Glutamatkarboxipeptidas II

Folathydrolas 1 , mer känd som Glutamatkarboxipeptidas II ( Glutamatkarboxipeptidas  II, GCPII , eller Prostata-specifikt membranantigen, PSMA ) är ett zinkinnehållande metalloenzym som tillhör klass 2-membranglykoproteiner. GCPII katalyserar hydrolysen av N-acetylaspartylglutamat till glutamat och N-acetylaspartat , och är också involverad i folatmetabolism .

Samband med prostatacancer

Prostatacancer är den sjätte vanligaste och näst mest dödliga cancerformen hos västerländska män [1] . Ökad dödlighet är i första hand förknippad med metastaser, som ökar från stadium till stadium. Metastasering sker genom lymf- och cirkulationsvägarna, och nästan vilket organ som helst är ett potentiellt mål. Ben, lever och lungor är vanligast drabbade [2] .

PSMA är en markör för prostatacancer, eftersom dess uttryck i prostatacancerceller och epitelceller av nybildade kärl inuti andra typer av tumörer [3] är många gånger högre än uttrycket av detta antigen i andra vävnader. Den är särskilt hög i avancerad cancer [4] [5] och inuti hormonokänsliga cancerceller [6] , som kan användas som grund för en metod för att spåra tumörprogression [7] [8] och även i vissa gliaceller [9] . Och även om den molekylärbiologiska grunden för sambandet mellan cancerutveckling och PSMA-uttryck fortfarande är okänd, är utvecklingen av cancerstadiesystem, anticancerläkemedel och deras leveransmedel i full gång [3] [7] [10] [11] [12 ] .

Enzymatisk aktivitet

Proteinet har specifika funktioner i cellen: det är det Zn-beroende metalloenzymet glutamatkarboxipeptidas II (GCPII, denna förkortning används när man talar om funktionen hos enzymet som inte är associerat med cancer), som katalyserar hydrolysen av peptidneurotransmittorn N- acetylaspatylglutamat (NAAG) till glutamat (även neurotransmittor) och N-acetylaspartat (NAA) [13] (Fig. 1).

Struktur

Human GCPII består av 750 aminosyrarester; under modifieringsprocessen genomgår den N-glykosylering och dess totala vikt är cirka 100 kDa [13] . Den består av flera domäner: N-terminal (inuti cellen), transmembran, bindande aminosyror (utanför membranet), katalytisk domän (utanför membranet) och domän av okänt syfte (utanför membranet) (Fig. 2) [13 ] . Den enzymatiska aktiviteten av PSMA inträffar endast efter homodimerisering på platser i den extracellulära regionen av proteinet [14] . Därför leder en ökning av mängden av detta enzym till en ökning av koncentrationen av glutamat i det intercellulära utrymmet [15] , vilket innebär att GCPII är involverad i utvecklingen av neurologiska sjukdomar och störningar associerade med skada eller död av neuroner vid hög koncentrationer av glutamat [8] [15] .

Endocytos vid ligandbindning

En viktig egenskap hos PSMA är dess förmåga att internalisera genom clathrin-beroende endocytos när man binder ett ligandliknande substrat [16] . Antikroppar [16] , DNA/RNA-aptamerer [17] , olika lågmolekylära föreningar [18] [19] kan fungera som substrat . Det har visat sig att MXXXL-motivet i PSMA-cytoplasmadomänen är väsentligt för internaliseringen och mutationen av detta ställe (vid positionerna 1 och 5), och tillägget av ytterligare aminosyror (Ala) leder till hämning av processen i prostata cancerceller [20] . Dessutom är det känt att interaktionen av de sista aminosyrorna i PSMA N-terminala domänen med filamin A (filamin A-dimerer fungerar som dockningsställen för olika membranreceptorer involverade i signaltransduktion) minskar den katalytiska aktiviteten av PSMA med 64 % (interaktionen regleras av intracellulära mekanismer) i filamininnehållande celler [19] [21] .

Allt detta, plus det faktum att funktionell PSMA är en homodimer, kan indikera att PSMA är en membranreceptor för en okänd ligand: efter bindning till liganden internaliseras PSMA-ligandkomplexet. Detta kan indirekt bekräftas av det faktum att PSMA i vaskulära endotelceller huvudsakligen finns i kaveoler (invaginationer av plasmamembranet i ryggradsdjursceller, bildade på grund av inkorporeringen av kalveoliner) tillsammans med många andra receptorer och signalmolekyler [22] .

