Protein-protein interaktioner

Protein-proteininteraktioner ( PPI ) är mycket specifika fysiska kontakter mellan två eller flera proteiner . Dessa kontakter bildas som ett resultat av biokemiska händelser via elektrostatiska interaktioner , inklusive den hydrofoba effekten [1] .

Proteiner är viktiga makromolekyler för både intracellulära och externa processer. Proteiner agerar sällan ensamma: för att delta i olika vitala processer inuti cellen, sätts dessa makromolekyler samman till multiproteinkomplex med hjälp av protein-proteininteraktioner . Protein-protein-interaktioner utgör grunden för interaktomen av någon levande cell [1] . De är involverade i viktiga cellulära processer såsom signaltransduktion , cellulär kommunikation, transkription , replikation , membrantransport och andra. Därför är det inte förvånande att störningar i dessa interaktioner leder till många sjukdomar, som t.exCreutzfeldt-Jakobs sjukdom , Alzheimers sjukdom och cancer [2] .

Inte alla protein-proteininteraktioner bildas en gång för alla. Vissa proteiner är en del av stabila komplex som är molekylära maskiner (till exempel ATP-syntas eller cytokromoxidas ). Andra proteiner är reversibelt sammansatta för att utföra någon tillfällig funktion (till exempel för att aktivera genuttryck i fallet med transkriptionsfaktorer och aktivatorer ) [1] .

Protein-proteininteraktioner betraktas utifrån biokemi, kvantkemi, molekylär dynamik, cellsignalering [3] . Den information som erhålls tillåter skapandet av stora nätverk av proteininteraktioner som liknar metaboliska eller genetiska/epigenetiska kopplingar. Detta utökar den nuvarande kunskapen om biokemiska kaskader och sjukdomspatogenes, och öppnar också för nya möjligheter att hitta nya terapeutiska mål.

Typer av protein-protein-interaktioner

Proteiner kan "tillfälligt" binda till varandra eller bilda "stabila" multiproteinkomplex. I detta fall kan proteinkomplex vara både hetero- och homoligomera. Klassiska exempel på PPI är enzym - hämmare och antikropp - antigen- interaktioner , men utöver dem kan PPI förekomma mellan två domäner eller mellan en domän och en peptid [1] .

Homo- och heterooligomerer

Homo- oligomerer  är makromolekylära komplex som består av endast en typ av proteinsubenheter. Om en bindning bildas mellan icke-identiska proteinkedjor, bildas en heterooligomer . Heterooligomerer skiljer sig åt i sin stabilitet, och de flesta homoligomera komplex kännetecknas av symmetri och stabilitet. Demontering av homoligomerer kräver ofta denaturering [4] . Vissa enzymer , transportproteiner, transkriptionsfaktorer utför sin funktion som homoligomerer. Interaktioner mellan olika proteiner spelar en stor roll i cellulär signalering.

Obligatoriska och valfria interaktioner

För att separera PPI i obligatoriska och valfria, behövs information om stabiliteten hos proteinerna (monomererna) som är involverade i interaktionen i det fria tillståndet och som en del av proteinkomplexet. Om monomererna är stabila in vivo endast som en del av ett komplex, är interaktionen mellan dem obligatorisk . Som ett resultat av obligatoriska interaktioner bildas obligatoriska eller obligatoriska komplex. Om proteiner kan existera oberoende, deltar de i valfria PPI. De flesta av de makromolekylära maskinerna i cellen är exempel på bindningsinteraktioner [2] . Obligatoriska komplex inkluderar humant katepsin D och dimeren av DNA-bindande protein P22 Arc repressor, medan valfria interaktioner inkluderar interaktionen av RhoA med RhoGAP och trombin med dess inhibitor, rodniin [5] .

Permanenta och tillfälliga interaktioner

BBW kan delas upp efter komplexets livslängd. Permanenta interaktioner är vanligtvis mycket stabila: när proteiner interagerar bildar de ett permanent komplex. De finns ofta i homoligomerer (t.ex. Cytokrom c ) och i vissa heterooligomerer (t.ex. ATPas-subenheter). Temporala interaktioner bildas och förstörs ständigt. De kan uppstå under interaktionen av hormonet med receptorn, överföringen av en cellulär signal. Denna typ av interaktion är utbredd i signalerings- och regleringsvägar [2] .

