptorer", dvs. ämnen som inte har några kända ligander och utför okända funktioner, och det gick en tid innan deras möjliga funktioner avslöjades [7] .

Klassificering

Eph-receptorer är indelade i två klasser: EphA och EphB. Den första av dem binder till efrin-A fäst vid GPI-ankaret , den andra - till efrin-B inbäddad i membranet [8] . Eph-receptorfamiljen inkluderar 16 proteiner (listan ges nedan), varav 14 fungerar i människokroppen (EphA1-8 + EphA10 och EphB1-4 + EphB6) [9] . Receptorerna binder huvudsakligen till sin egen klass av efriner, men till exempel kan efrin-B3 aktivera EphA4 och efrin-A5 kan aktivera EphB2 [10] .

Lista över Eph-receptorer isolerade från djurorganismer:

Receptorns struktur

Receptorns extracellulära domän består av tre motiv: ett rikt på cystein och två som liknar typ III fibronektin. Det är ansvarigt för ligandbindning. Den intracellulära regionen består av en tyrosinkinasdomän, ett sterilt alfamotiv och en PDZ-bindande domän [3] [11] . Han är ansvarig för signaleringen.

Funktioner

Dubbelriktad signalering

Till skillnad från andra receptorer med tyrosinkinasaktivitet kan Eph-receptorer utlösa en signalkaskad inte bara i sin "egen" cell, utan även i cellen med efrin på sin yta (omvänd signal). Rollen för dubbelriktad signalering är ännu inte helt klarlagd, men det är tydligt att detta unika sätt att signalera tillåter Eph och dess ligand att ha motsatta effekter på tillväxtkonens överlevnad [12] och orsakar även separation av populationer av efrin -syntetiserar celler och celler som syntetiserar Eph-receptorer [13] .

Segmentering

Segmentering är en av nyckelprocesserna för embryogenes , som finns i de flesta ryggradslösa djur och alla ryggradsdjur, som ett resultat av vilket kroppen är uppdelad i funktionella sektioner. I den romboida hjärnan är denna process strikt definierad, men i den paraxiella mesodermen ( somiter ) är den konstant, adaptiv och korrigerad under hela organismens tillväxtperiod. Det är här de olika typerna av ef och efriner sticker ut. Under experiment visade det sig att Eph-reglering spelar en nyckelroll i bildandet och upprätthållandet av gränser mellan segment [14] . Studier utförda på Danio rerio- fiskar med delvis inaktiverat uttryck av generna som kodar för Eph och dess ligand visade att upphörandet av syntesen av dessa ämnen leder till bildandet av segmentgränser på fel ställen, och i vissa fall till frånvaron av dessa gränser. totalt [15] .

Axonal vägledning

När nervsystemet utvecklas, utförs struktureringen av nervförbindelser av styrmolekyler som riktar axonet i den växande nervcellen till målet. Efrin/Eph-paret reglerar axonal vägledning, vilket vanligtvis minskar antalet axontillväxtkoner och skrämmer bort det migrerande axonet från receptor-ligandinteraktionszonen [12] [16] . Oftast orsakar Eph resorption av tillväxtkonen, medan efrin (under passagen av en omvänd signal), tvärtom, orsakar dess bevarande [12] [17] .

Cellmigrering

Förutom axonal vägledning är Eph-receptorer involverade i migrationen av neurala crestceller under gastrulation [18] . Sålunda, i den embryonala utvecklingen av möss och kycklingar, regleras denna process delvis av EphB-receptorer. Liknande mekanismer har setts i den mänskliga romboida hjärnan. De finns också i maskar: hos C. elegans ledde deaktivering av vab-1- genen, som kodar för Eph-receptorn, och vab-2 , som kodar för efrinet som motsvarar receptorn, till förändringar i två processer för cellmigrering kl. en gång [19] [20] .

Angiogenes

Eph-receptorer spelar en viktig roll i angiogenes och i allmänhet i processerna för utseende och utveckling av cirkulationssystemet . Utan dem störs dessa processer. Troligtvis bidrar Eph till förstörelsen av en del av endotelet av venoler och arterioler och differentieringen av mesenkymala celler till pericyter , vilket stimulerar bildandet av kapillärnätverk,