Om den okända liganden är en tillväxtfaktor kan det vara viktigt att öka internaliseringsnivån, som i fallet med epidermal tillväxtfaktorreceptor [23] , för att förhindra processen för omvandling av friska celler till cancer [21] . Omvänt kan ökad internaliseringskapacitet, som i fallet med MT1-MMP (membranmetalloproteinas) [24] , stimulera bildandet av metastaser.

Antikroppar mot PSMA

För första gången visades möjligheten att använda PSMA för detektering av prostatacancer med radioaktivt märkt (111In) mAb 7E11 (monoklonala antikroppar från mus) [25] [26] . Det visade sig att epitopen är den intracellulära domänen av PSMA [27] . Därför kan endast mekaniskt eller apoptotiskt lyserade celler detekteras, eller så finns det något annat sätt för konjugatet att penetrera membranet. Trots metodens begränsningar är 111In mAb 7E11 för närvarande det enda läkemedel som godkänts av FDA (Food and Drug Administration, USA) och används för screening [25] [26] [28] .

Användningen av den cytoplasmatiska domänen som ett mål komplicerar dock screening och kommer sannolikt inte att vara användbar för molekylärbiologiska studier. De första experimenten med användning av musantikroppar (J591, J533, J415, E99, konjugerad med en fluorescerande märkning) mot epitoper av den extracellulära regionen av PSMA visade en betydande fördel jämfört med mAb 7E11 - förmågan att färga levande icke-permeabiliserade celler [ 29] . Av dessa har J591-antikroppar blivit intensivt använda som ett sätt att leverera strålning i radioimmunterapi (riktar strålbehandling direkt till tumören) [30] [31] . J591 hänvisar till klass G-immunoglobuliner; bindning av den till PSMA orsakar internalisering, med antalet internaliseringshändelser proportionellt mot koncentrationen av J591 [16] .

Fluorescensmärkta antikroppar testas också för användning. Till exempel, J591-konjugatet med indocyaningrönt, vars särdrag är aktiveringen av den fluorescerande märkningen efter att den lösgjorts från antikroppen efter PSMA-bindning (konjugatet fluorescerar inte), internalisering och nedbrytning av konjugatet i lysosomer [32] . Dessutom är små koncentrationer av konjugatet, lika med dem under radiomärkning, tillräckliga för screening.

Förutom radioaktiv och fluorescerande last kan antikroppar konjugeras till olika läkemedel och toxiner [33] . För tillfället befinner sig ett stort antal konjugat på stadium av prekliniska prövningar: mAb E6 + deglykosylerat ricin A (proteintoxin av vegetabiliskt ursprung, extremt giftigt) [34] ; mAb J591 + melittinliknande peptid (melittin är huvudkomponenten i honungsbigift) [35] ; mAb + MMAE (monometylauristatin E, syntetiskt toxin) [36] , etc.

Sedan FDA godkände en metod baserad på en cell som ett autogent medel för immunterapi (sipuleucel-T) [37] har det gjorts försök att rikta in sig på andra proteiner, såsom PSMA. Användningen av HLA-systemet (humant leukocytantigen) gör det möjligt att, med hjälp av själva organismens immunsvar, bli av med celler på ytan av vilka det finns ett antigen, vars sekvenssektioner representeras av HLA-system av en ex vivo modifierad antigenpresenterande cell.

Det är också möjligt att använda antikroppar som kan interagera med mänskliga effektorceller och orsaka antikroppsberoende cytotoxicitet, vilket har visats för vissa mål.

RNA-aptamerer till PSMA

För första gången sedan utvecklingen av SELEX-metoden (systematisk utveckling av ligander genom exponentiell anrikning) [38] valdes nukleasresistenta aptamerer mot PSMA (A9 (71 nukleotider) och A10 (~60 nukleotider)) ut av Shawn et al. . [39] . Sedan dess har dessa aptamerer och deras olika modifieringar använts för att leverera ämnen till cancerceller. Dessutom optimerades de genom att minska, till exempel, längden på A10 från 71 till 39 nukleotider, samtidigt som specificiteten för bindning till PSMA bibehölls, vilket underlättade deras syntes [40] .

