Neurotoxicitet hos NMDA-antagonister ( NMDA-receptorantagonistneurotoxicitet, NAN ) är en term som beskriver hjärnskador orsakade av dissociativa anestetika , särskilt icke-kompetitiva blockerare av NMDA-receptorkanalen . Dessa inkluderar ketamin , fencyklidin och dextrometorfan . Ett slående exempel på NAN med överdriven användning av NMDA-antagonister är "Olney's lesions" ( engelska Olney's lesions , från engelska lesion [ ˈliːʒ (ə)n] "skada, nederlag").
Inom medicin spelar NMDA-blockerare rollen som anestetika, och GABAA -receptoragonister förhindrar effektivt olika manifestationer av deras neurotoxicitet. Dessa skyddsmedel inkluderar även antikolinergika .
1989 utförde John Olney et al ett experiment där stora doser av det experimentella dissociativa MK-801 administrerades till råttor. Vid ytterligare undersökning befanns gnagarnes hjärnor innehålla små hålrum, vakuoler, främst i den bakre gyrus cingulate och retrosplenal cortex . Microglia och Hsp70-protein ackumulerades i vakuoliseringszonerna, med bildandet av irreversibla skador.
Roland Auer genomförde liknande studier för att studera skadornas beroende av djurens ålder och kön, och visade att med stigande ålder ökar dödsfrekvensen för råttor från att blockera NMDA-receptorn, och neuronal död är mer uttalad hos honråttor i alla åldrar. [1] .
Lustgas, som används flitigt hos människor, särskilt inom tandvården, orsakar också vakuolisering i råtthjärnor. Å andra sidan observerades inga vakuoler hos råttor som fick den orala NMDA-antagonisten dextrometorfan.
För närvarande finns det inga data som entydigt bevisar eller motbevisar bildandet av Olneys lesioner hos människor. Inga tester har utförts på bildandet av vakuoler i mänskliga hjärnvävnader under påverkan av dissociativa medel. Djurstudier, hävdar kritiker, ger inte alltid resultat som gäller för människor. John Olney själv uttalade i januari 2002 att:
Summan av kardemumman är att ketamin och många andra NMDA-antagonister har testats på människor och därigenom orsakat akuta störningar av de neurala nätverken, vilket leder till psykotiska manifestationer. Samma läkemedel orsakar liknande skador hos råttor, och när vi analyserar djurens hjärnor hittar vi bevis på fysisk skada på nervceller. Eftersom ingen ännu har analyserat mänsklig hjärnvävnad direkt efter att ha tagit dessa läkemedel, vet vi inte om fysisk skada på neuroner uppstår i dem [2] .
2013 publicerades en artikel där MR- bilder först användes för att beskriva hjärnskador hos personer som tar ketamin [3] . Provet inkluderade 21 personer med 0,5 till 12 års erfarenhet av att använda ketamin i doser på 0,2 till 3 gram dagligen. Många lesioner hittades i många delar av hjärnan som uppträdde efter 2-4 års dissociativ användning, såväl som kortikal atrofi i frontal-, parietal- och occipitalregionerna. Det finns indikationer på att som ett resultat av exponering för ketamin kan många strukturer i den mänskliga hjärnan få kroniska skador, annorlunda än skador från andra psykoaktiva ämnen som påverkar det centrala nervsystemet (till exempel kokain , heroin , metamfetamin ) [3] .
William White, en dextrometorfanforskare , drog slutsatsen att Olneys lesioner även bildas hos människor, men drog tillbaka denna åsikt 2004.
År 2003 publicerade forskaren Cliff Anderson en kritisk artikel som syftade till att visa att Olney och Farbers experiment inte fullt ut stödde förväntningarna om lesionsbildning i den mänskliga hjärnan. Anderson citerade resultaten av opublicerade apstudier från Carl Jansens bok Ketamine: Dreams and Realities:
Roland Auer injicerade MK801 i apor, men detta ledde inte till bildandet av vakuoler ...
Låt oss börja med att ämnesomsättningen hos råttor är nästan dubbelt så snabb som en människa. På grund av denna snabba basala metabolism orsakar ketamin överdriven upphetsning vid doser som är otillräckliga för att aktivera system som dämpar hjärnans aktivitet.
Frank Sharp arbetar också inom detta område. Jag diskuterade med Sharp situationen från 1998. Enligt hans åsikt började reversibla toxiska förändringar hos råttor vid 40 mg/kg, och vid nivån 100 mg/kg nådde de en platå - ett tillstånd då obetydlig celldöd noterades, men det fanns ingen utveckling av processen. Ansträngningar att inducera toxiska förändringar hos apor har misslyckats vid doser upp till 10 mg/kg (IM). Resultaten av dessa tester på apor har förblivit opublicerade.
Jag bestämde mig för att rådgöra med Olneys kollega, Nuri Farber. Hans team visade att det tar minst två timmar att blockera NP-receptorer hos råttor för att uppnå reversibla förändringar, och celldöd inträffar när blockaden varar i mer än 24 timmar. <...> Han menade att metoderna som användes i arbetet med apor var otillfredsställande, eftersom man kanske tog för unga djur för forskning. Toxiska förändringar noteras endast hos vuxna råttor. Han var inte beredd att acceptera att aporna förblev oskadda tills studier gjordes på äldre individer och tills läkemedelsföretagen publicerade sina studier på apor för att stödja deras påstående om att blockerare var ofarliga.
Det finns alltså inga bevis i vetenskapliga publikationer hittills (januari 2000) för att ketamin orsakar en toxisk förändring i cellantal hos apor. De opublicerade data som erhållits av Frank Sharp, känd för oss, visar att inga skador upptäcks vid doser upp till 10 mg/kg [4] .
W. White drog slutsatsen att det, på grund av vissa grundläggande biologiska skillnader mellan människor och råttor, och även på grund av det lilla antalet studier på Olneys lesioner, för närvarande är omöjligt att hävda vare sig närvaron eller frånvaron av dessa störningar hos människor.