Arrangemanget av blodkärl kräver koordinering av endotelceller och accessoriska mesenkymala celler, som förekommer i flera faser, för att bilda komplexa nätverk utan vilka ett funktionellt cirkulationssystem inte skulle kunna existera [21] . Ephs egenheter och deras ligander gör dem praktiskt taget oumbärliga för sådana uppgifter. I musembryon sågs EphA1-frisättning i mesoderm och pre-endokardiala celler, och spred sig därefter till dorsal aorta, sedan till den primära cefaliska venen, somitkärl och njurkärlen i benen, vilket överensstämmer med en roll i angiogenes. Olika typer av EphA har också hittats i aortans innervägg, knopparna på grenartärerna, navelvenen och endokardiet. [21] Komplementär utsöndring av EphB2/ephrin-B4 har identifierats i det utvecklande arteriella endotelet och EphB4 i det venösa endotelet [22] . Således styr Eph/ephrin-paret separationen av arteriella och venösa endotelceller och stimulerar bildandet av kapillärnätverk.

Anteckningar

  1. ↑ Davy A., Soriano P. Ephrin signalerar in vivo: se åt båda hållen   // Dev . Dyn. : journal. - 2005. - Januari ( vol. 232 , nr 1 ). - S. 1-10 . - doi : 10.1002/dvdy.20200 . — PMID 15580616 .
  2. ↑ Egea J., Klein R. Dubbelriktad Eph-ephrin-signalering under axonvägledning  // Trender Cell Biol  . : journal. - 2007. - Maj ( vol. 17 , nr 5 ). - S. 230-238 . - doi : 10.1016/j.tcb.2007.03.004 . — PMID 17420126 .
  3. ↑ 1 2 Kullander K., Klein R. Mechanisms and functions of Eph and ephrin signaling   // Nat . Varv. Mol. Cell biol.  : journal. - 2002. - Juli ( vol. 3 , nr 7 ). - s. 475-486 . - doi : 10.1038/nrm856 . — PMID 12094214 .
  4. ↑ Kuijper S., Turner CJ, Adams RH Regulation of angiogenesis by Eph-ephrin interactions  // Trends Cardiovasc  . Med. : journal. - 2007. - Juli ( vol. 17 , nr 5 ). - S. 145-151 . - doi : 10.1016/j.tcm.2007.03.003 . — PMID 17574121 .
  5. ↑ Genander M., Frisén J. Efriner och Eph-receptorer i stamceller och cancer   // Curr . Opin. Cell biol.. - Elsevier , 2010. - Oktober ( vol. 22 , nr 5 ). - s. 611-616 . - doi : 10.1016/j.ceb.2010.08.005 . — PMID 20810264 .
  6. ↑ Murai KK, Pasquale EB 'Eph'ective signaling: forward, back and crosstalk'  //  Journal of Cell Science : journal. — Biologbolaget, 2003. — Juli ( vol. 116 , nr. Pt 14 ). - P. 2823-2832 . - doi : 10.1242/jcs.00625 . — PMID 12808016 .
  7. ↑ Flanagan JG, Vanderhaeghen P. The ephrins and Eph receptors in neural development   // Annu . Varv. neurosci.  : journal. - 1998. - Vol. 21 . - s. 309-345 . - doi : 10.1146/annurev.neuro.21.1.309 . — PMID 9530499 .
  8. ↑ Eph Nomenclature Committee. Enad nomenklatur för Eph-familjens receptorer och deras ligander, efrinerna  (engelska)  // Cell  : journal. - Cell Press , 1997. - August ( vol. 90 , nr 3 ). - S. 403-404 . - doi : 10.1016/S0092-8674(00)80500-0 . — PMID 9267020 .
  9. ↑ Pitulescu ME, Adams RH Eph  / ephrin molecules - ett nav för signalering och endocytos  // Genes Dev.  : journal. - 2010. - November ( vol. 24 , nr 22 ). - P. 2480-2492 . - doi : 10.1101/gad.1973910 . — PMID 21078817 .
  10. ↑ Himanen JP, Chumley MJ, Lackmann M., Li C., Barton WA, Jeffrey PD, Wearing C., Geleick D., Feldheim DA, Boyd AW, Henkemeyer M., Nikolov DB Avvisande klassdiskriminering: ephrin-A5 binder till och aktiverar EphB2-receptorsignalering   // Nat . neurosci.  : journal. - 2004. - Maj ( vol. 7 , nr 5 ). - S. 501-509 . - doi : 10.1038/nn1237 . — PMID 15107857 .