Hittills har flera konjugat av A9 och A10 med olika substanser syntetiserats: A9:rGel (rekombinant gelonin, ett proteintoxin som klyver adenin vid position 4324 av 28S rRNA) [41] , ANp:A9:(CGA)7:Dox (doxorubicin, ytterligare upprepningar sattes till aptameren för att binda flera molekyler av doxorubicin, ANp - guld nanopartiklar) [42] , etc. Alla binder effektivt till antigenet och internaliseras därefter.

Det visades också att användningen av A10:Plk1 siRNA-chimären (Plk1 är ett polokinas 1, uttrycks effektivt i LNCaP; hämning av Plk1 visade sig inducera apoptos i celler i denna cellinje [43] ) aktivt eliminerar Plk1-RNA genom RNA-interferens [43] . En av de största fördelarna med detta tillvägagångssätt är att det är ett enkomponentsystem, vilket är relativt lättare att syntetisera.

Snart föreslogs en mer komplex design, som avsevärt ökade effektiviteten för att eliminera prostatacancer. Dessa är aptamerer kovalent kopplade till dendrimeren, som var och en kan antingen bära ett kemoterapitoxin (till exempel Dox) eller vara ett immunstimulerande medel [44] . Detta gör det möjligt att samtidigt leverera ett stort antal läkemedel. Dessutom bidrar bindning till dendrimeren till stabiliseringen av aptamerer: mer än hälften av konjugatet lagras i 24 timmar i blodserumet (aptamer:toxinkonjugatet bryts helt ned efter 3 timmar) [44] .

Jämfört med monoklonala antikroppar kan aptamerer enkelt modelleras och syntetiseras, eftersom de är mindre och mindre immunogena, samtidigt som de bibehåller hög specificitet för målcancerceller.