Kovalenta och icke-kovalenta interaktioner

Kovalenta bindningar  är starkast och bildas vid elektronbyte (till exempel disulfidbindningar). Även om dessa bindningar är sällsynta i protein-protein-interaktioner, är de kritiska i vissa post-translationella modifieringar (t.ex. ubiquitation och vidhäftning av SUMO-proteiner). Icke-kovalenta bindningar bildas vanligtvis i tillfälliga interaktioner på grund av kombinationer av svaga bindningar: väte , jonisk, van der Waals eller hydrofob [6] .

Övergång från ostrukturerat till strukturerat tillstånd

Separat är det möjligt att peka ut PPI: er, som bildas av delvis ostrukturerade proteiner . I sådana proteiner finns det regioner vars aminosyrasekvens inte tillåter bildandet av en stabil tertiär struktur. Dessa proteiner kan interagera med andra genom att välja lämplig konformation för att bilda en bindning med en partner [2] .

Tredimensionell struktur av proteinkomplex

De molekylära strukturerna i många proteinkomplex har lösts med hjälp av röntgendiffraktionsanalys [7] [8] . Den första sådan strukturen var spermvalmyoglobin [ 9] . Senare användes NMR också för att bestämma den tredimensionella strukturen av proteinkomplex . Således, till exempel, en av de första erhölls strukturen av calmodulin-associerade domäner som interagerar med calmodulin [8] [10] . Denna metod är väl lämpad för bestämning av svaga protein-proteininteraktioner [11] .

Domäner

Tack vare utvecklingen av metoder för att lösa den tredimensionella strukturen av proteiner, var det möjligt att isolera de strukturella domäner som är involverade i bildandet av PPI. Dessa är till exempel:

• SH2-domänbindande fosforylerade proteiner;
• SH3-domän specifik för prolinrika sekvenser;
• PTB-domän som interagerar med sekvenser innehållande en fosfotyrosingrupp;
• en LIM-domän som innehåller ett cysteinrikt zinkfingermotiv och som kan binda till PDZ-domänen och andra liknande den;
• SAM-domän som binder proteiner som inte innehåller denna domän;
• en PDZ-domän som känner igen S/TXV-motivet vid proteinets C-terminal , såväl som LIM-domäner eller liknande;
• FERM-domän som kan binda PI(4,5)P2 ( fosfoinositol -4,5-bisfosfat) [12] .

Biologiska effekter av protein-protein-interaktioner

Protein-protein-interaktioner spelar en viktig roll i många biologiska processer. Proteinets funktion och aktivitet förändras i de flesta fall när det binds till partnerproteiner. De kan ha en signifikant effekt på enzymets kinetiska parametrar på grund av den allosteriska effekten, leda till dess inaktivering (till exempel när enzymet binder till en inhibitor) eller till en förändring av enzymets specificitet till dess substrat [13 ] .

Dessutom kan interaktionen av proteiner med varandra leda till bildandet av ett nytt bindningsställe för substratet på interaktionsytan av två molekyler. På grund av interaktionen av två eller flera enzymer med varandra, blir substrattunneling möjlig , vilket ökar effektiviteten av enzymatiska reaktioner på grund av stabiliseringen av intermediärer och en ökning av deras lokala koncentration [13] .

Metoder för att studera protein-protein-interaktioner

Det finns många metoder för att studera protein-protein-interaktioner [13] . Vissa av dem gör det möjligt att experimentellt bestämma partnerproteiner för proteinet som studeras, medan andra bara verifierar den möjliga interaktionen mellan två proteiner. För att bekräfta partnerskapet mellan två proteiner används bimolekylärt fluorescerande komplement (BiFC), FRET-metoder, Far-Western, jäst tvåhybridsystem. För att lösa problemet med partnerproteindetektion, coimmunoutfällning följt av affinitetskromatografi och masspektrometri, används AviTag-systemet med promiskuöst BirA-ligas. Huvudproblemet vid tillämpningen av dessa metoder är den möjliga icke-specificiteten hos proteinet, som definierades som en del av proteinkomplexet.

Jäst två-hybridanalys

Tvåhybridjäst tillåter in vivo - detektion av parade PPI (binär metod), såväl som icke-specifika klibbiga interaktioner [14] .

