Klicka kemi

Termen klickkemi introducerades först av B. Sharpless 2001 [1] . Detta koncept beskriver kemiska reaktioner , anpassade för snabb och pålitlig produktion av kemikalier genom att kombinera enskilda små grundämnen. Klickkemi handlar inte om en enda reaktion, utan var tänkt att efterlikna naturen, som också skapar föreningar från modulära element. Konceptet uppstod i samband med sökandet efter nya tillvägagångssätt för att skapa ett stort antal läkemedelskandidatstrukturer.

Reaktioner relaterade till klickkemi bör:

• vara modulär
• har en stor räckvidd
• flöde med hög effekt
• ge säkra biprodukter
• vara stereospecifik
• fortsätt under fysiologiska förhållanden
• vara mycket fördelaktigt termodynamiskt (> 84 kJ/mol) för att bilda en enda produkt
• har en hög ekonomi av atomer.

Det är önskvärt att processen:

• hade enkla reaktionsförhållanden
• använt tillgängliga material och reagens
• krävde inget lösningsmedel eller använde ofarliga lösningsmedel (helst vatten)
• får isolera produkten med en icke-kromatografisk metod ( kristallisation eller destillation )

År 2022 tilldelades Nobelpriset i kemi C. Bertozzi , M. Meldal och B. Sharpless för deras utveckling av klickkemi och arbete inom biortogonal kemi [2] .

Kärnan i termen

Upptäckten av nya potentiella läkemedel kräver uppräkning och syntes av ett stort antal strukturer. Användningen av flera tillförlitliga reaktioner som fortskrider med höga utbyten skulle avsevärt förenkla den massiva parallella syntesen av kandidater, och därmed påskynda processen att skapa nya läkemedel.

Även om kriterierna för att vara en klickreaktion är relativt subjektiva, har vissa reaktioner identifierats som mest lämpliga för denna kategori:

• [3+2]-cykloaddition, i synnerhet azid-alkyncykloaddition (kopparkatalyserad variant av CuAAC och stressbefrämjad reaktion, SPAAC ) [3] [4]
• tiolentillsats[5] [6]
• Diels-Alder reaktion [7]
• [4+1]-cykloaddition mellan isonitriler och tetraziner
• nukleofil substitution, särskilt i snäva små cykler (epoxider och aziridiner)
• reaktioner av karbonylföreningar med kväveinnehållande nukleofiler (aminer, hydraziner, hydrazider, hydroxylaminer)
• additionsreaktioner till kol-kol dubbelbindningar, såsom dihydroxylering.

Azid-alkyncykloaddition

En av de mest använda klickreaktionerna är azid-alkyncykloadditionen med en kopparkatalysator ( CuAAC ). Den upptäcktes oberoende av grupperna M. Meldal [9] och B. Sharpless [10] 2002. Trots det faktum att reaktionen först beskrevs av M. Meldal et al. i relation till syntesen av peptidotriazoler på ett fast underlag, insåg dessa författare inte potentialen för denna reaktion. Fokine och Sharpless beskrev det som en katalytisk process som ger en oöverträffad nivå av selektivitet, tillförlitlighet och tillämpbarhet i applikationer där kovalenta bindningar måste skapas mellan olika byggstenar.

Effekten av olika metallkatalysatorer på förloppet av azid-alkyncykloaddition har studerats, med koppar och rutenium som visar de bästa resultaten [11] . I fallet med kopparkatalys leder reaktionen till 1,4-disubstituerade 1,2,3-triazoler och i fallet med ruteniumkatalys till 1,5-disubstituerade 1,2,3-triazoler.

Stressbefrämjad forskning om azid -alkyncykloaddition ( SPAAC ) är under aktiv utveckling. Denna modifiering sker med deltagande av reagens baserade på cyklooktyn. Drivkraften för processen i detta fall är energivinsten på grund av avlägsnandet av stress från cyklooktyncykeln.

Applikation

Klickkemi används flitigt inom olika områden. Några av dem:

• preparativ syntes av 1,4-disubstituerade triazoler
• syntes av peptidomimetika baserad på triazolbindningen [9]
• modifiering av naturliga föreningar och läkemedel
• drogupptäckt [12]
• makrocyklisering [13]
• modifiering av DNA och oligonukleotider [14]
• supramolekylär kemi [15]
• dendrimer design [16]
• syntes av kolhydratkluster
• polymerernas kemi [17] [6]
• materialkemi [18]
• nanoteknik [19]
• biokonjugering [20]
• organisk självförökande högtemperatursyntes

