Abraham, Edward Penley

Edward Penley Abraham
Sir Edward Penley Abraham
Födelsedatum 10 juni 1913( 1913-06-10 )
Födelseort Southampton, Hampshire
Dödsdatum 9 maj 1999 (85 år)( 1999-05-09 )
En plats för döden
Land  Storbritannien
Vetenskaplig sfär biokemi
Arbetsplats
Alma mater Queens College (Oxford)
Studenter John Ernest Walker
Utmärkelser och priser Commander of the Order of the British Empire Knight Bachelor ribbon.svg
Autograf
 Mediafiler på Wikimedia Commons

Sir Edward Penley Abraham ( eng.  Edward Penley Abraham ; 10 juni 1913, Southampton , Hampshire  - 9 maj 1999) är en brittisk biokemist som deltog i att bestämma penicillinets struktur .

MBE, Fellow of the Royal Society of London (1958) [1] [2] .

Biografi

Tidigt liv

Edward Abraham föddes den 10 juni 1913 i Southampton , Hampshire. Hans föräldrar var Albert Penley Abraham, som arbetade som tull- och punktskattetjänsteman, och Maria Agnes Abraham (född Harney), som föddes på Irland i en snickarfamilj.

1924 gick Abraham in på King Edward VI School i Southampton på ett stipendium, och visade enastående förmåga inom både sport och vetenskap.

1932 blev Abraham, som ett stipendium från staden Southampton, inbjuden till King's College i Oxford (som gav honom ett stipendium medan Abraham fortfarande gick i skolan). Hans första mentor var Frederick Chataway. Kort därefter började Abraham emellertid arbeta under Wilson Baker, som Abraham erkänner var en av hans tidigaste vetenskapliga influenser. Kanske Baker, som är Oxfams grundare , också ingjutit honom en förkärlek för välgörenhet.

Tidigt vetenskapligt arbete

1936 tog Abraham examen från college med utmärkelser, 1936-1938 började han forskningsverksamhet vid Oxford i Dyson Perrins laboratorium under ledning av Robert Robinson , där han skrev en doktorsavhandling om kemi av peptider och proteiner. Vid den tiden blev Robinson intresserad av arbetet med cyklonhypotesen (den första strukturella modellen för bildandet av proteiner) och bjöd in Abraham att forska om detta ämne. Vid denna tidpunkt bestämde sig Abraham bestämt för att ta upp biokemi och ändrade inte sitt beslut. Under arbetet med sin avhandling kunde han kristallisera lysozym från äggvita för första gången [3] . Abraham var också banbrytande för användningen av ftalylaminoskydd för peptidsyntes, även om hans arbete om ämnet aldrig publicerades.

Åren 1938-1939. Innan han återvände till England arbetade Abraham i Hans von Euler-Helpins laboratorium i Stockholm, där han utförde FAD-experiment.

Krigstid

När kriget började kunde Abraham inte återvända till sitt hemland på grund av en allvarlig infektion som drabbade hans ben. I slutet av 1939 åkte han ändå till England, där han planerade att fortsätta arbetet med sin doktorsavhandling, men vid det laget hade cyklolteorin motbevisats och Robinson insisterade på att Abraham skulle sluta med forskningen inom proteinkemi. Abraham fortsatte att arbeta under den nyligen avslutade doktorn Howard Walter Florey , som avrådde honom från militärtjänst, som Abraham var på väg att ta upp vid den tiden. Istället bestämde han sig för att arbeta med Ernst Boris Cheyne om fenomenet traumatisk chock [4] 1940 gick han med i Florys forskargrupp vid Lincoln College , Oxford, där han arbetade fram till sin pensionering 1980.

De sista åren av livet

Även om Abraham lämnade sin post vid Oxford University 1980, fortsatte han att vara involverad i William Dunes School och besökte internationella konferenser i åtminstone ytterligare 10 år.

När han gick i pension, gick Abraham upprepade gånger i King Edward VI School. När skolans styrelse 1977 stod inför ett val mellan självständighet och överensstämmelse med ett regeringssystem som fördömde antagning på grundval av meriter, gjorde Abraham allt han kunde för att hålla skolan ekonomiskt oberoende. Med de medel som donerats av honom grundades nya laboratorier, och stipendier organiserades inom kemi och biologi.