Jästceller transfekteras med två plasmider: ett bete  , ett protein av intresse med en fäst DNA-bindande domän av en jästtranskriptionsfaktor, såsom Gal4, och en skörd ,  ett cDNA-bibliotek (cDNA) av fragment fästa till den aktiverande domänen av en transkriptionsfaktor. Om bytet och betet interagerar, går de två transkriptionsfaktordomänerna samman och blir funktionella. Således kan närvaron av resultaten av reportergenproduktion användas för att bedöma närvaron av interaktion mellan proteiner [6] [15] .

Trots all användbarhet har jästtvåhybridsystemet ett antal begränsningar: relativt låg specificitet; användningen av jäst som den huvudsakliga värdorganismen, vilket kan leda till problem vid studiet av andra biologiska system; ett relativt lågt antal detekterade PPIs, eftersom vissa svagt bundna proteiner går förlorade under isolering [16] (till exempel är membranproteiner dåligt detekterade [17] [18] ). Begränsningar övervinns genom att använda olika varianter av tvåhybridsystemet, till exempel membranjäst tvåhybrid [18] , split-ubiquitin system [15] , som inte är begränsade till interaktioner endast inom kärnan; och bakteriella tvåhybridsystem (med hjälp av bakterier respektive) [19] .

Affinitetskromatografi följt av masspektrometri

Affinitetskromatografi följt av masspektrometri gör det möjligt att detektera mestadels stabila interaktioner, vilket bättre reflekterar funktionella PPI som finns i en levande cell ( in vivo ) [14] [15] . När man använder denna metod, isoleras först det märkta proteinet, som uttrycks i cellen, vanligtvis i in vivo - koncentrationer, och proteinerna som interagerar med det ( affinitetskromatografi ). En av de mest fördelaktiga och mest använda metoderna för att isolera proteiner vid stark bakgrundskontamination är tandemaffinitetskromatografimetoden . PPI kan analyseras kvalitativt och kvantitativt med olika masspektrometriska metoder: kemisk fusion, biologisk eller metabolisk fusion (SILAC) eller etikettfria metoder [4] .

Beräkningsmetoder för att förutsäga BBW

Eftersom det fortfarande inte finns fullständiga data om interaktomen och inte alla PPI har hittats, används olika beräkningsmetoder vid rekonstruktion av signalering eller metaboliska kartor av interaktioner. De låter dig fylla luckor genom att förutsäga förekomsten av vissa interaktioner mellan nätverksnoder. Med hjälp av beräkningsmetoder är det möjligt att förutsäga inte bara möjligheten till WBV, utan även deras styrka [2] .

Följande är flera beräkningsmetoder för att förutsäga WBV:

