Damage Associated Molecular Fragment (DAMP)

Damage-associated molecular fragment (DAMPs), även känd som hazard-associated molecular fragment, är en molekyl som kan initiera ett icke-infektiöst inflammatoriskt svar . Däremot initierar patogenassocierade molekylära fragmentmolekyler (PAMP) ett inflammatoriskt svar på ett smittämne [1] . Många DAMPs finns i cellkärnan och intracellulär vätska. Om de befinner sig utanför cellen eller på dess yta till följd av vävnadsskador kommer de att gå från en reducerande till en oxiderande miljö, vilket leder till att de denatureras [2] . Dessutom, efter nekros (en form av celldöd), frigörs tumör-DNA från kärnan och blir DAMP utanför cellen [3] .

Historik

Två artiklar som publicerades samma år gav en djup förståelse av medfödd immunreaktivitet, som beskrev den sekventiella karaktären av det adaptiva immunsvaret. Den första [4] kom från området kirurgi och transplantologi, där en prospektiv, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie utfördes. Administrering av rekombinant humant superoxiddismutas (rh-SOD) hos mottagare av njurtransplantat har visat långtidsöverlevnad hos patienter och transplantat med förbättring av både akut och kronisk händelseavstötning. De antog att effekten berodde på dess antioxidantverkan i det inledande skedet av ischemi/reperfusionsskada av det renala allotransplantatet , vilket därigenom minskade allotransplantatets immunogenicitet och cellstress. Således har fri radikal -medierad reperfusionsskada visats främja processen med medfödda och efterföljande adaptiva immunsvar. För det andra föreslog [5] möjligheten att immunsystemet upptäckte "fara", genom en serie av vad vi nu skulle kalla skadeassocierade molekylära mönster av molekyler (i fukt), som samverkar med både positiva och negativa signaler från andra tyger. Därför förebådade dessa två artiklar tillsammans den nuvarande förståelsen av rollen av absorbatorer och redoxrecensioner här, uppenbarligen viktiga för både växt- och djurresistens mot patogener och svar på cellulär skada eller skada. Även om många immunologer har märkt att en annan "farosignal" kan initiera en medfödd immunrespons, beskrevs "fuktighet" av sömn och Matzinger 2004 för första gången. [6]

Exempel i DAMPs

DAMPs skiljer sig markant i celltyp (fetal epitel- eller bindväv) och skadad vävnad. DAMPs-familjen av proteiner inkluderar intracellulära proteiner såsom värmechockproteiner [7] eller HMGB1 [8] och proteiner som härrör från den extracellulära matrisen som är ett resultat av vävnadsskada, såsom hyaluronanfragment. [9] Exempel på icke-protein DAMPs inkluderar ATP, [10] [11] urinsyra [12] heparinsulfat och DNA. [3]

HMGB1

De kromatinassocierade proteinerna i gruppbox 1 med hög mobilitet (HMGB1) är ett prototypiskt nedbrutet utsöndrat protein [3OS] som utsöndras av hematopoetiska celler via en lysosommedierad väg. [13] Det är den huvudsakliga mediatorn för endotoxinchock [ 14] och verkar på flera immunceller för att inducera ett inflammatoriskt svar, fuktigt. [8] Kända receptorer för HMGB1 inkluderar TLR2, TLR4 och Rage (en receptor för avancerade glykeringsslutprodukter). HMGB1 kan inducera mognad av dendritiska celler genom ökad aktivitet av CD80, CD83, cd86 som i CD11c, stimulera produktionen av andra pro-inflammatoriska cytokiner i myeloidceller (IL-1, TNF-a, IL-6, IL-8), och aktiverar också uttrycket av molekylers celladhesion (med icam-1, VCAM-1) på endotelceller.

DNA och RNA

Närvaron av DNA någon annanstans än kärnan eller mitokondrierna uppfattas som en DAMP och framkallar ett svar som medieras av TLR9 och DAI som styr cellulär aktivering och immunreaktivitet. Skadat RNA frisatt från UV-skadade keratinocyter inducerar TLR3-aktivering på intakta keratinocyter. Aktivering av TLR3 stimulerar produktionen av TNF-alfa och IL-6, som initierar hudinflammation i samband med solbränna. [femton]

S100 Molecules

S100 är en multigenfamilj av kalciummodulerade proteiner involverade i intracellulär och extracellulär reglering, möjligen associerad med cancer såväl som neuronal skada [16] [17] [18] [19] [20] .

