Pseudoenzym

Pseudoenzymer  är varianter av enzymer (vanligtvis proteiner ) som är katalytiskt bristfälliga (vanligtvis inaktiva), vilket betyder att de utför liten eller ingen enzymatisk katalys [1] . De tros vara närvarande i alla större enzymfamiljer i livets rike , där de utför viktiga signalerings- och metaboliska funktioner, av vilka många först nu upptäcks [2] . Pseudoenzymer blir allt viktigare för analys, särskilt som bioinformatisk analys av genomvisar deras allestädes närvarande fördelning. Deras viktiga reglerande och ibland sjukdomsrelaterade funktioner i metabola och signalvägar kastar också nytt ljus över de icke-katalytiska funktionerna hos aktiva proteinbrytande enzymer [3] [4] . De föreslår också nya sätt att rikta in sig på och tolka cellulära signalmekanismer med hjälp av små molekyler och läkemedel [5] . De mest analyserade och överlägset bäst studerade pseudoenzymen när det gäller cellulära signalfunktioner är förmodligen pseudokinaserna , pseudoproteaserna och pseudofosfataserna. På senare tid har pseudodeubiquitilaser också börjat få framträdande plats [6] [7] .

Strukturer och roller

Skillnaden mellan enzymatiskt aktiva och inaktiva homologer har noterats (och i vissa fall förstått när man jämför katalytiskt aktiva och inaktiva proteiner som tillhör igenkännbara familjer) under en tid på sekvensnivå [8] , och vissa pseudoenzymer har också betecknats som "prozymer". ", när de analyserades i protozoiska parasiter [9] . De mest studerade pseudoenzymerna tillhör olika superfamiljer av nyckelsignalenzymer såsom proteaser [10] , proteinkinaser [2] [11] [12] [13] [14] [15] [16] , proteinfosfataser [14] [17] , och ubiquitin [18] [19] . Pseudoenzymes roll som "pseudo-ställningar" har också erkänts [20] , och pseudoenzymer börjar nu studeras mer ingående när det gäller deras biologi och funktion, till stor del eftersom de också är intressanta potentiella mål (eller anti- mål). för läkemedelsdesign i samband med intracellulära cellsignaleringskomplex [21] [22] .

Klassexempel

Klass Fungera Exempel
pseudokinas Allosterisk reglering av konventionellt proteinkinas STRADa reglerar aktiviteten av det vanliga proteinkinaset LKB1

De C-terminala tyrosinkinasdomänerna JAK1-3 och TYK2 regleras av den intilliggande pseudokinasdomänen KSR1/2, som reglerar aktiveringen av det konventionella Raf-proteinkinaset.

Allosterisk reglering av andra enzymer VRK3 reglerar VHR-fosfatasaktivitet
pseudohistidinkinas Proteininteraktionsdomän Caulobacter DivL binder den fosforylerade responsregulatorn DivK, vilket tillåter DivL att negativt reglera det asymmetriska celldelningsregulatoriska kinaset CckA
Pseudofosfatas Blockerar åtkomsten av konventionellt fosfatas till substratet EGG-4/EGG-5 binder till den fosforylerade aktiveringsslingan av MBK-2 kinas