• Söka efter gen- eller proteindomänfusionshändelser : genfusioner , som ofta också betyder domänfusion, kan användas för att söka efter ett funktionellt förhållande mellan proteiner. Detta använder antagandet att fusionen av dessa gener under evolutionen främjades av selektion [20] .
• Jämförande genomik och genklustringsmetoder : ofta är gener som kodar för proteiner med liknande funktion eller interagerande proteiner i samma operon (när det gäller bakterier) eller är samreglerade (samreglering) (i fallet med eukaryoter). Sådana gener är vanligtvis nära belägna i genomet. Genklustermetoder uppskattar sannolikheten för samtidig förekomst av proteinortologer som kodar för gener från samma kluster. Sådana tillvägagångssätt hjälper till att avslöja den funktionella interaktionen mellan proteiner snarare än deras fysiska kontakt [2] .
• Metoder baserade på fylogenetiska profiler : I sådana metoder antas det att om icke-homologa proteiner är funktionellt relaterade, så finns det en möjlighet att de kan komma in i PPI och samutvecklas. För att hitta ett funktionellt samband mellan proteiner används klustring genom fylogenetiska profiler av dessa proteiner, eller så uppskattas sannolikheten för samtidig förekomst av proteiner i olika proteomer [2] . Tanken att interagerande proteiner ofta har topologiskt liknande fylogenetiska träd används i spegelträdsmetoden [21] .
• Homologibaserade förutsägelsesmetoder : Detta tillvägagångssätt förutsätter att proteinerna som studeras kommer att interagera med varandra om deras homologer är kända för att interagera. Sådana par av proteiner från olika organismer, som har behållit förmågan att interagera med varandra under evolutionen, kallas interologer . Exempel på tjänster som använder denna metod är PPISearch och BIPS [2] .
• Förutsägelse baserad på gensamuttrycksdata : om de studerade proteinerna kodar för gener med liknande uttrycksmönster (liknande profil och uttrycksnivå ) vid olika tidsintervall, kan det antas att dessa proteiner är funktionellt relaterade och möjligen på något sätt interagerar med varje annat [22] .
• Nätverkstopologibaserade metoder : BWV-nätverk kan representeras som en graf där noder är proteiner och varje kant representerar en interaktion mellan proteiner. Med hjälp av en matematisk tolkning av PPI-nätverket (till exempel i form av en adjacency-matris ) kan man bestämma hur proteiner är funktionellt relaterade till varandra, samt förutsäga nya PPI. Om två proteiner har många gemensamma partners i nätverket, så deltar de troligen i samma biologiska process och kan potentiellt interagera med varandra [2] .
• In-Silico Two-Hybrid Approach : Huvudantagandet för denna metod är att interagerande proteiner samutvecklas för att bibehålla funktionalitet. Denna metod analyserar flera anpassningar av en proteinfamilj och söker efter korrelerade mutationer för att förutsäga PPI och söka efter baser inom bindningsstället [23] .
• Strukturbaserad PPI-förutsägelse : Detta tillvägagångssätt tillåter inte bara att ta reda på om proteiner kan interagera, utan också att karakterisera denna interaktion (till exempel dess fysiska egenskaper eller aminosyrorna som utgör interaktionsytan hos två proteiner). En av metoderna som använder den tredimensionella strukturen hos proteiner är dockning . Detta inkluderar också metoder som utgår från den evolutionära konservatismen hos de baser som utgör interaktionsytan. På basis av redan kända strukturer är det alltså möjligt att förutsäga hur det multimolekylära komplexet av de studerade proteinerna kommer att se ut [2] .
• Metoder baserade på maskininlärning eller textmining : baserad på maskininlärning har en metod för att förutsäga PPI utvecklats som endast använder sekvenserna av de studerade proteinerna [24] . Detta gör det möjligt att analysera, om än mindre noggrant, ett större antal möjliga interaktioner, eftersom endast aminosyrasekvenser används för arbete. Text mining letar efter kopplingar mellan proteiner genom att överväga deras ömsesidiga omnämnande i meningar eller stycken av olika textblock [25] .

Baser för protein-proteininteraktioner

Storskaliga GPI-sökningar avslöjade hundratusentals interaktioner, information om vilka samlades in i specialiserade biologiska databaser (DB). Dessa databaser uppdateras ständigt för att ge en komplett interaktiv upplevelse . Den första sådana databasen var Interacting Protein Database (DIP) [26] . Sedan starten har antalet offentliga databaser fortsatt att växa. Dessa databaser kan delas in i tre klasser: primär, meta-DB och prediktionsdatabas [1] .

• Primära databaser samlar in information om publicerade BPI vars existens har bevisats i små eller storskaliga experiment. Dessa inkluderar till exempel DIP , Biomolecular Interaction Network Database (BIND), Biological General Repository for Interaction Dataset (BioGRID), Human Protein Reference Database (HPRD), IntAct Molecular Interaction Database, Molecular Interaction Database (MINT), MIPS Protein Interaction Resource on Jäst (MIPS-MPact) och MIPS Mammalian Protein-Protein Interaction Database (MIPS-MPPI) [1] .
• Metadatabaser är vanligtvis resultatet av att data från primära databaser kombineras, men de kan även i efterhand kompletteras med originalinformation. Exempel: Agile Protein Interaction DataAnalyzer (APID), The Microbial Protein Interaction Database (MPID8) och Protein Interaction Network Analysis (PINA) plattform [1] .
• Databaserna för de förutsagda WBV:erna är fyllda med resultat erhållna med olika tekniker. Exempel: Michigan Molecular Interactions (MiMI), Human Protein-Protein Interaction Prediction Database (PIPs), Online Predicted Human Interaction Database (OPHID), Kända och förutspådda protein-proteininteraktioner (STRING) och Unified Human Interactome (UniHI) [1] .

