Proteinkinas C typ zeta

Proteinkinas C typ zeta
Identifierare
Symboler proteinkinas C zeta typen PKC-zetaPRKCZ
Externa ID:n GeneCards:
RNA-uttrycksprofil
Mer information
ortologer
Typer Mänsklig Mus
Entrez

n/a

n/a

Ensemble

n/a

n/a

UniProt

n/a

n/a

RefSeq (mRNA)

n/a

n/a

RefSeq (protein)

n/a

n/a

Locus (UCSC) n/a n/a
PubMed- sökning n/a
Redigera (människa)

Proteinkinas C typ zeta (förkortning PRCζ ), även känd som PRKCZ  , är ett humant protein som kodas av PRKCZ -genen . PRKCZ-genen kodar för minst två alternativa transkript: en fullängds PKCζ och en N-terminalt trunkerad form av PKMζ. PKMζ tros vara ansvarig för att upprätthålla långtidsminnen i hjärnan. Vikten av PKCζ för att skapa och upprätthålla långsiktig potentiering beskrevs först av Todd Sactor och kollegor vid State University of New York i Brooklyn 1993 [1] .

Längden på proteinpolypeptidkedjan är 592 aminosyrarester, och molekylvikten är 67660 Da [2] .

Struktur

PKC-ζ har en N-terminal regulatorisk domän följt av en gångjärnsregion och en C-terminal katalytisk domän. Second messengers stimulerar PKC genom att binda till den regulatoriska domänen, translokera enzymet från cytosolen till membranet och orsaka en konformationsförändring som avskaffar autoinhibering av PKC-proteinkinaskatalytisk aktivitet. PKM-ζ, en hjärnspecifik isoform av PKC-ζ härledd från ett alternativt transkript, saknar den fullängds PKC-ζ-regulatoriska regionen och är därför konstitutivt aktiv [3] .

PKMζ är en oberoende katalytisk domän av PKCζ och, som saknar den autoinhiberande regulatoriska domänen av fullängds PKCζ, är konstitutivt och permanent aktiv, utan behov av sekundära budbärarmolekyler. Det ansågs ursprungligen vara en klyvningsprodukt av fullängds PKCζ, en atypisk proteinkinas C (PKC) isoform. Liksom andra isoformer av PKC är PKCζ ett serin/treoninkinas som överför fosfatgrupper till motsvarande aminosyrarester av målproteiner (fosforyleringsreaktion). Fosforyleringsreaktionen för detta proteinkinas är atypisk eftersom PKCζ, till skillnad från andra PKC-isoformer, inte kräver kalciumjoner (Ca 2+ ) eller diacylglycerol (DAG) för att bli aktiva, utan snarare förlitar sig på en annan andra budbärare, förmodligen genererad av fosfoinositid-3 -kinasväg. Det är nu känt att PKMζ inte är resultatet av klyvning av fullängds PKCζ, utan snarare, i däggdjurshjärnan, översätts från sitt eget så kallade hjärnspecifika mRNA , som transkriberas av den interna promotorn av PKCζ-genen [3] . I framhjärnan är promotorn för fullängds PKCζ i stort sett inaktiv, och därför är PKMζ den dominerande ζ-formen i framhjärnan och den enda PKM som translateras från sitt eget mRNA.

Funktioner

PKCζ

Atypiska isoformer av PKC (aPKC) [ζ-zeta (detta enzym) samt λ/ι (lambda/iota)] spelar en viktig roll i insulinstimulerad glukostransport. Humana adipocyter innehåller PKC-ζ snarare än PKC-λ/ι som stora atypiska isoformer (aPKC). Hämning av PKCζ-enzymet hämmar insulinstimulerad glukostransport, medan aktivering av PKCζ ökar glukosinträdet i celler [4] .