Anteckningar

1. ↑ Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB Klickkemi: Diverse kemiska funktioner från några bra reaktioner   // Angew . Chem. Int. Ed. - 2001. - Vol. 40 , nej. 11 . — S. 2004–2021 . - doi : 10.1002/1521-3773(20010601)40:11<2004::AID-ANIE2004>3.0.CO;2-5 . — PMID 11433435 .
2. ↑ Nobelpriset i kemi   2022 ? . NobelPrize.org . Hämtad: 7 oktober 2022.  (obestämd)
3. ↑ Spiteri C., Moses JE Copper-Catalyzed Azide-Alkyne Cycladdition: Regioselektiv syntes av 1,4,5-trisubstituerade 1,2,3-triazoler   // Angew . Chem. Int. Ed. - 2010. - Vol. 49 , nr. 1 . — S. 31–33 . doi : 10.1002/ anie.200905322 . — PMID 19921729 .
4. ↑ Jewett JC, Sletten EM, Bertozzi CR Rapid Cu-Free Click Chemistry with Readily Synthesized Biarylazacyclooctynones  //  J. Am. Chem. soc. - 2010. - Vol. 132 , nr. 11 . — S. 3688–3690 . - doi : 10.1021/ja100014q . — PMID 20187640 .
5. ↑ Hoyle CE, Bowman CN Thiol–Ene Click Chemistry   // Angew . Chem. Int. Ed. - 2010. - Vol. 49 , nr. 9 . — S. 1540–1573 . - doi : 10.1002/anie.200903924 .
6. ↑ 1 2 Kazybaeva D.S., Irkhukhametova G.S., Khutoryansky V.V. Tiol-en "klick-reaktioner" som ett lovande sätt att erhålla polymera material . Macromolecular Compounds, Series B, 64(1), 3-19 (2022). (obestämd)
7. ↑ Blackman ML, Royzen M., Fox JM Tetrazine Ligation: Fast Bioconjugation Based on Inverse-Electron-Demand Diels−Alder Reactivity  //  J. Am. Chem. soc. - 2008. - Vol. 130 , nr. 41 . — S. 13518–13519 . - doi : 10.1021/ja8053805 .
8. ↑ 1 2 Tornøe CW, Christensen C., Meldal M. Peptidotriazoles on Solid Phase: [1,2,3]-Triazoles by Regiospecific Copper ( I)-Catalyzed 1,3-Dipolar Cycladditions of Terminal Alkynes to Azides   // J. Org. Chem. - 2002. - Vol. 67 , nr. 9 . — S. 3057–3064 . - doi : 10.1021/jo011148j . — PMID 11975567 .
9. ↑ Rostovtsev VV, Green LG, Fokin VV, Sharpless KB A Stepwise Huisgen Cycloaddition Process: Koppar(I)-katalyserad regioselektiv "ligering" av azider och terminalalkyner  (engelska)  // Angew. Chem. Int. Ed. - 2002. - Vol. 41 , nr. 14 . — S. 2596–2599 . - doi : 10.1002/1521-3773(20020715)41:14<2596::AID-ANIE2596>3.0.CO;2-4 . — PMID 12203546 .
10. ↑ Zhang L., Chen X., Xue P., Sun HHY, Williams ID, Sharpless KB, Fokin VV, Jia G. Ruthenium-Catalyzed Cycladdition of Alkynes and Organic Azides  //  J. Am. Chem. soc. - 2005. - Vol. 127 , nr. 46 . — S. 15998–15999 . - doi : 10.1021/ja054114s . — PMID 16287266 .
11. ↑ Li J., Zheng M., Tang W., He PL, Zhu W., Li T., Zuo JP, Liu H., Jiang H. Synteser av triazolmodifierade zanamiviranaloger via klickkemi och anti-AIV-aktiviteter  ( engelska)  // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2006. - Vol. 16 , nr. 19 . - P. 5009-5013 . - doi : 10.1016/j.bmcl.2006.07.047 . — PMID 16876409 .
12. ↑ Turner RA, Oliver AG, Lokey RS Click Chemistry as a Macrocyclization Tool in the Solid-Phase Synthesis of Small Cyclic Peptides   // Org . Lett. - 2007. - Vol. 9 , nej. 24 . - P. 5011-5014 . - doi : 10.1021/ol702228u . — PMID 17956112 .
13. ↑ El-Sagheer AH, Brown T. Klickakemi med DNA   // Chem . soc. Varv. - 2010. - Vol. 39 . — S. 1388-1405 . - doi : 10.1039/B901971P .
14. ↑ Hänni KD, Leigh DA Tillämpningen av CuAAC "klick"-kemi på katenan- och rotaxansyntes   // Chem . soc. Varv. - 2010. - Vol. 39 . - P. 1240-1251 . - doi : 10.1039/B901974J . — PMID 20309484 .
15. ↑ Wu P., Malkoch M., Hunt JN, Vestberg R., Kaltgrad E., Finn MG, Fokin VV, Sharpless KB, Hawker CJ Multivalenta, bifunktionella dendrimerer framställda genom klickkemi   // Chem . kommun. - 2005. - Vol. 14 , nr. 46 . — S. 5775–5777 . - doi : 10.1039/b512021g . — PMID 16307142 .
16. ↑ Binder WH, Sachsenhofer R. "Klicka" kemi i polymer- och materialvetenskap   // Macromol . Snabb gemenskap. - 2007. - Vol. 28 , nr. 1 . — S. 15–54 . - doi : 10.1002/marc.200600625 .
17. ↑ Iha RK, Wooley KL, Nyström AM, Burke DJ, Kade MJ, Hawker CJ Applications of Orthogonal "Click" Chemistries in the Synthesis of Functional Soft Materials // Chem. Varv. - 2009. - T. 109 , nr 11 . - S. 5620-5686 . - doi : 10.1021/cr900138t . — PMID 19905010 .
18. ↑ Campidelli S. Klicka Kemi för funktionalisering av kolnanorör // Curr. Org. Chem. - 2011. - T. 15 , nr 8 . - S. 1151-1159 . - doi : 10.2174/138527211795203004 .
19. ↑ Li X. Klicka för att gå med peptider/proteiner tillsammans // Kemi - en asiatisk tidskrift. - 2011. - V. 6 , nr 10 . — S. 2606–2616 . - doi : 10.1002/asia.201100329 .