Purinmetaboliter - ATP, adenosin, urinsyra

Nukleotider (som ATP ) och nukleosider (som adenosin ) som har nått det extracellulära utrymmet kan också fungera som farosignaler genom att signalera genom purinerga receptorer. [21] ATP och adenosin frisätts i höga koncentrationer efter katastrofala störningar i celler, vilket sker vid nekrotisk celldöd. [22] Extracellulär ATP driver mastcellsdegranulering genom att signalera genom P2X7-receptorer. [23] [24] [21] På liknande sätt driver adenosin degranulering via P1-receptorer. Urinsyra är också en endogen farosignal som släpps ut av skadade celler [25]

Fragment av hyaluronan

Immunsystemets förmåga att känna igen fragment av hyaluronan är ett exempel på hur DAMP kan vara en glykan eller ett glykokonjugat. [26]

Kliniska mål vid olika sjukdomar

Teoretiskt kan terapeutiska tillämpningar inom detta område för behandling av sjukdomar såsom artrit, cancer, ischemi-reperfusion, hjärtinfarkt och stroke eventuellt innefatta:

  1. Förebyggande av DAMP-frisättning [pro-apoptotisk terapi; platina; etylpyruvat];
  2. Neutralisering eller blockering av DAMP extracellulärt [anti-HMGB1; rasburikas; sRAGE och andra];
  3. Blockering av DAMP-receptorer eller signalering [liten molekyl RAGE-antagonist; TLR4-antagonister; antikroppar mot DAMP-R].