Sedan 1990 har Abraham gått i pension helt. 1993 drabbades han av ett allvarligt anfall av Guillain-Barrés syndrom . Hans sista vetenskapliga artikel publicerades 1996 [5] och hans sista utlandsresa var 1997. Abraham dog på St. Luke's Hospital i Headington den 9 maj 1999. I sitt testamente, upprättat 1980, lämnade han huvuddelen av sin förmögenhet på 10 miljoner pund till Abraham Trust och andra välgörenhetsorganisationer. Han lämnade också 1 miljon pund till Lincoln College, King Edward VI School och Royal Society of London .

Forskningsaktiviteter

Bestämning av penicillinets struktur

1939 gick Abraham med i Flory and Chains forskning om antibakteriella läkemedel . Ett av föremålen som studerades var penicillin . I det skedet av studien var det en komplex blandning av substanser som innehöll en potent komponent med antibiotisk aktivitet. Den 25 maj 1940 lyckades Flory bevisa att penicillin var ett potentiellt botemedel mot de flesta bakterieinfektioner. Abraham deltog aktivt i urvalet. [6] Han var också en deltagare i de första mänskliga kliniska försöken med penicillin [7] .

I september 1942 fick Abraham och Cheyne , genom oxidation med bromvatten, bevis för att syrahydrolysen av penicillin producerar en aminosyra, som tilldelades formeln C 5 H 11 O 7 N, vilket senare visade sig vara felaktigt. Abraham isolerade denna aminosyra och gav den namnet penicillamin .

I juli 1943 visade sig penicillamin innehålla svavel. Abraham bevisade vidare att det är en a-amino-β-merkaptosyra, vars formel är C5H11NO2S. Sedan gick det att ta reda på att penicillamin faktiskt är β-β-dimetylcystein.

Under pågående forskning drog Robinson slutsatsen att penicillin är en tiazolidin-oxazolonstruktur. Abraham kunde dock inte hitta bekräftelse på detta och föreslog en p-laktamstruktur , isomerisk mot den som föreslogs av Robinson, och visade den för Cheyne. Han och Baker bestämde sig för att Abrahams struktur var mycket bättre anpassad till tillgängliga data. Det slutade med att det inkluderades i Robinsons rapport utan hans vetskap, vilket ledde till ett långvarigt spott mellan honom och Abraham. Denna rapport publicerades den 22 oktober 1943 [8] .

1945 bekräftade Dorothy Crowfoot-Hodgkin Abrahams struktur kristallografiskt.

Upptäckt, strukturbestämning och undersökning av cefalosporin C

Under de omedelbara efterkrigsåren arbetade Abraham med flera ämnen relaterade till antibiotika. När han återvände till Oxford 1948 inträffade två händelser som hade en betydande inverkan på allt hans framtida arbete. Först bjöd Flory in Guy Newton till Sir William Dun-skolan för att skriva sin doktorsavhandling, och för det andra skickade Giuseppe Brotza, en italiensk farmakolog, till Flory en kultur av Cephalosporium acremonium med antibiotiska egenskaper.

Flory placerade Newton under direkt övervakning av Abraham. Efter en förstudie av kulturen som skickades till Brotz visades det att det är en komplex blandning av olika ämnen och är uppdelad i hydrofila och hydrofoba fraktioner. Huvudkomponenten i den hydrofila fraktionen visade sig vara cefalosporin P, så kallad eftersom den fanns i grampositiva bakterier (positiva) [9] , och i den hydrofila fraktionen hittades cefalosporin N, eftersom det fanns i gram- negativa bakterier (negativa) . Den hade egenskaper som liknade penicillins, och därför beslöts att studera den ytterligare, under vilken den visade exceptionell antibiotikaaktivitet och döptes om från cefalosporin N till penicillin N [10] .

I september 1953, under dess isolering i blandningen, upptäcktes en annan komponent som uppvisade antibiotisk aktivitet och var resistent mot penicillas verkan. Abraham och hans medarbetare kallade det cefalosporin C [11] .

Senare kunde Flory visa att cefalosporin C är icke-toxiskt och kan besegra streptokockinfektioner , som är dödliga i frånvaro av behandling med detta läkemedel.

1959 etablerades äntligen strukturen för cefalosporin C. Detaljerad information om strukturen av cefalosporin publicerades 1961 [12] , som omedelbart följdes av dess kristallografiska bekräftelse.

Beta-laktamaser

I samarbete med Cheyne upptäckte Abraham 1940 att penicillinpreparat inaktiverades av beta-laktamaser som fanns i ett extrakt av penicillinresistenta B. coli-stammar . 1944 visade han att verkan av dessa enzymer är baserad på öppningen av betalaktamringen [13] .