Nätverk av protein-protein-interaktioner

Informationen i BPI-databaserna gör det möjligt att bygga nätverk av proteininteraktioner. Det är fullt möjligt att beskriva BPV-nätverket för ett specifikt protein, till exempel med hjälp av text. Men uppgiften att skapa ett diagram över alla möjliga intracellulära PPI är verkligen komplex och svår att skildra. Ett exempel på en handgjord molekylär interaktionskarta är cellcykelkontrollkartan skapad av Kurt Kohn 1999 [27] . Baserat på Kohns karta publicerade Schwikowski et al 2000 en jäst-BSP-karta som slog samman 1548 interagerande proteiner som hade identifierats genom tvåhybridanalys. Vid visualisering, för den initiala platsen för hörn, användes metoden med lagergrafisk bild, och sedan förbättrades den resulterande bilden genom att använda en kraftbaserad algoritm [28] [29] .

För att förenkla den komplexa uppgiften med visualisering har olika bioinformatiska verktyg utvecklats som även gör att PPI-information kan kombineras med andra typer av data. Till exempel används Cytoscape-paketet med öppen källkod flitigt, med många plugins tillgängliga [1] [30] . För visualisering och analys av mycket stora nätverk är Pajek-paketet [31] lämpligt .

PPI:s viktiga roll i fysiologiska och patologiska processer är en bra motivation för att expandera interaktomen. Exempel på redan publicerade interaktomer inkluderar den sköldkörtelspecifika DREAM- interaktomen [32] och PP1α-interaktomen i den mänskliga hjärnan [33] .