Anteckningar

1. ↑ Theresa Y. Chan. Världshälsoorganisationens klassificering av tumörer: Patologi och genetik för tumörer i urinsystemet och manliga könsorgan  (engelska)  // Urologi. - 2005-01-01. - T. 65 , nej. 1 . — S. 214–215 . — ISSN 1527-9995 0090-4295, 1527-9995 . - doi : 10.1016/j.urology.2004.09.048 . Arkiverad från originalet den 15 juni 2018.
2. ↑ Lukas Bubendorf, Alain Schöpfer, Urs Wagner, Guido Sauter, Holger Moch. Metastaserande mönster av prostatacancer: En obduktionsstudie av 1 589 patienter  //  Human Pathology. - 2000-05-01. - T. 31 , nej. 5 . — S. 578–583 . — ISSN 1532-8392 0046-8177, 1532-8392 . - doi : 10.1053/hp.2000.6698 . Arkiverad 20 maj 2020.
3. ↑ 1 2 Chang SS, Reuter VE, Heston WDW, Bander NH, Grauer LS, Gaudin PB. Fem olika anti-prostata-specifika membranantigen (PSMA) antikroppar bekräftar PSMA-uttryck i tumörassocierad neovaskulatur. // Cancer Res. - 1999.
4. ↑ D. A. Silver, I. Pellicer, W. R. Fair, W. D. Heston, C. Cordon-Cardo. Prostataspecifikt membranantigenuttryck i normala och maligna mänskliga vävnader.  (engelska)  // Klinisk cancerforskning. — 1997-01-01. — Vol. 3 , iss. 1 . — S. 81–85 . — ISSN 1557-3265 1078-0432, 1557-3265 . Arkiverad från originalet den 17 augusti 2016.
5. ↑ P Mhawech-Fauceglia, S Zhang, L Terracciano, G Sauter, A Chadhuri. Prostata-specifikt membranantigen (PSMA) proteinuttryck i normala och neoplastiska vävnader och dess känslighet och specificitet i prostataadenokarcinom: en immunhistokemisk studie med användning av multipel tumörvävnadsmikroarrayteknik   // Histopatologi . - 2007-03-01. — Vol. 50 , iss. 4 . — S. 472–483 . — ISSN 1365-2559 . - doi : 10.1111/j.1365-2559.2007.02635.x . Arkiverad från originalet den 8 maj 2016.
6. ↑ George L. Wright, B. Mayer Grob, Cara Haley, Katie Grossman, Kathy Newhall. Uppreglering av prostataspecifikt membranantigen efter androgen-deprivationsterapi  (engelska)  // Urology. - 1996-08-01. - T. 48 , nej. 2 . — S. 326–334 . — ISSN 1527-9995 0090-4295, 1527-9995 . - doi : 10.1016/s0090-4295(96)00184-7 . Arkiverad från originalet den 21 november 2017.
7. ↑ 1 2 Sumith A. Kularatne, Chelvam Venkatesh, Hari-Krishna R. Santhapuram, Kevin Wang, Balasubramanian Vaitilingam. Syntes och biologisk analys av prostataspecifika membranantigenriktade anticancerprodrugs  // Journal of Medicinal Chemistry. — 2010-11-11. - T. 53 , nej. 21 . — S. 7767–7777 . — ISSN 0022-2623 . - doi : 10.1021/jm100729b .
8. ↑ 1 2 Thomas AG, Wozniak KM, Tsukamoto T, et al. GLUTAMAT KARBOXYPEPTIDAS II (NAALADas) HÄMNING SOM EN NY TERAPEUTISK STRATEGI. — 1996.
9. ↑ P. Šácha, J. Zamečník, C. Bařinka, K. Hlouchová, A. Vícha. Uttryck av glutamatkarboxipeptidas II i mänsklig hjärna  // Neurovetenskap. - T. 144 , nr. 4 . - S. 1361-1372 . - doi : 10.1016/j.neuroscience.2006.10.022 .
10. ↑ Sangeeta R. Banerjee, Catherine A. Foss, Mark Castanares, Ronnie C. Mease, Youngjoo Byun. Syntes och utvärdering av teknetium-99m- och rheniummärkta hämmare av det prostataspecifika membranantigenet (PSMA)  // Journal of Medicinal Chemistry. — 2008-08-01. - T. 51 , nej. 15 . — S. 4504–4517 . — ISSN 0022-2623 . doi : 10.1021 / jm800111u .
11. ↑ KP Maresca, SM Hillier, FJ Femia, D. Keith, C. Barone. En serie av halogenerade heterodimera hämmare av prostataspecifikt membranantigen (PSMA) som radiomärkta sönder för inriktning på prostatacancer  // Journal of Medicinal Chemistry. — 2009-01-22. - T. 52 , nej. 2 . — S. 347–357 . — ISSN 0022-2623 . - doi : 10.1021/jm800994j .
