Hemoglobinopatier

Den aktuella versionen av sidan har ännu inte granskats av erfarna bidragsgivare och kan skilja sig väsentligt från versionen som granskades den 22 september 2020; kontroller kräver 9 redigeringar .
Hemoglobinopatier
Specialisering hematologi

Hemoglobinopatier är en grupp ärftliga blodsjukdomar och patologier som främst påverkar röda blodkroppar . [1] Dessa är monogena sjukdomar, och i de flesta fall ärvs de som autosomalt dominanta egenskaper. [2]

Det finns två huvudgrupper av hemoglobinopatier: onormala strukturella varianter av hemoglobin, orsakade av mutationer i generna som kodar för det, och talassemi , som orsakas av otillräcklig syntes av normala hemoglobinmolekyler. De huvudsakliga strukturella varianterna av hemoglobin är HbS , HbE och HbC . De viktigaste typerna av talassemi är alfa-thalassemi och beta-thalassemi. [3]

Dessa två patologier kan samexistera eftersom vissa tillstånd som orsakar abnormiteter i strukturerna hos hemoglobinproteiner också påverkar deras syntes. Vissa strukturella varianter av hemoglobin orsakar inte patologi eller anemi och klassificeras därför ofta inte som hemoglobinopatier. [4] [5]

Hemoglobinets strukturella biologi

Normala varianter av humana hemoglobiner är tetramera proteiner som innehåller två par globinkedjor, som var och en består av en alfa-liknande (α-liknande) kedja och en beta-liknande (β-liknande) kedja. Varje globinproteinkedja är associerad med ett järninnehållande hemfragment. Under hela livet balanseras syntesen av alfaliknande och betaliknande (även kallade icke-alfaliknande) kedjor så att deras förhållande är relativt konstant och det inte finns något överskott av en eller annan typ. [6]

De specifika α- och β-liknande kedjorna som är införlivade i hemoglobin är starkt reglerade under utveckling: 

Klassificering av hemoglobinopatier

A) Kvalitet

Strukturella anomalier

Varianter av hemoglobin: Strukturella varianter av hemoglobin är kvalitativa störningar i syntesen som leder till förändringar i strukturen (primär, sekundär, tertiär och/eller kvartär) av hemoglobinmolekylen. De flesta förändringar i hemoglobinstrukturen orsakar inte sjukdom och upptäcks oftast antingen tillfälligt eller under nyföddscreening. En undergrupp av olika strukturella varianter av hemoglobin kan orsaka allvarliga patologier när de ärvs i det homozygota eller komplexa heterozygota tillståndet i kombination med andra strukturella variationer eller mutationer som leder till talassemi. De kliniska konsekvenserna av sådana tillstånd kan inkludera anemi på grund av hemolys eller polycytemi på grund av förändringar i syreaffinitet för onormalt hemoglobin. Vanliga exempel på hemoglobinvarianter associerade med hemolys inkluderar Hb halvmåne (Hb S) och Hb C. Hemoglobinvarianter kan vanligtvis bestämmas med hjälp av proteinbaserade analyser; dock kan DNA-baserade metoder krävas för att diagnostisera varianter med tvetydiga eller ovanliga proteinanalysresultat. 

De huvudsakliga funktionella konsekvenserna av syntesen av hemoglobiner med strukturella störningar kan klassificeras enligt följande: 

  • Förändring av fysikaliska egenskaper (löslighet): Vanliga beta-globinmutationer kan förändra hemoglobinmolekylens löslighet: Hb S polymeriseras vid deoxygenering, medan Hb C kristalliseras. [9]
  • Minskad proteinstabilitet (instabilitet): Hemoglobininstabila varianter är mutationer som gör att hemoglobinmolekylen fälls ut spontant eller under oxidativ stress, vilket resulterar i hemolytisk anemi. Utfällt denaturerat hemoglobin kan fästa vid det inre lagret av plasmamembranet hos röda blodkroppar (erytrocyter) och bilda Heinz-kroppar. [tio]
  • Förändring i syreaffinitet: Hb-molekyler med hög eller låg syreaffinitet är mer benägna än normalt att anta ett avslappnat (R, oxi) tillstånd respektive ett spänt (T, deoxi) tillstånd. Varianter med hög affinitet för syre (R-tillstånd) orsakar polycytemi (t.ex. Hb Chesapeake, Hb Montefiore). Varianter med låg syreaffinitet kan orsaka cyanos (t.ex. Hb Kansas, Hb Beth Israel). [elva]
  • Heme järnoxidation: Heme-bindningsställemutationer, särskilt de som påverkar konserverade proximala eller distala histidinrester, kan producera M-hemoglobin, där järnatomen i hemen oxideras från ett järnhaltigt (Fe2+) tillstånd till ett trivalent (Fe3+) tillstånd. ) ett tillstånd med resulterande methemoglobinemi. [elva]

B) Kvantitativ

Syntesavbrott

Förändring i antal kopior (t.ex. deletion , duplicering ) är en vanlig genetisk orsak till kvantitativa hemoglobinstörningar, och komplexa omarrangemang och fusioner av globingener kan också förekomma.