Efter att cefalosporinet isolerats fungerade dess resistens mot penicillinas som en drivkraft för att påskynda forskningen. Under forskningens gång fann man en kompetitiv hämmare av detta enzym [14] . Odlingen av B. coli verkar producera två betalaktamaser. De betecknades beta-laktamas I respektive II. Beta-laktamas I var inaktiv mot cefalosporin C, till skillnad från beta-laktamas II. Att bestämma funktionsmekanismen för detta och liknande enzymer, liksom att bestämma det vidare ödet för sönderfallsprodukterna av cefalosporin C, som är mycket mer komplexa än i fallet med penicillin, blev huvudriktningarna för Abrahams fortsatta forskning.

β-laktamsyntes av antibiotika

Abraham kunde konstatera att penicillin N och cefalosporin C har samma utgångssubstans under biosyntesen, nämligen α-aminoadipylcystenylvalin (ACV) [15] . Verifiering av denna hypotes var dock inte en trivial uppgift, eftersom märkta peptider, när de tillsattes till intakta kulturer, inte kunde tränga in i cellerna där syntesen av de studerade föreningarna ägde rum. 1976 visades det emellertid att L,L,D-ACV (men inte dess epimerer) kan införlivas i penicillins struktur utan förändringar under experimentet i ett cellextrakt, vilket bekräftades av NMR -data 1980 [16 ] . Senare, 1981, beskrevs i detalj mekanismen för omvandlingen av penicillin N till cefalosporin C. Med hjälp av tillgängliga data kunde forskare således fastställa vägarna för bildandet av dessa antibiotika i början av 1980-talet [17] .

I ljuset av de upptäckter som gjorts kunde Abraham börja studera mekanismerna för bildandet av fem- och sexledade cykler under biosyntesen av antibiotika och fann att det går genom bildandet av β-laktamer .

Andra vetenskapliga arbeten

Utöver de ovan beskrivna studierna gav Abaraham ett betydande bidrag till kemin hos andra antibiotika. I samarbete med Newton förfinade han strukturen av antibiotikumet bacitracin A [18] och nisin, en polycyklisk antibakteriell peptid [19] . I samarbete med John Ernst Walker kunde Abraham också fastställa strukturen för antibiotikumet bacilizin [20] .

Familj

Abraham träffade Asbjörn Harung i mitten av 1938 under hennes besök i Oxford. Kort därefter återvände hon till Norge, men Abraham fortsatte att uppvakta henne. I mitten av september 1939 åkte Abraham till Bergen , där han gifte sig med Asbjørn den 1 november, varefter han åkte till England i slutet av 1939 för att fortsätta arbetet med sin doktorsavhandling. Asbjörn hade ingen brådska att lämna Norge, där hon i april 1940 hamnade under nazistisk ockupation. Efter det kommunicerade hon och hennes man i hemlighet genom korrespondens. Asbjörn, efter att ha gått över bergen till fots till Sverige, flydde från Norge till England till sin man.

Abraham och Asbjörns enda barn, Michael Erling Penley Abraham, född i Oxford i juli 1943, led av ett allvarligt handikapp.

Utmärkelser och titlar

Abraham har erhållit hedersdoktorer från minst fyra universitet och hedersmedlemskap i sju Oxford colleges. Han var hedersmedlem i American Academy of Arts and Sciences och nominerades till Nobelpriset 1981 och 1983 . Lista över Abrahams utmärkelser:

Välgörenhet

Med intäkterna från cefalosporinpatenten grundade Abraham två välgörenhetsstiftelser, spenderade det mesta av sina pengar, den tredje grundades med Guy Newton. Således bildades Edward Penley Abraham Research Foundation for Research in Medicinal Chemistry and Biology i Oxford den 17 mars 1967, Guy Newton Research Foundation vid William Dunes School den 17 mars 1967 och Edward Abraham Penley Cephalosporin Foundation för att finansiera utbildning och forskning i medicinsk kemi, 18 maj 1970.

Under de första åren av deras verksamhet fick dessa fonder intäkter från medel som Abraham och Newton fått för sin forskning. Under de kommande 30 åren kunde Abraham ta aktiv del i dessa stiftelsers verksamhet, vilket innefattade stöd till anslag, forskargrupper och finansiering för uppförande av laboratoriebyggnader. Under 2013-2014 dessa medel disponerade över 10 miljoner pund.