STYX konkurrerar med DUSP4 för bindning till ERK1/2

Allosterisk reglering av vanliga fosfataser MTMR13 binder och ökar MTMR2-lipidfosfatasaktiviteten
Reglering av proteinlokalisering i cellen STYX fungerar som kärnankare för ERK1/2
Reglering av sammansättningen av signalkomplexet STYX binder F-box-protein, FBXW7, för att hämma dess rekrytering till SCF ubiquitin-ligaskomplexet
Pseudoproteas Allosterisk regulator av konventionellt proteas cFLIP binder och hämmar cysteinproteaset caspase-8, vilket blockerar yttre apoptos
Reglering av proteinlokalisering i cellen Däggdjurs iRhom-proteiner binder och reglerar transporten av transmembranproteiner med enkelpassage till plasmamembranet eller ER-associerad nedbrytningsväg
Pseudodeubikitinas (pseudoDUB) Allosterisk regulator av konventionellt ubikitinas KIAA0157 är avgörande för heterotetramer av högre ordning med DUB-, BRCC36- och DUB-aktivitet
Pseudo-ligas (pseudo-ubiquitin E2) Allosterisk regulator av konventionellt E2-ligas Mms2 är en E2 ubiquitin variant (UEV) som länkar aktiv E2, Ubc13, till K63 direkta ubiquitin bindningar
Reglering av proteinlokalisering i cellen Tsg101 är en komponent i ESCRT-I anti-trafficking-komplexet och spelar en nyckelroll i HIV-1 Gag-bindning och utvecklingen av HIV-infektion.
Pseudo-ligas (pseudo-ubiquitin E3) Möjlig allosterisk regulator av det vanliga E3-ligaset från RBR-familjen BRcat reglerar interdomänarkitektur i RBR E3-familjens ubiquitinligaser som Parkin och Ariadne-1/2
pseudonukleas Allosterisk regulator av konventionellt nukleas CPSF-100 är en komponent i ett 3-terminalt pre-mRNA-bearbetningskomplex som innehåller en aktiv analog av CPSF-73
PseudoATPas Allosterisk regulator av konventionell ATPas EccC innehåller två pseudo-ATPas-domäner som reglerar den N-terminala vanliga ATPase-domänen.
Pseudo GTPaser Allosterisk regulator av konventionella GTPaser GTP-bunden Rnd1 eller Rnd3/RhoE binder p190RhoGAP för att reglera den katalytiska aktiviteten av konventionellt RhoA GTPas
Ramverk för sammansättning av signalkomplex MiD51, som är katalytiskt inaktivt men binder GDP eller ADP, är en del av ett komplex som rekryterar Drp1 för att förmedla mitokondriell fission. CENP-M kan inte binda GTP eller byta konformationer men krävs för kärnbildning av CENP-I, CENP-H, CENP-K litet GTPas-komplex för att reglera kinetokorsammansättning
Reglering av proteinlokalisering i cellen Jäst lätt mellandomän (LIC) är en icke-nukleotidbindande pseudoGTPas som binder dyneinmotorn till lasten. Human LIC binder GDP preferentiellt till GTP, vilket tyder på att nukleotidbindning kan ge stabilitet snarare än att ligga bakom växlingsmekanismen.
pseudochitinas Val eller sekvestrering av substratet YKL-39 binder men bearbetar inte kitooligosackarider genom 5 dotterbindningsställen
pseudosialidas Ramverk för sammansättning av signalkomplex CyRPA initierar sammansättning av P. falciparum PfRh5/PfRipr-komplexet som binder erytrocytreceptorn, basigin och förmedlar värdcellsinvasion
Pseudolias Allosterisk aktivering av en vanlig enzymanalog Prozyme-heterodimerisering med S-adenosylmetionindekarboxylas (AdoMetDC) aktiverar katalytisk aktivitet 1000 gånger
Pseudotransferas Allosterisk aktivering av en cellulär enzymanalog Viral GAT rekryterar cellulär PFAS för att deaminera RIG-I och motverka värdens antivirala försvar. Den döda paralogen av T. brucei deoxihypusinsyntas (TbDHS), DHSp, binder till DHSc och ökar dess aktivitet mer än 1000 gånger.
Pseudo-histonacetyltransferas (pseudoHAT) Möjligt ramverk för sammansättning av signalkomplex Det mänskliga O-GlcNAcase (OGA) saknar katalytiska rester och acetyl-CoA-bindning, till skillnad från den bakteriella motsvarigheten
Pseudofosfolipas Möjligt ramverk för sammansättning av signalkomplex Det föreslås att FAM83-familjens proteiner har fått nya funktioner genom att gynna den katalytiska aktiviteten hos förfäders fosfolipas D
Allosterisk inaktivering av en vanlig enzymanalog Huggormsfosfolipas A2-hämmaren liknar strukturellt det humana cellulära proteinet fosfolipas A2, som den riktar sig till.
Pseudoxidoreduktas Allosterisk inaktivering av en vanlig enzymanalog ALDH2*2 stör sammansättningen av den aktiva analogen, ALDH2*1, till en tetramer.
Pseudodismutas Allosterisk inaktivering av en vanlig enzymanalog Superoxiddismutas (CCS) kopparchaperon binder till och aktiverar katalys av dess enzymatiska motsvarighet SOD1
pseudodihydrotas Justering av vikningen eller komplex sammansättning av ett vanligt enzym Pseudomonas pDHO krävs för att antingen vika den katalytiska subenheten av aspartattranskarbamoylas eller sätta ihop den till en aktiv oligomer
Pseudo-RNas Underlätta komplex montering/stabilitet och främja sammanslutning av katalytiska paraloger KREPB4 kan fungera som ett pseudoenzym för att bilda den icke-katalytiska halvan av RNas III-heterodimeren med redigering av endonukleas(er)