12. ↑ Xinning Wang, Dangshe Ma, William C. Olson, Warren DW Heston. In vitro och in vivo svar från avancerade prostatatumörer på PSMA ADC, en Auristatin-konjugerad antikropp mot prostataspecifikt membranantigen  //  Molecular Cancer Therapeutics. — 2011-09-01. — Vol. 10 , iss. 9 . - P. 1728-1739 . — ISSN 1538-8514 1535-7163, 1538-8514 . - doi : 10.1158/1535-7163.MCT-11-0191 . Arkiverad från originalet den 18 augusti 2016.
13. ↑ 1 2 3 Cyril Barinka, Pavel Šácha, Jan Sklenář, Petr Man, Karel Bezouška. Identifiering av N-glykosyleringsställena på glutamatkarboxipeptidas II nödvändiga för proteolytisk aktivitet  //  Protein Science. — 2004-06-01. — Vol. 13 , iss. 6 . — S. 1627–1635 . — ISSN 1469-896X . - doi : 10.1110/ps.04622104 . Arkiverad från originalet den 7 augusti 2016.
14. ↑ Norbert Schülke, Olga A. Varlamova, Gerald P. Donovan, Dangshe Ma, Jason P. Gardner. Homodimeren av prostataspecifikt membranantigen är ett funktionellt mål för cancerterapi  (engelska)  // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2003-10-28. — Vol. 100 , iss. 22 . — S. 12590–12595 . - ISSN 1091-6490 0027-8424, 1091-6490 . - doi : 10.1073/pnas.1735443100 . Arkiverad från originalet den 22 februari 2018.
15. ↑ 1 2 Jia Zhou, Joseph H. Neale, Martin G. Pomper, Alan P. Kozikowski. NAAG-peptidashämmare och deras potential för diagnos och terapi  // Nature Reviews Drug Discovery. - T. 4 , nej. 12 . — S. 1015–1026 . - doi : 10.1038/nrd1903 .
16. ↑ 1 2 3 He Liu, Ayyoppan K. Rajasekaran, Peggy Moy, Yan Xia, Sae Kim. Konstitutiv och antikroppsinducerad internalisering av prostataspecifikt membranantigen  (engelska)  // Cancerforskning. — 1998-09-15. — Vol. 58 , iss. 18 . — S. 4055–4060 . — ISSN 1538-7445 0008-5472, 1538-7445 . Arkiverad från originalet den 17 augusti 2016.
17. ↑ Xiaohua Ni, Yonggang Zhang, Judit Ribas, Wasim H. Chowdhury, Mark Castanares. Prostata-riktad radiosensibilisering via aptamer-shRNA-chimärer i humana tumörxenotransplantat  (engelska)  // The Journal of Clinical Investigation. — 2011-06-01. — Vol. 121 , iss. 6 . — ISSN 0021-9738 . doi : 10.1172 / jci45109ds1 . Arkiverad från originalet den 7 augusti 2016.
18. ↑ Syntes och biologisk utvärdering av fluorescerande avbildningsmedel med låg molekylvikt för det prostataspecifika membranantigenet // Förändringar. — 2012.
19. ↑ 1 2 Steve Y. Cho, Kenneth L. Gage, Ronnie C. Mease, Srinivasan Senthamizhchelvan, Daniel P. Holt. Biodistribution, tumördetektering och strålningsdosimetri av 18F-DCFBC, en lågmolekylär hämmare av prostataspecifikt membranantigen, hos patienter med metastaserad prostatacancer  //  Journal of Nuclear Medicine. — 2012-12-01. — Vol. 53 , iss. 12 . - P. 1883-1891 . - ISSN 2159-662X 0161-5505, 2159-662X . - doi : 10.2967/jnumed.112.104661 . Arkiverad från originalet den 18 december 2017.
20. ↑ Kimata Y, Kimata YI, Shimizu Y, et al. En ny cytoplasmatisk svans MXXXL-motiv förmedlar internalisering av prostataspecifikt membranantigen // Mol Biol-cell. – 2003.
21. ↑ 1 2 Anilkumar G, Rajasekaran S a., Wang S, Hankinson O, Bander NH, Rajasekaran AK. Prostataspecifik membranantigenassociation med filamin A modulerar dess internalisering och NAALADasaktivitet. // Cancer Res. - 2003.
22. ↑ Gopalakrishnapillai Anilkumar, Sonali P. Barwe, Jason J. Christiansen, Sigrid A. Rajasekaran, Donald B. Kohn. Association av prostata-specifikt membranantigen med caveolin-1 och dess caveolae-beroende internalisering i mikrovaskulära endotelceller: Implikationer för inriktning på tumörkärl  // Mikrovaskulär forskning. - 2006-07-01. - T. 72 , nej. 1–2 . — S. 54–61 . - doi : 10.1016/j.mvr.2006.03.004 .