  11. ↑ Himanen JP Ektodomänstrukturer av Eph-receptorer  (engelska)  // Semin. celldev. Biol. : journal. - 2012. - Februari ( vol. 23 , nr 1 ). - S. 35-42 . - doi : 10.1016/j.semcdb.2011.10.025 . — PMID 22044883 .
  12. ↑ 1 2 3 Marquardt T., Shirasaki R., Ghosh S., Andrews SE, Carter N., Hunter T., Pfaff SL Samuttryckta EphA-receptorer och ephrin-A-ligander förmedlar motsatta åtgärder på tillväxtkonnavigering från distinkta membrandomäner  .)  // Cell  : journal. - Cell Press , 2005. - April ( vol. 121 , nr 1 ). - S. 127-139 . - doi : 10.1016/j.cell.2005.01.020 . — PMID 15820684 .
  13. ↑ Jørgensen C., Sherman A., Chen GI, Pasculescu A., Poliakov A., Hsiung M., Larsen B., Wilkinson DG, Linding R., Pawson T. Cell-specific information processing in segregating populations of Eph receptor ephrin -uttryckande celler  (engelska)  // Science : journal. - 2009. - December ( vol. 326 , nr 5959 ). - P. 1502-1509 . - doi : 10.1126/science.1176615 . — PMID 20007894 .
  14. ↑ Holder N., Klein R. Eph-receptorer och efriner: effektorer av morfogenes  //  Utveckling: journal. - 1999. - Maj ( vol. 126 , nr 10 ). - P. 2033-2044 . — PMID 10207129 .
  15. ↑ Durbin L., Brennan C., Shiomi K., Cooke J., Barrios A., Shanmugalingam S., Guthrie B., Lindberg R., Holder N. Eph-signalering krävs för segmentering och differentiering av somiterna  . )  / / Genes Dev.  : journal. - 1998. - Oktober ( vol. 12 , nr 19 ). - P. 3096-3109 . doi : 10.1101 / gad.12.19.3096 . — PMID 9765210 .
  16. ↑ Triplett JW, Feldheim DA Eph och ephrin-signalering i bildandet av topografiska kartor   // Semin . celldev. Biol. : journal. - 2012. - Februari ( vol. 23 , nr 1 ). - S. 7-15 . - doi : 10.1016/j.semcdb.2011.10.026 . — PMID 22044886 .
  17. ↑ Petros TJ, Bryson JB, Mason C. Ephrin-B2 framkallar differentiell tillväxtkonkollaps och axonretraktion i retinala ganglionceller från distinkta retinala regioner  //  Dev Neurobiol : journal. - 2010. - September ( vol. 70 , nr 11 ). - s. 781-794 . - doi : 10.1002/dneu.20821 . — PMID 20629048 .
  18. ↑ Robinson V., Smith A., Flenniken AM, Wilkinson DG Roller av Eph-receptorer och efriner i neural crest pathfinding  // Cell Tissue Res  . : journal. - 1997. - November ( vol. 290 , nr 2 ). - S. 265-274 . - doi : 10.1007/s004410050931 . — PMID 9321688 .
  19. ↑ George SE , Simokat K. , Hardin J. , Chisholm AD VAB-1 Eph-receptortyrosinkinas fungerar i neural och epitelial morfogenes i C. elegans.  (engelska)  // Cell. - 1998. - 6 mars ( vol. 92 , nr 5 ). - s. 633-643 . - doi : 10.1016/s0092-8674(00)81131-9 . — PMID 9506518 .
  20. ↑ Chin-Sang ID , George SE , Ding M. , Moseley SL , Lynch AS , Chisholm AD Efrinet VAB-2/EFN-1 fungerar i neuronal signalering för att reglera epidermal morfogenes i C. elegans.  (engelska)  // Cell. - 1999. - 23 december ( vol. 99 , nr 7 ). - s. 781-790 . - doi : 10.1016/s0092-8674(00)81675-x . — PMID 10619431 .
  21. ↑ 1 2 Cheng N., Brantley DM, Chen J. The ephrins and Eph receptors in angiogenesis  (neopr.)  // Cytokine Growth Factor Rev.. - 2002. - February ( vol. 13 , nr 1 ). - S. 75-85 . - doi : 10.1016/S1359-6101(01)00031-4 . — PMID 11750881 .
  22. ↑ Wang HU, Chen ZF, Anderson DJ Molekylär distinktion och angiogen interaktion mellan embryonala artärer och vener som avslöjas av ephrin-B2 och dess receptor Eph-B4  // Cell  :  journal. - Cell Press , 1998. - May ( vol. 93 , nr 5 ). - s. 741-753 . - doi : 10.1016/S0092-8674(00)81436-1 . — PMID 9630219 .