Se även

Referenser

  1. ^ "Uppkommande begrepp i pseudoenzymklassificering, evolution och signalering". Vetenskapssignalering . 12 (594): eaat9797. Aug 2019. doi : 10.1126 /scisignal.aat9797 . PMID  31409758 .
  2. ^ 1 2 "Spåra ursprunget och utvecklingen av pseudokinaser över livets träd". Vetenskapssignalering . 12 (578): eaav3810. April 2019. doi : 10.1126 /scisignal.aav3810 . PMID  31015289 .
  3. ↑ "Katalysens undergång, men nya funktioner uppstår: pseudoenzymer som phoenixes av proteinvärlden". Transaktioner i det biokemiska samhället . 47 (1): 371-379. feb 2019. DOI : 10.1042/BST20180473 . PMID  30710059 .
  4. ↑ "Multibegåvade aktörer i och utanför cellen: nya upptäckter ökar antalet månskensproteiner". Transaktioner i det biokemiska samhället . 47 (6): 1941-1948. Dec 2019. DOI : 10.1042/BST20190798 . PMID  31803903 .
  5. ↑ "Pseudoenzymes utvecklande värld: proteiner, fördomar och zombies". BMC Biologi . 14 (1): 98. november 2016. DOI : 10.1186/s12915-016-0322-x . PMID  27835992 .
  6. ^ "Pseudo-DUBs som allosteriska aktivatorer och molekylära byggnadsställningar av proteinkomplex" (PDF) . Biochem Soc Trans . 46 (2): 453-466. feb 2018. DOI : 10.1042/BST20160268 . PMID  29472364 .
  7. ↑ "Metabolisk kontroll av BRISC–SHMT2-enheten reglerar immunsignalering" (PDF) . naturen . 570 (7760): 194-199. Maj 2019. Bibcode : 2019Natur.570..194W . DOI : 10.1038/s41586-019-1232-1 . PMID  31142841 .
  8. ^ "Sekvens och strukturella skillnader mellan enzym- och icke-enzymhomologer". struktur . 10 (10): 1435-51. Oktober 2002. doi : 10.1016/ s0969-2126 (02)00861-4 . PMID  12377129 .
  9. ↑ "Allosterisk reglering av ett essentiellt trypanosompolyaminbiosyntetiskt enzym av en katalytiskt död homolog". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 104 (20): 8275-80. Maj 2007. Bibcode : 2007PNAS..104.8275W . DOI : 10.1073/pnas.0701111104 . PMID  17485680 .
  10. ↑ "Nya liv för gamla: utvecklingen av pseudoenzymfunktion illustrerad av iRhoms". Naturrecensioner. Molekylär cellbiologi . 13 (8): 489-98. Juli 2012. DOI : 10.1038/nrm3392 . PMID  22781900 .
  11. ^ "Proteinkinaskomplementet av det mänskliga genomet". vetenskap . 298 (5600): 1912-34. December 2002. Bibcode : 2002Sci...298.1912M . DOI : 10.1126/science.1075762 . PMID  12471243 .
  12. ↑ "Pseudokinasers nya roller". Trender inom cellbiologi . 16 (9): 443-52. September 2006. DOI : 10.1016/j.tcb.2006.07.003 . PMID  16879967 .
  13. ↑ "Tribbles in the 21st Century: The Evolving Rolls of Tribbles Pseudokinases in the Biology and Disease". Trender inom cellbiologi . 27 (4): 284-298. April 2017. DOI : 10.1016/j.tcb.2016.11.002 . PMID27908682  . _
  14. ↑ 1 2 "De dödas dag: pseudokinaser och pseudofosfataser i fysiologi och sjukdom". Trender inom cellbiologi . 24 (9): 489-505. September 2014. DOI : 10.1016/j.tcb.2014.03.008 . PMID24818526  . _
  15. ↑ "Pseudokinaset MLKL förmedlar nekroptos via en molekylär omkopplingsmekanism". Immunitet . 39 (3): 443-53. September 2013. DOI : 10.1016/j.immuni.2013.06.018 . PMID24012422  . _
  16. ↑ "Samling av STYX: fosfatasliknande form förutsäger funktioner för unika proteininteraktionsdomäner". Trender inom biokemiska vetenskaper . 23 (8): 301-6. Augusti 1998. doi : 10.1016/ s0968-0004 (98)01241-9 . PMID  9757831 .
  17. ^ "Genomik och evolution av proteinfosfataser". Vetenskapssignalering . 10 (474): eaag1796. April 2017. doi : 10.1126/scisignal.aag1796 . PMID  28400531 .
  18. ↑ "Högre ordningssammansättning av BRCC36-KIAA0157 krävs för DUB-aktivitet och biologisk funktion". Molekylär cell . 59 (6): 970-83. September 2015. doi : 10.1016/j.molcel.2015.07.028 . PMID26344097  . _
  19. ^ "Roller för TRAF6- och Pellino E3-ligaserna i MyD88- och RANKL-signalering". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 114 (17): E3481-E3489. April 2017. doi : 10.1073/ pnas.1702367114 . PMID28404732 . _ 
  20. ^ "Pseudoscaffolds och förankringsproteiner: skillnaden ligger i detaljerna". Transaktioner i det biokemiska samhället . 45 (2): 371-379. April 2017. doi : 10.1042/ bst20160329 . PMID28408477 . _ 
  21. ↑ "Tribbles pseudokinases: nya mål för kemisk biologi och drogupptäckt?". Transaktioner i det biokemiska samhället . 43 (5): 1095-103. Oktober 2015. doi : 10.1042/ bst20150109 . PMID26517930 . _ 
  22. ↑ "Pseudokinaser: uppdatering om deras funktioner och utvärdering som nya läkemedelsmål". Framtida medicinsk kemi . 9 (2): 245-265. Januari 2017. DOI : 10.4155/fmc-2016-0207 . PMID28097887  . _

Länkar

 Enzymer
Aktivitet
förordning
Klassificering
Typer