Nukleosidanaloger är nukleosider som innehåller en nukleinsyraanalog och ett socker. Nukleotidanaloger är nukleotider som innehåller en nukleinsyraanalog , ett socker och en fosfatgrupp med en till tre fosfater .
Nukleosid- och nukleotidanaloger kan användas i terapeutiska medel, inklusive ett antal antivirala produkter som används för att förhindra viral replikation i infekterade celler. Det vanligaste är aciklovir , även om dess inkludering i denna kategori är tveksam eftersom det fungerar som en nukleosid men innehåller inget faktiskt socker eftersom sockerringen ersätts med en öppen kedjestruktur.
Nukleotider och nukleosidanaloger kan också hittas i naturen. Exempel inkluderar ddhCTP (3'-deoxi-3',4'-didehydro-CTP) som produceras av det humana antivirala proteinet från huggormen [1] och sinefungin (en analog till S-adenosylmetionin ) som produceras av vissa streptomyceter [2] .
Dessa medel kan användas mot hepatit B-virus, hepatit C-virus , herpes simplex och HIV . När de väl är fosforylerade fungerar de som antimetaboliter och liknar tillräckligt nukleotider för att integreras i växande DNA- strängar ; men de fungerar som kedjeterminatorer och stoppar det virala DNA-polymeraset . De är inte specifika för viralt DNA och påverkar även mitokondrie-DNA . På grund av detta har de biverkningar som benmärgsdämpning.
Det finns en stor familj av nukleosidanaloger av omvänt transkriptashämmare , eftersom DNA-produktion av omvänt transkriptas skiljer sig mycket från normal human DNA-replikation , så nukleosidanaloger kan utformas som företrädesvis sätts på först. Vissa nukleosidanaloger kan dock fungera som NRTI och polymerashämmare för andra virus (t.ex. hepatit B).
Mindre selektiva nukleosidanaloger används som kemoterapeutiska medel för cancer , såsom gemcitabin . De används också som trombocythämmande läkemedel för att förhindra blodproppar, ticagrelor och cangrelor.
Resistens kan snabbt utvecklas med bara en mutation. Mutationer förekommer i enzymer som fosforylerar läkemedlet och aktiverar det: i fallet med herpes simplex uppstår resistens mot acyklovir på grund av en mutation som påverkar det virala tymidinkinasenzymet . Eftersom aktivering av nukleosidanaloger kräver två fosforyleringar, en av det virala enzymet och den andra av värdcellsenzymer, stör mutationer i det virala tymidinkinaset den första av dessa fosforyleringar; i sådana fall förblir läkemedlet ineffektivt. Det finns dock flera olika nukleosidanalogläkemedel och resistens mot ett av dessa övervinns vanligtvis genom att byta till ett annat läkemedel av samma typ (t.ex. famciklovir , penciklovir , valaciklovir ).
Nukleosidanaloger inkluderar:
Besläktade läkemedel är nukleobasanaloger , som inte inkluderar en socker- eller sockeranalog, och nukleotidanaloger , som också inkluderar fosfatgrupper.