  •     Thalassemia är kvantitativa defekter som resulterar i en minskning av nivån av en typ av globinkedja, vilket skapar en obalans i förhållandet mellan alfaliknande och betaliknande kedjor. Som noterats ovan är detta förhållande normalt hårt reglerat för att förhindra ackumulering av överskott av globinkedjor av samma typ. Överskottskedjor som inte integreras i hemoglobin bildar icke-funktionella komplex som deponeras i erytrocyter. Detta kan leda till för tidig förstörelse av röda blodkroppar i benmärgen (beta-talassemi) och/eller i det perifera blodet (alfa-talassemi). Typer:
  •         Alfa
  •         Beta (stor)
  •         Beta (liten)

Varianter av hemoglobin

Separata strukturella varianter av hemoglobin är inte nödvändigtvis patologiska. Till exempel Valletta hemoglobin och Marseille hemoglobin är två icke-patologiska varianter av hemoglobin.

  • HbS
  • HbC
  • HbE
  • Hb Barts
  • Hb D-Punjab
  • HbO (Hb O-Arab)
  • Hb G-Philadelphia
  • Hb H
    • Hb konstant fjäder
  • Hb Hasharon
  • Hemoglobin Kenya [12]
  • Hb Korle-Bu
  • Hb Lepore
  • Hb M
  • Hb Kansas [13] [14]
  • Hb N-Baltimore
  • Hb hopp
  • Hb Pisa

Modeller för elektroforetisk migration

Hemoglobinvarianter kan identifieras med hjälp av gelelektrofores [14] .

Alkalisk elektrofores [15]

I alkalisk elektrofores är hemoglobinerna A2, E=O=C, G=D=S=Lepore, F, A, K, J, Barts, N, I och H lokaliserade i ordningen med ökande rörlighet.

Vanligtvis, för att diagnostisera sicklecellanemi, mäts onormala hemoglobiner som migrerar till S-positionen för att se om hemoglobinet faller ut i natriumbisulfitlösningen.

Sur elektrofores [15]

Med sur elektrofores ökar hemoglobinrörligheten i denna ordning: F, A=D=G=E=O=Lepore, S och C.

Med dessa två metoder bestäms onormala varianter av hemoglobin. Till exempel kommer Hgb G-Philadelphia att migrera med S i alkalisk elektrofores respektive kommer att migrera med A i sur elektrofores.

Evolution

Vissa hemoglobinopatier (och associerade sjukdomar som glukos-6-fosfatdehydrogenasbrist ) verkar ha gett en evolutionär fördel, särskilt för heterozygota organismer, i områden som är endemiska för malaria . Malarial plasmodia lever inuti röda blodkroppar, men stör deras funktion. Hos patienter som är predisponerade för snabb clearance av erytrocyter kan detta leda till tidig destruktion av celler infekterade med parasiten och öka chanserna att överleva för bäraren av denna egenskap. [16]

Hemoglobinets funktioner
  • Syretransport från lungor till vävnader: Detta beror på en speciell interaktion av globinkedjor som gör att molekylen kan absorbera mer syre där dess innehåll ökar och frigöra syre vid låg syrekoncentration.
  • Överföring av koldioxid från vävnader till lungorna: Slutprodukten av vävnadsmetabolism är sur, vilket ökar vätejoninnehållet i lösningen. Vätejoner kombineras med bikarbonater för att bilda vatten och koldioxid. Koldioxid tas upp av hemoglobin, vilket bidrar till denna reversibla reaktion.
  • Kväveoxidtransport : Kväveoxid är en kärlvidgande förening. Detta hjälper till att reglera det vaskulära svaret under tider av stress, såsom inflammation.

Olika strukturella anomalier kan leda till någon av följande patologiska processer [17] :

  • Anemi på grund av minskad livslängd för röda blodkroppar eller minskad produktion av celler som hemoglobin S, C och E.
  • Ökad affinitet för syre: RBC frigör inte omedelbart syre under hypoxiska förhållanden. Därför måste benmärgen producera fler röda blodkroppar, vilket leder till utveckling av polycytemi och.
  • Instabilt hemoglobin: röda blodkroppar förstörs lätt av stress, och hemolys inträffar med eventuell utveckling av gulsot.
  • Methemoglobinemi : Järnet i hemdelen av hemoglobin oxiderar lätt, vilket minskar hemoglobinets förmåga att binda syre. Mer syrefattigt hemoglobin produceras och blodet blir cyanotiskt.