Anteckningar

  1. ↑ Abraham; Herr; Edward Penley (1913 - 1999  )
  2. ↑ David S. Jones, John H. Jones. Sir Edward Penley Abraham CBE Arkiverad 22 februari 2017 på Wayback Machine // Biogr. Mems föll. R. Soc. 2014. V. 60. S. 5-22.
  3. ↑ EP Abraham, R. Robinson. Kristallisation av lysozym // Natur. 1973. V. 140. S. 24
  4. ↑ E.P. Abraham, G.M. Brown, E. Chain, H.W. Florey, A.D. Gardner, A.G. Sanders. Vävnadsautolys och chock // Exp. physiol. 1941. V. 31. S. 79-100.
  5. ↑ E.P. Abraham, P.A. Whiteman. Fenoximetylpenicillinamidohydrolaser från Penicilliumchrysogenum // FEBS Lett. 1941. V. 394. S. 31-33.
  6. ↑ EP Abraham, E. Chain. Rening och vissa fysikaliska och kemiska egenskaper hos penicillin // Br. J. Exp. Väg. 1942. V. .23. s. 103-115.
  7. ↑ E. P. Abraham, H. W. Florey . Arbetet med penicillin i Oxford // J. Hist. Med. 1951. V. 6. P. 302-317.
  8. ↑ EP Abraham, E. Chain, W. Baker, R. Robinson . Ytterligare studier av nedbrytningen av penicillin. Bildning av penilloaldehyd. Dess oxidation till syra C 8 H 13 O 3 N. Struktur av penilloaldehyd. struktur av penillinsyra. Strukturer för penicillin (oxazolon-tiazolidin- och β-laktamstrukturer) // British Ministry of Supply Penicillin Production Committee Rapport nr. 103, 23 oktober 1943.
  9. ↑ EP Abraham, HS Burton, HME Cardwell. Cephalosporin P1 and helvolic acid // Biochem. J. 1956. V. 62. S. 171-176. 
  10. ↑ EP Abraham, GGF Newton, CW Hale. Rening och vissa egenskaper hos cefalosporin N, ett nytt penicillin // Biochem. J. 1954. V. 58. S. 94-102.
  11. ↑ EP Abraham, GGF Newton. Isolering av cefalosporin C, ett penicillinliknande antibiotikum innehållande d-α-aminoadipinsyra // Biochem. J. 1956. V. 62. P. 651-658.
  12. ↑ EP Abraham, GGF Newton. Strukturen av cefalosporin C // Biochem. J. 1961. V. 79. P. 377-393.
  13. ↑ EP Abraham, E. Chain, W. Baker & R. Robinson. Verkningsmekanism för penicillinas // Medical Research Council Committee on Penicillin Synthesis Rapport nr. 21.1944.
  14. ↑ EP Abraham, GGF Newton Cephalosporin C, ett nytt antibiotikum som innehåller svavel och d-α-aminoadipinsyra // Nature. 1955. V. 175. C. 548.
  15. ↑ EP Abraham, B. Smith, SC Warren & GGF Newton. Biosyntes av penicillin N och cefalosporin C. Antibiotikaproduktion och andra funktioner i metabolismen av en Cephalosporiumsp // Biochem. J. 1967. V. 103. P. 877-890.
  16. ↑ EP Abraham, JE Baldwin, BL Johnson, JJ Usher, JA Huddleston, RL White. Direkt NMR-observation av cellfri omvandling av (la-amino-5-adipyl)-l-cysteinyl-d-valin till isopenicillin// NJ Chem. soc. Chem. Kommun - 1980 - C. 1271.
  17. ↑ EP Abraham, J. O'Sullivan, JA Huddleston. Biosyntes av penicilliner och cefalosporiner i cellfria system // Phil. Trans. R. Soc. Lond. F. 1980. V. 289. S. 363-365.
  18. ↑ EP Abraham, GGF Newton. Observationer om beskaffenheten av bacitracin A // Biochem. J. 1953. V. 53. P. 604-613.
  19. ↑ EP Abraham, GGF Newton, NJ Berridge. Svavelhaltiga aminosyror av nisin // Nature .1953. V. 171. S. 606.
  20. ↑ EP Abraham, JE Walker . Isolering av bacilysin och nya aminosyror från kulturfiltrat av Bacillus subtilis // Biochem. J. 1970. V. 118. P. 557-561.

Länkar

  Gå till Wikidata-objektet  Ordböcker och uppslagsverk