Anteckningar

1. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 De Las Rivas, J.; Fontanillo, C. Viktiga protein-proteininteraktioner: nyckelbegrepp för att bygga och analysera interaktomnätverk  (engelska)  // PLoS computational biology: journal. - 2010. - Vol. 6 , nr. 6 . — P.e1000807 . — PMID 20589078 .
2. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Keskin, O.; Tuncbag, N; Gursoy, A. Förutsäga protein–proteininteraktioner från molekylär till proteomnivå   // Kemiska recensioner : journal. - 2016. - Vol. 116 , nr. 8 . - P. 4884-4909 . — PMID 27074302 .
3. ↑ Herce, HD; Deng, W.; Helma, J.; Leonhardt, H.; Cardoso, MC Visualisering och riktad störning av proteininteraktioner i levande celler  // Nature Communications  : journal  . - Nature Publishing Group , 2013. - Vol. 4 . — S. 2660 . — PMID 24154492 .
4. ↑ 1 2 Jones, S.; Thornton, JM Principer för protein-proteininteraktioner  (engelska)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : journal. - 1996. - Vol. 93 , nr. 1 . - S. 13-20 . — PMID 8552589 .
5. ↑ Nooren, I.M.; Thornton, JM Mångfald av protein-proteininteraktioner  // EMBO  J. : journal. - 2003. - Vol. 22 , nr. 14 . - P. 3486-3492 . — PMID 12853464 .
6. ↑ 1 2 Westermarck, J.; Ivaska, J.; Corthals, GL Identifiering av proteininteraktioner involverade i cellulär signalering  //  Molecular & cellular proteomics : MCP : journal. - 2013. - Vol. 12 , nr. 7 . - P. 1752-1763 . — PMID 23481661 .
7. ↑ Janin J. , Chothia C. Strukturen av protein-proteinigenkänningsställen.  (engelska)  // The Journal of biological chemistry. - 1990. - Vol. 265, nr. 27 . - P. 16027-16030. — PMID 2204619 .
8. ↑ 1 2 Bruce, A.; Johnson, A.; Lewis, J.; Raff, M.; Roberts, K.; Walter, P. Cellens molekylärbiologi  (engelska) . — 4:a. New York: Garland Science, 2002. - ISBN 0-8153-3218-1 .
9. ↑ Kendrew, JC; Bodo, G.; Dintzis, HM; Parrish, R.G.; Wyckoff, H.; Phillips, DC En tredimensionell modell av myoglobinmolekylen erhållen genom röntgenanalys  //  Nature : journal. - 1958. - Vol. 181 , nr. 4610 . - s. 662-666 . — PMID 13517261 .
10. ↑ Wand, AJ; Englander, SW Proteinkomplex studerade med NMR-spektroskopi  (engelska)  // Aktuell åsikt inom bioteknik. - 1996. - Vol. 7 , nr. 4 . - S. 403-408 . — PMID 8768898 .
11. ↑ Vinogradova, O.; Qin, J. NMR som ett unikt verktyg för bedömning och komplex bestämning av svaga protein-protein-interaktioner  //  Ämnen i aktuell kemi: journal. - 2012. - Vol. 326 . - S. 35-45 . — PMID 21809187 .
12. ↑ Berridge, MJ Cellsignalbiologi: Modul 6 - Rumsliga och tidsmässiga aspekter av signalering  // Biokemisk  tidskrift : journal. - 2012. - doi : 10.1042/csb0001006 .
13. ↑ 1 2 3 Phizicky EM , Fields S. Protein-proteininteraktioner: metoder för detektion och analys.  (engelska)  // Mikrobiologiska recensioner. - 1995. - Vol. 59, nr. 1 . - S. 94-123. — PMID 7708014 .
14. ↑ 1 2 Brettner LM , Masel J. Proteinklibbighet, snarare än antalet funktionella protein-protein-interaktioner, förutsäger uttrycksbrus och plasticitet i jäst.  (engelska)  // BMC systembiologi. - 2012. - Vol. 6. - P. 128. - doi : 10.1186/1752-0509-6-128 . — PMID 23017156 .
15. ↑ 1 2 3 Wodak, SJ; Vlasblom, J.; Turinsky, A.L.; Pu, S. Protein-proteininteraktionsnätverk: de förbryllande rikedomarna  //  Aktuell åsikt inom strukturbiologi: journal. - 2013. - Vol. 23 , nr. 6 . - P. 941-953 . — PMID 24007795 .
16. ↑ Rajagopala, SV; Sikorski, P.; Caufield, JH; Tovchigrechko, A.; Uetz, P. Studying protein complexes by the yeast two-hybrid system  (engelska)  // Methods : journal. - 2012. - Vol. 58 , nr. 4 . - s. 392-399 . — PMID 22841565 .
17. ↑ Stelzl, U.; Wanker, EE Värdet av högkvalitativa protein-proteininteraktionsnätverk för systembiologi  (engelska)  // Current opinion in chemical biology : journal. - 2006. - Vol. 10 , nej. 6 . - s. 551-558 . — PMID 17055769 .
18. ↑ 1 2 Petschnigg, J.; Snider, J.; Staglijar, I. Interaktiv proteomikforskningsteknologi: senaste tillämpningar och framsteg  (engelska)  // Aktuell åsikt inom bioteknik: tidskrift. - 2011. - Vol. 22 , nr. 1 . - S. 50-8 . — PMID 20884196 .
19. ↑ Battesti, A; Bouveret, E. Det bakteriella tvåhybridsystemet baserat på adenylatcyklasrekonstitution i Escherichia coli  //  Metoder : journal. - 2012. - Vol. 58 , nr. 4 . - s. 325-334 . — PMID 22841567 .
