| Nalmefene | |
|---|---|
| Kemisk förening | |
| IUPAC | 17-cyklopropylmetyl-4,5a-epoxi-6-metylenmorfinan-3,14-diol |
| Grov formel | C21H25NO3 _ _ _ _ _ |
| Molar massa | 339,43 g/mol |
| CAS | 55096-26-9 |
| PubChem | 5284594 |
| drogbank | 06230 |
| Förening | |
| Klassificering | |
| ATX | N07BB05 |
| Farmakokinetik | |
| Plasmaproteinbindning | 45 % |
| Ämnesomsättning | lever- |
| Halveringstid | 10,8 ± 5,2 timmar |
| Exkretion | njur- |
| Administreringsmetoder | |
| oralt, intravenöst | |
| Mediafiler på Wikimedia Commons | |
Nalmefene (varunamn Selincro , Revex ) är en opioidreceptorantagonist med övervägande affinitet för κ-opioidreceptorn och, i mindre utsträckning, för μ-opioidreceptorn , utvecklad i början av 1970-talet. [1] .
1995 godkändes nalmefen injicerbar lösning (0,1 och 1 mg/ml) av FDA under varumärket "Revex" som ett motgift mot opioidagonister, inklusive för behandling av överdosering av narkotiska analgetika [2] . Revex är för närvarande ur produktion [3] .
2013 godkändes nalmefentabletter (18 mg) av EMA under varumärket Selincro för behandling av alkoholberoende. Sedan 2015 har den också varit tillgänglig på Ryska federationens marknad under handelsnamnet Selincro.
Nalmefene är det första och hittills det enda läkemedlet som registrerats för att minska alkoholkonsumtionen, snarare än att helt avstå från det.
Som ett resultat av användningen av nalmefen hos patienter med alkoholberoende minskar sjukvårdskostnaderna för behandling och förebyggande av alkoholkonsumtionens skadliga effekter efter ett år [4] .
Nalmefene är en opioidantagonist med övervägande affinitet för κ-opioid (KOP) och μ-opioid (MOP) receptorn. Affinitet (affinitet, Ki ) för KOP-receptorn är 3 gånger högre än för MOP och är 0,08 nM respektive 0,24 nM [5] .
För δ-opioid (DOP)-receptorn uppvisar nalmefen en relativt låg affinitet (16 nM) [5] .
Nalmefene är en partiell (partiell) κ-opioidreceptoragonist med låg inneboende aktivitet (agonismeffektivitet, Emax = 29%) [5] .
Nalmefene är en neutral μ-opioidreceptorantagonist [ 5] .
Det endogena opioidsystemet är en av huvudmodulatorerna av den funktionella aktiviteten hos mesokortikala och mesolimbiska dopaminerga neuroner som är involverade i bildandet av positiv och negativ förstärkning. Prekliniska bevis tyder på att, som en partiell agonist av KOP, kan nalmefen fungera som en funktionell antagonist av KOP under tillstånd associerade med överskott av dynorfin- medierad neurotransmission och därmed kan minska de negativa förstärkande effekterna av alkohol i form av aversiva tillstånd som uppstår. du slutar ta det. Genom att fungera som en MOP-antagonist kan nalmefen minska den β-endorfinmedierade positiva förstärkande effekten av alkohol.
Skillnad i nalmefen- och naltrexonreceptorbindningsprofilerNalmefen skiljer sig från naltrexon genom att ersätta ketongruppen (=O, i position 6) med metylen (=CH 2 ), vilket dramatiskt (64 gånger) ökar affiniteten för κ-opioidreceptorn :
| Affinitet (Ki , nM) av nalmefen och naltrexon för tre klassiska typer av opioidreceptorer | |||
|---|---|---|---|
| Förening | MOP (μ) | KOP(k) | DOP(δ) |
| Nalmefene [5] | 0,24 | 0,08 | 16 |
| Naltrexon [6] | 0,26 | 5.15 | 117 |
På grund av närvaron av en metylengrupp genomgår inte nalmefen första passage-metabolism vid position 6, vilket skiljer det från naltrexon , vars låga (5 %) orala biotillgänglighet är associerad med återställandet av ketongruppen vid position 6, under den första passage genom levern. Denna ökning av metabolisk stabilitet ökar den absoluta biotillgängligheten, som är 41 % för nalmefen. Samtidigt intag med mat med hög fetthalt ökar den totala exponeringen (AUC) med 30 % och Cmax med 50 %, medan Tmax i blodplasma ökar med 30 minuter [7] .