23. ↑ H.-J. Su Huang, Motoo Nagane, Candice K. Klingbeil, Hong Lin, Ryo Nishikawa. Den förbättrade tumörframkallande aktiviteten hos en mutant epidermal tillväxtfaktorreceptor som är vanlig i humana cancerformer förmedlas av tröskelnivåer av konstitutiv tyrosinfosforylering och oförsvagad signalering  //  Journal of Biological Chemistry. — 1997-01-31. — Vol. 272 , utg. 5 . — S. 2927–2935 . — ISSN 1083-351X 0021-9258, 1083-351X . doi : 10.1074 / jbc.272.5.2927 . Arkiverad från originalet den 3 juni 2018.
24. ↑ Takamasa Uekita, Yoshifumi Itoh, Ikuo Yana, Hiroshi Ohno, Motoharu Seiki. Cytoplasmatisk svansberoende internalisering av membran-typ 1-matrismetalloproteinas är viktig för dess invasionsfrämjande aktivitet  //  The Journal of Cell Biology. - 2001-12-24. — Vol. 155 , iss. 7 . — S. 1345–1356 . - ISSN 1540-8140 0021-9525, 1540-8140 . - doi : 10.1083/jcb.200108112 . Arkiverad från originalet den 21 september 2016.
25. ↑ 1 2 Kahn D, Williams RD, Haseman MK, Reed NL, Miller SJ, Gerstbrein J. Radioimmunoscintigraphy with In-111-märkt capromab pendetid förutsäger prostatacancersvar på räddningsradioterapi efter misslyckad radikal prostatektomi. // J Clin Oncol. — 1998.
26. ↑ 1 2 Kahn D, Williams RD, Manyak MJ, et al. LINDIUM-CAPROMAB PENDETIDE I UTVÄRDERING AV PATIENTER MED KVARSTANANDE ELLER ÅTERKOMMANDE PROSTATACANCER EFTER RADIKAL PROSTATECTOMY.. - 1998.
27. ↑ Troyer JK, Feng Q, Beckett M Lou, Wright GL. Biokemisk karakterisering och kartläggning av 7E I 1X5.3 epitopen av det prostataspecifika membranantigenet.
28. ↑ Michael J. Manyak. Indium-111 capromab pendetid vid behandling av återkommande prostatacancer  // Expert Review of Anticancer Therapy. — 2008-02-01. - T. 8 , nej. 2 . — S. 175–181 . — ISSN 1473-7140 . - doi : 10.1586/14737140.8.2.175 .
29. ↑ Liu H, Moy P, Kim S, et al. Monoklonala antikroppar mot den extracellulära domänen av prostataspecifikt membranantigen reagerar också med tumörvaskulärt endotel. // Cancer Res. - 1997.
30. ↑ Kirsten Bouchelouche, Scott T. Tagawa, Stanley J. Goldsmith, Baris Turkbey, Jacek Capala. PET/CT Imaging and Radioimmunotherapy of Prostate Cancer  (engelska)  // Seminars in Nuclear Medicine. — 2011-01-01. - T. 41 , nej. 1 . — S. 29–44 . — ISSN 1558-4623 0001-2998, 1558-4623 . - doi : 10.1053/j.semnuclmed.2010.08.005 . Arkiverad från originalet den 2 juni 2018.
31. ↑ NEIL H. BANDER, EDOUARD J. TRABULSI, LALE KOSTAKOGLU, DANIEL YAO, SHANKAR VALLABHAJOSULA. Inriktning på metastaserad prostatacancer med radiomärkt monoklonal antikropp J591 mot den extracellulära domänen av prostataspecifikt membranantigen  //  The Journal of Urology. — 2003-11-01. - T. 170 , nej. 5 . - S. 1717-1721 . — ISSN 1527-3792 0022-5347, 1527-3792 . - doi : 10.1097/01.ju.0000091655.77601.0c . Arkiverad från originalet den 2 juni 2018.
32. ↑ Bakhos A. Tannous, Jian Teng. Utsöndrade blodreportrar: Insikter och tillämpningar  // Biotechnology Advances. — 2011-11-01. - T. 29 , nej. 6 . — S. 997–1003 . - doi : 10.1016/j.biotechadv.2011.08.021 .
33. ↑ Stephen C Alley, Nicole M Okeley, Peter D Senter. Antikropp-läkemedelskonjugat: riktad läkemedelsleverans för cancer  // Current Opinion in Chemical Biology. — 2010-08-01. - T. 14 , nej. 4 . — S. 529–537 . - doi : 10.1016/j.cbpa.2010.06.170 . Arkiverad från originalet den 21 juni 2012.