Anteckningar

  1. ↑ Janeway C. Immunogenicitetssignaler 1,2,3 ... och 0   // Immunol . I dag : journal. - 1989. - September ( vol. 10 , nr 9 ). - S. 283-286 . - doi : 10.1016/0167-5699(89)90081-9 . — PMID 2590379 .
  2. ↑ Rubartelli A., Lotze MT Inuti, utanför, upp och ner: skadeassocierade molekylära mönstermolekyler (DAMPs) och redox  //  Trender Immunol. : journal. - 2007. - Oktober ( vol. 28 , nr 10 ). - s. 429-436 . - doi : 10.1016/j.it.2007.08.004 . — PMID 17845865 .
  3. ↑ 1 2 Farkas AM, Kilgore TM, Lotze MT Detecting DNA: get and begeting cancer  (neopr.)  // Curr Opin Investig Drugs. - 2007. - December ( vol. 8 , nr 12 ). - S. 981-986 . — PMID 18058568 .
  4. ↑ Land W., Schneeberger H., Schleibner S. et al. Den gynnsamma effekten av humant rekombinant superoxiddismutas på akuta och kroniska avstötningshändelser hos mottagare av kadaveriska njurtransplantationer  (engelska)  // Transplantation : journal. - 1994. - Januari ( vol. 57 , nr 2 ). - S. 211-217 . - doi : 10.1097/00007890-199401001-00010 . — PMID 8310510 .
  5. ↑ Matzinger P. Tolerans, fara och den utökade familjen  (neopr.)  // Annu. Varv. Immunol. . - 1994. - T. 12 . - S. 991-1045 . - doi : 10.1146/annurev.iy.12.040194.005015 . — PMID 8011301 .
  6. ↑ Seong SY, Matzinger P. Hydrofobicitet: ett urgammalt skadeassocierat molekylärt mönster som initierar medfödda immunsvar  // Nature Reviews Immunology  : journal  . - Nature Publishing Group , 2004. - Vol. 4 , nr. 6 . - s. 469-478 . - doi : 10.1038/nri1372 . — PMID 15173835 .
  7. ↑ Panayi GS, Corrigall VM, Henderson B. Stresscytokiner: pivotala proteiner i immunreglerande nätverk; Opinion  (engelska)  // Curr. Opin. Immunol. : journal. - 2004. - Augusti ( vol. 16 , nr 4 ). - S. 531-534 . - doi : 10.1016/j.coi.2004.05.017 . — PMID 15245751 .
  8. ↑ 1 2 Scaffidi P., Misteli T., Bianchi ME Frisättning av kromatinprotein HMGB1 av nekrotiska celler utlöser inflammation  (engelska)  // Nature : journal. - 2002. - Juli ( vol. 418 , nr 6894 ). - S. 191-195 . - doi : 10.1038/nature00858 . — PMID 12110890 .
  9. ↑ Scheibner KA, Lutz MA, Boodoo S., Fenton MJ, Powell JD, Horton MR Hyaluronanfragment fungerar som en endogen farosignal genom att engagera TLR2  //  J. Immunol. : journal. - 2006. - Juli ( vol. 177 , nr 2 ). - P. 1272-1281 . - doi : 10.4049/jimmunol.177.2.1272 . — PMID 16818787 .
  10. ↑ Boeynaems JM, Communi D. Modulering av inflammation genom extracellulära nukleotider  //  J. Invest. Dermatol. : journal. - 2006. - Maj ( vol. 126 , nr 5 ). - s. 943-944 . - doi : 10.1038/sj.jid.5700233 . — PMID 16619009 .
  11. ↑ Bours MJ, Swennen EL, Di Virgilio F., Cronstein BN, Dagnelie PC Adenosine 5'-triphosphate and adenosine as endogenous signaling molecules in immunity and inflammation   // Pharmacol . Ther.  : journal. - 2006. - November ( vol. 112 , nr 2 ). - s. 358-404 . - doi : 10.1016/j.pharmthera.2005.04.013 . — PMID 16784779 .
  12. ↑ Shi Y., Evans JE, Rock KL Molekylär identifiering av en farosignal som varnar immunsystemet för döende celler  //  Nature: journal. - 2003. - Oktober ( vol. 425 , nr 6957 ). - s. 516-521 . - doi : 10.1038/nature01991 . — PMID 14520412 .
  13. ↑ Gardella S., Andrei C., Ferrera D. et al. Kärnproteinet HMGB1 utsöndras av monocyter via en icke-klassisk, vesikelmedierad sekretorisk väg  // EMBO Rep  . : journal. - 2002. - Oktober ( vol. 3 , nr 10 ). - P. 995-1001 . - doi : 10.1093/embo-reports/kvf198 . — PMID 12231511 .
  14. ↑ Wang H., Bloom O., Zhang M. et al. HMG-1 som en sen mediator av endotoxin dödlighet hos möss  (engelska)  // Science : journal. - 1999. - Juli ( vol. 285 , nr 5425 ). - S. 248-251 . - doi : 10.1126/science.285.5425.248 . — PMID 10398600 .
  15. ↑ Bernard JJ, Cowing-Zitron C., Nakatsuji T., Muehleisen B., Muto J., Borkowski AW, Martinez L., Greidinger EL, Yu BD, Gallo RL. Ultraviolett strålning skadar själv icke-kodande RNA och detekteras av TLR3  // Nature Medicine  : journal  . - 2012. - Vol. 18 . - P. 1286-1290 . - doi : 10.1038/nm.2861 .
  16. ↑ Diederichs S., Bulk E., Steffen B. et al. S100 familjemedlemmar och trypsinogener är prediktorer för fjärrmetastaser och överlevnad vid icke-småcellig lungcancer i tidigt  stadium //  Cancerforskning : journal. — American Association for Cancer Research, 2004. - Augusti ( vol. 64 , nr 16 ). - P. 5564-5569 . - doi : 10.1158/0008-5472.CAN-04-2004 . — PMID 15313892 .
  17. ↑ Emberley ED, Murphy LC, Watson PH S100A7 och utvecklingen av bröstcancer  // Breast Cancer Res  . : journal. - 2004. - Vol. 6 , nr. 4 . - S. 153-159 . - doi : 10.1186/bcr816 . — PMID 15217486 .
  18. ↑ Emberley ED, Murphy LC, Watson PH S100-proteiner och deras inflytande på pro-överlevnadsvägar i cancer   // Biochem . Cell biol. : journal. - 2004. - Augusti ( vol. 82 , nr 4 ). - P. 508-515 . - doi : 10.1139/o04-052 . — PMID 15284904 .
  19. ↑ Lin J., Yang Q., Yan Z. et al. Hämning av S100B återställer p53-nivåer i primära maligna melanomcancerceller  (engelska)  // J. Biol. Chem.  : journal. - 2004. - Augusti ( vol. 279 , nr 32 ). - P. 34071-34077 . - doi : 10.1074/jbc.M405419200 . — PMID 15178678 .
  20. ↑ Marenholz I., Heizmann CW, Fritz G. S100-proteiner i mus och människa: från evolution till funktion och patologi (inklusive en uppdatering av nomenklaturen  )  // Biochem. Biophys. Res. kommun. : journal. - 2004. - Oktober ( vol. 322 , nr 4 ). - P. 1111-1122 . - doi : 10.1016/j.bbrc.2004.07.096 . — PMID 15336958 .
  21. ↑ 1 2 Russo MV, McGavern DB Immunövervakning av CNS efter infektion och skada  // Trender Immunol  . : journal. - 2015. - Vol. 36 , nr. 10 . - P. 637-650 . - doi : 10.1016/j.it.2015.08.002 . — PMID 26431941 .
  22. ↑ Zeh HJ, Lotze MT Dödsberoende: invasiv cancer och immunsvaret på oplanerad celldöd  //  J. Immunother. : journal. - 2005. - Vol. 28 , nr. 1 . - S. 1-9 . - doi : 10.1097/00002371-200501000-00001 . — PMID 15614039 .
  23. ↑ Kurashima Y., Kiyono H. Ny era för mukosala mastceller: deras roller i inflammation, allergiska immunsvar och utveckling av adjuvans  (engelska)  // Exp. Mol. Med.  : journal. - 2014. - Vol. 46 . —P.e83 . _ - doi : 10.1038/emm.2014.7 . — PMID 24626169 .
  24. ↑ Kurashima Y., Amiya T., Nochi T., et al. Extracellulär ATP förmedlar mastcellsberoende tarminflammation genom P2X7 purinoceptorer  (engelska)  // Nature Communications  : journal. - Nature Publishing Group , 2012. - Vol. 3 . - S. 1034 . - doi : 10.1038/ncomms2023 . — PMID 22948816 .
  25. ↑ Shi Y., Evans JE et al. Molekylär identifiering av en farosignal som varnar immunsystemet för döende celler  (engelska)  // Nature : journal. - 2003. - Vol. 425 , nr. 6957 . - s. 516-521 . - doi : 10.1038/nature01991 . — PMID 14520412 .
  26. ↑ Maverakis E, Kim K, Shimoda M, Gershwin M, Patel F, Wilken R, Raychaudhuri S, Ruhaak LR, Lebrilla CB (2015).

Länkar