DistributionPlasmaproteinbindningen är cirka 30%. Den skenbara Vd är cirka 3200 liter [7] .
BiotransformationNär det administreras oralt genomgår nalmefen omfattande metabolism till huvudmetaboliten nalmefen-3-O-glukuronid, främst genom verkan av isoenzymet UGT2B7 och i mindre utsträckning av isoenzymer UGT1A3 och UGT1A8. En relativt liten mängd nalmefen metaboliseras till nornalmefen genom sulfonering av CYP3A4/5 isoenzym och nalmefen-3-O-sulfat. Nornalmefen omvandlas i sin tur till nornalmefen-3-O-glukuronid och nornalmefen-3-O-sulfat. Metaboliter bidrar inte signifikant till de farmakodynamiska effekter som är förknippade med exponering för opioidreceptorer hos människor, med undantag för nalmefen-3-O-sulfat, som har jämförbar aktivitet med nalmefen. Koncentrationen av nalmefen-3-O-sulfat är emellertid mindre än 10 % av koncentrationen av nalmefen. Av denna anledning är det osannolikt att denna metabolit ger ett betydande bidrag till utvecklingen av de farmakologiska effekterna av nalmefen [7] .
HärledningKonjugering med glukuronsyra är huvudmekanismen som bestämmer clearance av nalmefen. Renal utsöndring är huvudvägen för eliminering av nalmefenmetaboliter. Den sista T 1/2 är 12,5 timmar [7] .
Enligt positronemissionsskanning, efter oral administrering av nalmefen i en dos på 20 mg, är beläggningen (procentandel av receptorer associerade med liganden vid en viss tidpunkt) av de centrala μ-opioidreceptorerna mer än 90 % efter 3 timmar och förblir ungefär på samma nivå under de kommande 26 timmarna [8] , vilket är jämförbart med liknande parametrar för naltrexon [9] . Eftersom beläggningen av receptorerna är en funktion av affinitetskonstanten (Ki ) , är det uppenbart att "mättnaden" av KOR-receptorpopulationen med nalmefen kommer att vara högre och längre än MOR.
Nalmefen ska endast påbörjas om det inte finns några fysiska tecken på akut alkoholabstinens. "Selincro" rekommenderas att användas i kombination med långvarigt psykosocialt stöd som syftar till att bibehålla följsamhet till behandling och minska alkoholkonsumtionen [7] .
För behandling av alkoholberoende tas nalmefen oralt i en dos av 18 mg per dag.
Nalmefen används i läget "efter behov". Denna regim innebär ett flexibelt tillvägagångssätt för att ta läkemedlet: på dagar då det finns risk att dricka alkohol, tar patienten 1 tablett (18 mg) på morgonen, eller 1-2 timmar innan han dricker alkohol. Om patienten har börjat dricka alkohol utan att ta drogen ska han göra det så snart som möjligt [nalmefen har ingen risk för oönskade interaktioner med alkohol].
Regimen "efter behov" kan per definition också tolkas som ett dagligt underhållsläkemedelsintag. Dagligt intag av nalmefen verkar vara det mest rationella under de första månaderna av behandlingen, särskilt hos patienter med frekventa alkoholöverskott, såväl som vid upprepade prejudikat av att hoppa över en tidig dos av läkemedlet på grund av hög impulsivitet eller anosognosi. Det är möjligt att daglig användning kan ha ytterligare kliniska fördelar, särskilt hos patienter som är utsatta för dysfori, anhedoni och komorbida affektiva störningar [10] .
