Trombopoietin är ett protein även känt som en tillväxt- och utvecklingsfaktor för megakaryocyter . Trombopoietin är ett glykoproteinhormon som produceras främst av levern och i mindre utsträckning av njurarna och tvärstrimmiga muskler som reglerar produktionen av blodplättar i benmärgen. Stimulerar produktionen och differentieringen av megakaryocyter, benmärgsceller. Megakaryocytopoiesis är processen för cellulär utveckling som leder till produktion av blodplättar. Proteinet är en ligand för MLP/C_MPL, en myeloproliferativ leukemi viral onkogenprodukt.
Trombopoietin klonades av fem oberoende grupper 1994. Hypoteser om dess funktioner lades fram för mer än 30 år sedan, långt innan identifieringen. I de tidigaste publikationerna beskrevs trombopoietin som en ligand för c-Mpl-membranreceptorn. Trombopoietin är en medlem av den första klassen av hematopoetiska cytokiner . Det har bevisats att trombopoietin är den huvudsakliga regulatorn av megakaryocytopoiesis, det vill säga bildandet av nya blodplättar.
Trombopoietingenen (hos människor - THPO ) är belägen på den långa (q) armen av den 3:e mänskliga kromosomen , vid lokus 3q26.3-27. Mutationer i denna gen kan leda till en ärftlig form av trombocytos och vissa fall av leukemi. Den första delen av 155 aminosyror har en markant grad av homologi med erytropoietin.
I levern produceras trombopoietin av parenkymceller och sinusformade endotelceller; i njurarna - de proximala cellerna i de invecklade tubuli. Tillsammans med detta produceras trombopoietin av tvärstrimmiga muskelceller och stromaceller i benmärgen. I levern ökar dess produktion på grund av B-cellsstimuleringsfaktor 6. Fysiologiskt är det lever- och benmärgsstromacellerna som är de viktigaste platserna för produktionen av trombopoietin. Trombopoietin reglerar differentieringen av megakaryocyter och blodplättar, men studier där man tar bort trombopoietinreceptorer visar att dess effekt på hematopoiesen är mer mångsidig.
Den negativa återkopplingsregleringen av dess verkan skiljer sig från den för de flesta hormoner: effektorn reglerar hormonet direkt. Trombopoietin binder till mpl (CD 110)-receptorn på trombocytytan och förstörs. Således minskar hormonets effekt på megakaryocyter. Därför reglerar ökningen och minskningen av blodplättskoncentrationen nivån av trombopoietin. Låga blodplättsnivåer leder till ökad exponering av trombopoietin för odifferentierade benmärgsceller; leder till differentiering och vidareutveckling av dessa celler. Å andra sidan leder en hög koncentration av blodplättar till hämning av denna effekt.
Trombopoietinreceptorn är också känd som myeloproliferativt leukemiprotein eller CD110 (Cluster of Differentiation 110). Hos människor kodas det av onkogenen MPL (myeloproliferativt leukemivirus).
År 1990 isolerades en onkogen (v-mpl) från det myeloproliferativa leukemiviruset från mus, som kunde föreviga benmärgsstamceller av olika ursprung (säkerställa deras obestämda långa delning). Därefter hittades en homolog av denna onkogen i det mänskliga genomet.
Trots många prövningar används inte trombopoietin i terapi. I teorin kan den användas för att skörda donatorblodplättar [1] , samt för att återställa antalet blodplättar efter myelosuppressiv kemoterapi [2] .
Forskning på modifierade rekombinanta former av megakaryocyttillväxt och differentieringsfaktor (MRDF) stoppades när autoimmuna antikroppar hittades hos friska frivilliga och senare trombocytopeni hos frivilliga [3] .
Istället för trombopoietin används läkemedel som verkar på dess receptorer, i synnerhet för behandling av immun trombocytopeni [4] .
Romiplostim [5] [6] , handelsnamn Nplate, är ett Fc-peptidylerat protein (peptidantikropp) involverat i signaltransduktion och aktivering av intracellulär transkription genom att binda till trombopoietinreceptorer och inducera en ökning av blodplättsproduktionen. Peptidantikroppsmolekylen består av ett Fc-fragment av humant immunglobulin IgGl, i vilket varje enkelkedjig subenhet är kopplad med en kovalent bindning vid C-terminalen till en peptidkedja som innehåller 2 TPO-receptorbindande fragment [7] .
Aminosyrasekvensen för romiplostim är inte homolog med aminosyrasekvensen för endogent trombopoietin. I prekliniska och kliniska studier förekom ingen korsreaktion mellan antikroppar mot romiplostim och endogent trombopoietin.
Eltrombopag [8] [9] , handelsnamn Revolade, interagerar med transmembrandomänen av den humana TPO-R-receptorn och initierar en signaltransduktionskaskad som liknar den för endogent trombopoietin, som åtföljs av induktion av proliferation och differentiering av megakaryocyter från benmärg progenitorceller [10] .
Eltrombopag skiljer sig från trombopoietin när det gäller effekter på trombocytaggregation. I motsats till TPO ökar inte effekten av eltrombopag på friska humana blodplättar ADP -inducerad aggregation och stimulerar inte uttryck av P-selektin. Eltrombopag stör inte blodplättsaggregationen av ADP eller kollagen.