Litteratur

  1. ↑ CDC. Hemoglobinopatiforskning . Centers for Disease Control and Prevention (8 februari 2019). Hämtad: 5 maj 2019.
  2. ↑ Weatherall DJ, Clegg JB. Ärftliga hemoglobinsjukdomar: ett ökande globalt hälsoproblem. Bull World Health Organ. 2001;79(8):704-712.
  3. ↑ Hemoglobinopatier och talassemi . medicalassistantonlineprograms.org/ .
  4. ↑ Hemoglobinvarianter . Labbtester online . American Association for Clinical Chemistry (10 november 2007). Hämtad 12 oktober 2008.
  5. ↑ Huisman THJ. En kursplan för mänskliga hemoglobinvarianter . Globin Gene Server . Pennsylvania State University (1996). Hämtad 12 oktober 2008.
  6. ↑ Weatherall DJ. The New Genetics and Clinical Practice, Oxford University Press, Oxford 1991.
  7. ↑ Huisman T.H. Strukturen och funktionen hos normala och onormala hemoglobiner. I: Bailliere's Clinical Haematology, Higgs DR, Weatherall DJ (Eds), WB Saunders, London 1993. s.1.
  8. ↑ Natarajan K, Townes TM, Kutlar A. Störningar i hemoglobinstrukturen: sicklecellanemi och relaterade abnormiteter. I: Williams Hematology, 8:e upplagan, Kaushansky K, Lichtman MA, Beutler E, et al. (Red), McGraw-Hill, 2010. p.ch.48.
  9. ↑ Eaton, William A. (1990). "Sickle Cell Hemoglobin Polymerization". Framsteg inom proteinkemi . 40 :63-279. DOI : 10.1016/S0065-3233(08)60287-9 . ISBN  9780120342402 . PMID2195851  . _
  10. ↑ Srivastava P, Kaeda J, Roper D, Vulliamy T, Buckley M, Luzzatto L. Svår hemolytisk anemi associerad med det homozygota tillståndet för en instabil hemoglobinvariant (Hb Bushwick). Blod. 1995Sep1;86(5):1977–82.
  11. ↑ 1 2 Percy MJ, Butt NN, Crotty GM, Drummond MW, Harrison C, Jones GL, et al. Identifiering av hemoglobinvarianter med hög syreaffinitet vid undersökning av patienter med erytrocytos. hematologica. 2009Sep1;94(9):1321–2.
  12. ↑ Ibifiri Wilcox, Kevin Boettger, Lance Greene, Anita Malek, Lance Davis. Hemoglobin Kenya sammansatt av α- och (A γβ)-fusion-globinkedjor, associerade med ärftlig persistens av fosterhemoglobin  (engelska)  // American Journal of Hematology. — 2009-01. — Vol. 84 , iss. 1 . — S. 55–58 . - doi : 10.1002/ajh.21308 .
  13. ↑ J Bonaventure, A Riggs. Hemoglobin Kansas, ett mänskligt hemoglobin med en neutral aminosyrasubstitution och en onormal syrejämvikt  // Journal of Biological Chemistry. — 1968-03. - T. 243 , nr. 5 . — S. 980–991 . — ISSN 0021-9258 . - doi : 10.1016/s0021-9258(18)93612-4 .
  14. ↑ 1 2 Energy Information Administration (EIA) nya releaser, januari--februari 1994 . - Office of Scientific and Technical Information (OSTI), 1994-03-01.
  15. ↑ 1 2 Amer Wahed, Andres Quesada, Amitava Dasgupta. Kapitel 4 - Hemoglobinopatier och talassemi  (engelska)  // Hematology and Coagulation (Andra upplagan) / Amer Wahed, Andres Quesada, Amitava Dasgupta. — Academic Press, 2020-01-01. — S. 51–75 . — ISBN 978-0-12-814964-5 . - doi : 10.1016/b978-0-12-814964-5.00004-8 .
  16. ↑ Jiwoo Ha, Ryan Martinson, Sage K Iwamoto, Akihiro Nishi. Hemoglobin E, malaria och naturligt urval  // Evolution, medicin och folkhälsa. — 2019-01-01. - T. 2019 , nej. 1 . — S. 232–241 . — ISSN 2050-6201 . - doi : 10.1093/emph/eoz034 .
  17. ↑ B.G. Forget, H.F. Bunn. Classification of the Disorders of Hemoglobin  (engelska)  // Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine. — 2013-02-01. — Vol. 3 , iss. 2 . — P. a011684–a011684 . - ISSN 2157-1422 . - doi : 10.1101/cshperspect.a011684 .