Det pågående psykosociala stödet som rekommenderas tillsammans med användningen av Selincro är en enkel intervention. Dess huvudsakliga mål är att stödja patienten i att försöka minska alkoholkonsumtionen och förbättra följsamheten till behandling, vilket kan uppnås under ett rutinsamtal med en allmänläkare eller annan primärvårdare [11] .
För partiell lindring av postoperativ opioidsedation administrerades Revex (lösning 0,1 mg/ml) intravenöst i en dos på 0,025-0,1 mg (för en patient som vägde 100 kg). Användningen i anestesiologi av doser som inte överstiger 1 μg/kg gör det möjligt att stoppa den överdrivna lugnande effekten av narkotiska analgetika, utan en signifikant minskning av analgetikum. På grund av den snabba distributionen av läkemedlet i kroppen är verkningstiden för parenterala doser som inte överstiger 1 μg / kg 30-60 minuter.
Som ett motgift mot opioidöverdos administrerades Revex (lösning 1 mg/ml) intravenöst i en dos på 0,5-1,5 mg (för en patient som vägde 70 kg). Effekten av en absolut stoppdos (1 mg per patient som väger 70 kg) varar i många timmar. Den analgetiska effekten av opioidanalgetika upphävs helt under denna tidsperiod. Av denna anledning, när fysiskt beroende av opioider misstänks hos personer med en överdos, rekommenderades användningen av nalmefen att börja med en dos på 0,1 mg. Införandet av en absolut upphörande dos av nalmefen är endast möjligt om det inte finns några symtom på opioidabstinens inom de närmaste 2 minuterna [2] .
Att minska alkoholkonsumtionen erkänns av Världshälsoorganisationen (WHO), European Medical Association (EMA) och folkhälsomyndigheterna som ett acceptabelt terapeutiskt mål för patienter som lider av alkoholberoende [12] [13] [14] [15] [16 ] .
Nalmefen, taget "på begäran", ger patienten förmågan att kontrollera situationen, hantera sjukdomen och behandlingen [11] .
Nalmefen studerades i tre kliniska fas III-registreringsstudier: ESENSE1 , ESENSE2 och SENSE , där 1 997 patienter med alkoholberoende deltog. Den ena gruppen fick nalmefen och psykosocialt stöd, den andra fick placebo och psykosocialt stöd. ESENSE1- och ESENSE2-studierna hade två primära effektmått: (1) en minskning av antalet dagar med tungt drickande och (2) en minskning av den totala alkoholkonsumtionen [11] .
Det har visat sig att efter 6 månaders intag av nalmefen minskar alkoholkonsumtionen med mer än 60 % [17] [18] .
Analys av sekundära effektmått visade att nalmefen förbättrar hälsorelaterad livskvalitet (enligt HRQoL, SF-36 och EQ-5D skalor) [11] .
SENSE-studien inkluderade också patienter med komorbida affektiva störningar (nuvarande eller historia). Det visades att efter 13 månaders behandling, i nalmefengruppen, var det en mer uttalad förbättring av humöret på den affektiva profilskalan (POMS) än i placebogruppen. Men på grund av den lilla andelen sådana patienter (35 personer) i denna studie bör slutsatser om effektiviteten av nalmefen i förhållande till komorbida affektiva störningar göras med försiktighet [10] . Dessa data bekräftar dock endast det teoretiska antagandet att nalmefen kan ha antidepressiva, ångestdämpande och antianhedoniska effekter, logiskt uppkomna från dess funktionella antagonism mot KOR-receptorn, under tillstånd associerade med en överdriven ökning av nivån av endogent dynorfin.
De vanligaste biverkningarna som rapporterades oftare med nalmefen än med placebo var illamående, yrsel, sömnlöshet, huvudvärk, kräkningar, svaghet och dåsighet.
Majoriteten av biverkningarna var av mild eller måttlig svårighetsgrad och observerades huvudsakligen i början av behandlingen.
Frekvensen av avbrott på grund av biverkningar var liknande i nalmefen- och placebogruppen [11] .