34. ↑ Xianming Huang, Mary Bennett, Philip E. Thorpe. Antitumöreffekter och avsaknad av biverkningar hos möss av ett immuntoxin riktat mot prostataspecifikt membranantigen från människa och mus  //  Prostatan. — 2004-09-15. — Vol. 61 , iss. 1 . — S. 1–11 . — ISSN 1097-0045 . - doi : 10.1002/pros.20074 . Arkiverad från originalet den 7 augusti 2016.
35. ↑ Pamela J. Russell, Dean Hewish, Teresa Carter, Katy Sterling-Levis, Kim Ow. Cytotoxiska egenskaper hos immunkonjugat innehållande melittinliknande peptid 101 mot prostatacancer: in vitro och in vivo studier  //  Cancer Immunology, Immunotherapy. - 2004-01-13. — Vol. 53 , iss. 5 . - s. 411-421 . — ISSN 1432-0851 0340-7004, 1432-0851 . - doi : 10.1007/s00262-003-0457-9 . Arkiverad från originalet den 8 juni 2018.
36. ↑ Dangshe Ma, Christine E. Hopf, Andrew D. Malewicz, Gerald P. Donovan, Peter D. Senter. Potent antitumöraktivitet hos en Auristatin-konjugerad, helt human monoklonal antikropp mot prostataspecifikt membranantigen  //  Klinisk cancerforskning. - 2006-04-15. — Vol. 12 , iss. 8 . - P. 2591-2596 . — ISSN 1557-3265 1078-0432, 1557-3265 . - doi : 10.1158/1078-0432.CCR-05-2107 . Arkiverad från originalet den 17 augusti 2016.
37. ↑ Natalie Walker, Colin Howe, Marewa Glover, Hayden McRobbie, Joanne Barnes. Cytisin kontra nikotin för rökavvänjning (EN) // New England Journal of Medicine. — 2014-12-17. - T. 371 , nr. 25 . — S. 2353–2362 . - doi : 10.1056/nejmoa1407764 . Arkiverad från originalet den 19 september 2017.
38. ↑ Connell GJ, Illangesekare M, Yarus M. Tre små ribooligonukleotider med specifika argininställen. Biokemi.. - 1993.
39. ↑ Korrigering: Identifiering och karakterisering av nukleasstabiliserade RNA-molekyler som binder mänskliga prostatacancerceller via det prostataspecifika membranantigenet  //  cancerforskning. — 2012-08-01. — Vol. 72 , iss. 15 . - P. 3887-3887 . — ISSN 1538-7445 0008-5472, 1538-7445 . - doi : 10.1158/0008-5472.CAN-12-2152 . Arkiverad från originalet den 18 augusti 2016.
40. ↑ Justin P Dassie, Xiu-ying Liu, Gregory S Thomas, Ryan M Whitaker, Kristina W Thiel. Systemisk administrering av optimerade aptamer-siRNA-chimärer främjar regression av PSMA-uttryckande tumörer  // Nature Biotechnology. - T. 27 , nej. 9 . — S. 839–846 . - doi : 10.1038/nbt.1560 .
41. ↑ Ted C. Chu, John W. Marks, Laura A. Lavery, Sarah Faulkner, Michael G. Rosenblum. Aptamer: Toxinkonjugat som specifikt riktar sig mot prostatatumörceller  //  Cancerforskning. — 2006-06-15. — Vol. 66 , iss. 12 . — S. 5989–5992 . — ISSN 1538-7445 0008-5472, 1538-7445 . - doi : 10.1158/0008-5472.CAN-05-4583 . Arkiverad från originalet den 18 augusti 2016.
42. ↑ Dongkyu Kim, Yong Yeon Jeong, Sangyong Jon. Ett läkemedelsladdat Aptamer-guld nanopartikelbiokonjugat för kombinerad CT-avbildning och terapi av prostatacancer  // ACS Nano. — 2010-07-27. - T. 4 , nej. 7 . — S. 3689–3696 . — ISSN 1936-0851 . doi : 10.1021 / nn901877h .
43. ↑ 1 2 Shannon Reagan-Shaw, Nihal Ahmad. Tystnad av polo-liknande kinas (Plk) 1 via siRNA orsakar induktion av apoptos och försämring av mitosmaskineri i mänskliga prostatacancerceller: implikationer för behandling av prostatacancer  //  The FASEB Journal. - 2005-01-20. - ISSN 1530-6860 0892-6638, 1530-6860 . - doi : 10.1096/fj.04-2910fje . Arkiverad från originalet den 2 maj 2017.
44. ↑ 1 2 In-Hyun Lee, Sukyung An, Mi Kyung Yu, Ho-Keun Kwon, Sin-Hyeog Im. Riktad kemoimmunterapi med läkemedelsladdade aptamer-dendrimer biokonjugat  // Journal of Controlled Release. — 2011-11-07. - T. 155 , nej. 3 . — S. 435–441 . - doi : 10.1016/j.jconrel.2011.05.025 .