20. ↑ Enright, AJ; Iliopoulos, I.; Kyrpides, N.C.; Ouzounis, CA Proteininteraktionskartor för kompletta genom baserade på genfusionshändelser  //  Nature: journal. - 1999. - Vol. 402 , nr. 6757 . - S. 86-90 . — PMID 10573422 .
21. ↑ Pazos, F.; Valencia, A. Similarity of Phylogenetic Trees as Indicator of Protein-Protein Interaction  // Protein Eng  ., Des. Sel. : journal. - 2001. - Vol. 14 , nr. 9 . - P. 609-614 . — PMID 11707606 .
22. ↑ Jansen, R.; IGreenbaum, D.; Gerstein, M. Att relatera data för uttryck av hela genom med protein-proteininteraktioner  // Genome Res  . : journal. - 2002. - Vol. 12 , nr. 1 . - S. 37-46 . — PMID 11779829 .
23. ↑ Pazos, F.; Valencia, A. In Silico tvåhybridsystem för urval av fysiskt interagerande proteinpar  //  Proteiner: Struct., Funct., Genet. : journal. - 2002. - Vol. 47 , nr. 2 . - S. 219-227 . — PMID 11933068 .
24. ↑ Shen, J.; IZhang, J.; Luo, X.; Zhu, W.; Yu, K.; Chen, K.; Li, Y.; Jiang, H. Att förutsäga protein-protein-interaktioner endast baserat på sekvensinformation  (engelska)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : journal. - 2007. - Vol. 104 , nr. 11 . - P. 4337-4341 . — PMID 17360525 .
25. ↑ Papanikolaou, N.; Pavlopoulos, G.A.; Theodosiou, T.; Iliopoulos, I. Protein-protein-interaktionsförutsägelser med hjälp av textutvinningsmetoder  //  Metoder: journal. - 2015. - Vol. 74 . - S. 47-53 . — PMID 25448298 .
26. ↑ Xenarios I. , Rice DW , Salwinski L. , Baron MK , Marcotte EM , Eisenberg D. DIP: databasen för interagerande proteiner.  (engelska)  // Nukleinsyraforskning. - 2000. - Vol. 28, nr. 1 . - s. 289-291. — PMID 10592249 .
27. ↑ Schwikowski B. , Uetz P. , Fields S. Ett nätverk av protein-protein-interaktioner i jäst.  (engelska)  // Nature biotechnology. - 2000. - Vol. 18, nr. 12 . - P. 1257-1261. - doi : 10.1038/82360 . — PMID 11101803 .
28. ↑ Rigaut G. , Shevchenko A. , Rutz B. , Wilm M. , Mann M. , Séraphin B. En generisk proteinreningsmetod för proteinkomplexkarakterisering och proteomutforskning.  (engelska)  // Nature biotechnology. - 1999. - Vol. 17, nr. 10 . - P. 1030-1032. - doi : 10.1038/13732 . — PMID 10504710 .
29. ↑ Prieto C. , De Las Rivas J. APID: Agile Protein Interaction DataAnalyzer.  (engelska)  // Nukleinsyraforskning. - 2006. - Vol. 34. - s. 298-302. doi : 10.1093 / nar/gkl128 . — PMID 16845013 .
30. ↑ Michael Kohl, Sebastian Wiese och Bettina Warscheid (2011) Cytoscape: Programvara för visualisering och analys av biologiska nätverk. I: Michael Hamacher et al. (red.), Data Mining in Proteomics: From Standards to Applications, Methods in Molecular Biology, vol. 696, DOI 10.1007/978-1-60761-987-1_18
31. ↑ Raman, K. Konstruktion och analys av protein-proteininteraktionsnätverk  //  Automatiserad experimentering: journal. - 2010. - Vol. 2 , nr. 1 . — S. 2 . — PMID 20334628 .
32. ↑ Rivas, M.; Villar, D.; Gonzalez, P.; Dopazo, XM; Mellström, B.; Naranjo, JR Bygger DREAM-interaktomen  (neopr.)  // Science China. biovetenskap. - 2011. - T. 54 , nr 8 . - S. 786-792 . — PMID 21786202 .
33. ↑ Esteves, S.L.; Domingues, SC; da Cruz och Silva, OA; Fardilha, M.; da Cruz e Silva, EF Proteinfosfatas 1α interagerande proteiner i den mänskliga hjärnan  (engelska)  // Omics: a journal of integrative biology: journal. - 2012. - Vol. 16 , nr. 1-2 . - S. 3-17 . — PMID 22321011 .

Länkar

• Stark, C. BioGRID : ett allmänt arkiv för interaktionsdatauppsättningar  . http://www.thebiogrid.org . Nucleic Acids Res (2006). - Biologiskt allmänt arkiv för interaktionsdataset (BioGRID). Hämtad 13 maj 2017. Arkiverad från originalet 17 december 2016.
• Peri, S. "Referensdatabas för mänskligt protein som en upptäcktsresurs för proteomik"  (engelska) . http://www.hprd.org . Nucleic Acids Res (2004). — Human Portein Reference Database (HPRD). Hämtad 13 maj 2017. Arkiverad från originalet 9 oktober 2015.
• Hermjakob, H. "IntAct: an open source molecular interaction databas"  (engelska) . http://www.ebi.ac.uk/intact . Nucleic Acids Res (2004). - IntAct Molecular Interaction Database. Hämtad 13 maj 2017. Arkiverad från originalet 31 maj 2020.
• Chatr-aryamontri, A. "MINT: databasen för molekylär interaktion"  (engelska) . http://mint.bio.uniroma2.it/mint/ . Nucleic Acids Res (2007). — Databas för molekylära interaktioner (MINT). Hämtad 13 maj 2017. Arkiverad från originalet 09 juli 2017.