PKMζ

PKMζ tros vara ansvarig för att upprätthålla den sena fasen av långsiktig potentiering (LTP ) [ 5 ] [ 6 ] [7] .  Långsiktig potentiering är en av de huvudsakliga cellulära mekanismerna som tros ligga bakom inlärning och minne [8] . Denna teori uppstod från observationen att perfunderade PKMζ in i postsynaptiska neuroner inducerar synaptisk potentiering, och selektiva hämmare av PKMζ-liknande zeta-hämmande peptid (ZIP), när de badas en timme efter tetanisering, hämmar sen fas eller underhåll av LTP. Således är PKMζ både nödvändigt och tillräckligt för att upprätthålla LTP. Efterföljande arbete visade att PKMζ-hämning reverserade LTP-underhållet när det applicerades upp till 5 timmar efter att LTP inducerats i hippocampussektioner och efter 22 timmar in vivo . Hämning av PKMζ i djurbeteende raderar spatiala långtidsminnen i hippocampus som var upp till en månad utan att påverka spatiala korttidsminnen [7] och raderar långtidsminnen för rädslabildning och undvikandeundertryckning i basolateral amygdala [9 ] . När ZIP injicerades i den sensorimotoriska cortex hos råttor, raderade det muskelminnet som användes för att utföra uppgifter även efter veckors träning [10] . I neocortex, som anses vara platsen för mest långtidsminneslagring, raderar PKMζ-hämning associerade minnen för betingad smakaversion i insulära cortex upp till 3 månader efter träning [11] [12] . Detta protein tycks också vara involverat, via nucleus accumbens, i konsolideringen och återkonsolideringen av minne som är förknippat med beroende. Således är PKMζ den första molekylen som är en komponent i mekanismen för lagring av långtidsminne [13] . Även om resultat från PKMζ/PKMζ-nullmöss indikerar att LTP och minne i stort sett överensstämmer med vildtypsmöss [14] [15] , har normal PKMζ-funktion i LTP och långtidsminneslagring visat sig kompenseras av andra atypiska PKC isoformer knockout av PKCι/λ [16] [17] [18] .

Förändringar i PKMζ kan vara associerade med den neurodegeneration som uppstår vid Alzheimers sjukdom .

Modellorganismer

Modellorganismer användes för att studera funktionen av PRKCZ. En konditionerad knockout-musstam, kallad Prkcz tm1a(EUCOMM)Wtsi [19] [20] , skapades under International Knockout Mice Consortium-programmet, ett mutagenesprojekt med hög genomströmning som syftar till att skapa och sprida sjukdomsmodeller hos djur av intresserade forskare [ 21 ] [22] [23] .

Han- och hondjur utsattes för standardiserad fenotypisk screening för att bestämma effekterna av deletionen [24] [25] . Tjugofem tester utfördes på muterade möss, vilket resulterade i tre signifikanta avvikelser [24] . Homozygota mutanter hade Bergmeisters papill, medan båda könen hade atypisk plasmakemi och onormal melanocytmorfologi [24] .

Inhibitorer

PKCζ-hämmare är 1,3,5-trisubstituerade pyrazoliner [26] .

Interaktioner

PRKCZ interagerar med:

Anteckningar

  1. ↑ Sacktor TC, Osten P., Valsamis H., Jiang X., Naik MU, Sublette E. Ihållande aktivering av zeta-isoformen av proteinkinas C för att upprätthålla långsiktig potentiering  //  Proceedings of the National Academy of Sciences of Amerikas förenta stater  : tidskrift. - 1993. - Vol. 90 , nej. 18 . - P. 8342-8346 . - doi : 10.1073/pnas.90.18.8342 . — PMID 8378304 .
  2. ↑ UniProt  ,  Q05513 . Hämtad 14 oktober 2019. Arkiverad från originalet 11 oktober 2019.
  3. ↑ 1 2 Hernandez AI, Blace N., Crary JF, Serrano PA, Leitges M., Libien JM, Weinstein G., Tcherapanov A., Sacktor TC Proteinkinas M zeta-syntes från ett hjärn-mRNA som kodar för en oberoende proteinkinas C zeta-katalytisk domän. Implikationer för minnets molekylära mekanism  //  J. Biol. Chem.  : journal. - 2003. - Oktober ( vol. 278 , nr 41 ). - P. 40305-40316 . - doi : 10.1074/jbc.M307065200 . — PMID 12857744 .
  4. ↑ Bandyopadhyay G., Sajan MP, Kanoh Y., Standaert ML, Quon MJ, Lea-Currie R., Sen A., Farese RV PKC -zeta förmedlar insulineffekter på glukostransport i odlade preadipocyt-härledda humana adipocyter   // J. Clin. Endokrinol. Metab. : journal. - 2002. - Februari ( vol. 87 , nr 2 ). - s. 716-723 . - doi : 10.1210/jc.87.2.716 . — PMID 11836310 .
  5. ↑ Ling DS, Benardo LS, Serrano PA, Blace N., Kelly MT, Crary JF, Sacktor TC Proteinkinas Mzeta är nödvändigt och tillräckligt för LTP-underhåll   // Nat . neurosci.  : journal. - 2002. - Vol. 5 , nej. 4 . - S. 295-296 . - doi : 10.1038/nn829 . — PMID 11914719 .
  6. ↑ Serrano P., Yao Y., Sacktor TC Ihållande fosforylering av proteinkinas Mzeta upprätthåller långtidspotentiering i sen fas  // J  Neurosci : journal. - 2005. - Vol. 25 , nr. 8 . - P. 1979-1984 . - doi : 10.1523/JNEUROSCI.5132-04.2005 . — PMID 15728837 .
  7. ↑ 1 2 Pastalkova E., Serrano P., Pinkhasova D., Wallace E., Fenton AA, Sacktor TC Lagring av rumslig information genom underhållsmekanismen för LTP  //  Science : journal. - 2006. - Vol. 313 , nr. 5790 . - P. 1141-1144 . - doi : 10.1126/science.1128657 . — PMID 16931766 .
  8. ↑ Cooke SF, Bliss TV Plasticitet i det mänskliga centrala  nervsystemet //  Hjärna. - Oxford University Press , 2006. - Vol. 129 , nr. Pt7 . - P. 1659-1673 . - doi : 10.1093/brain/awl082 . — PMID 16672292 .
  9. ↑ Serrano P., Friedman EL, Kenney J., Taubenfeld SM, Zimmerman JM, Hanna J., Alberini C., Kelley AE, Maren S., Rudy JW, Yin JC, Sacktor TC, Fenton AA PKMζ upprätthåller rumslig, instrumentell, och klassiskt betingade långtidsminnen  // PLoS Biology : journal  /  Lu, Bai. - 2008. - Vol. 6 , nr. 12 . - P. 2698-2706 . - doi : 10.1371/journal.pbio.0060318 . — PMID 19108606 .
  10. ↑ von Kraus LM, Sacktor TC, Francis JT Radera sensorimotoriska minnen via PKMζ Inhibition  // PLoS ONE : journal  /  Brezina, Vladimir. - 2010. - Vol. 5 , nej. 6 . — P.e11125 . - doi : 10.1371/journal.pone.0011125 . — PMID 20559553 .
  11. ↑ Shema R., Sacktor TC, Dudai Y. Snabb radering av långtidsminnesassociationer i cortex av en hämmare av PKMζ  //  Science : journal. - 2007. - Vol. 317 , nr. 5840 . - s. 951-953 . - doi : 10.1126/science.1144334 . — PMID 17702943 .
  12. ↑ Shema R., Hazvi S., Sacktor TC, Dudai Y. Boundary conditions for maintenance of memory by PKMζ in neocortex   // Learn . Mem. : journal. - 2009. - Vol. 16 , nr. 2 . - S. 122-128 . - doi : 10.1101/lm.1183309 . — PMID 19181618 .
  13. ↑ Crespo JA, Stöckl P., Ueberall F., Jenny M., Saria A., Zernig G. Aktivering av PKCzeta och PKMzeta i nucleus accumbens kärna är nödvändig för återvinning, konsolidering och rekonsolidering av läkemedelsminnet  //  PLoS ONE  : journal. - 2012. - Februari ( vol. 7 , nr 2 ). — P.e30502 . - doi : 10.1371/journal.pone.0030502 . — PMID 22348011 .
  14. ↑ Volk LJ, Bachman JL, Johnson R., Yu Y., Huganir RL PKM-ζ krävs inte för hippocampus synaptisk plasticitet, inlärning och minne  //  Nature : journal. - 2013. - Januari ( vol. 493 , nr 7432 ). - s. 420-423 . - doi : 10.1038/nature11802 . — PMID 23283174 .
  15. ↑ Lee AM, Kanter BR, Wang D., Lim JP, Zou ME, Qiu C., McMahon T., Dadgar J., Fischbach-Weiss SC, Messing RO  Prkcz nollmöss //visar normal inlärning och minne - 2013. - Januari ( vol. 493 , nr 7432 ). - s. 416-419 . - doi : 10.1038/nature11803 . — PMID 23283171 .
  16. ↑ Tsokas P., Hsieh C., Yao Y., Lesburguères E., Wallace EJ, Tcherepanov A., Jothianandan D., Hartley BR, Pan L., Rivard B., Farese RV, Sajan MP, Bergold PJ, Hernández AI , Cottrell JE, Shouval HZ, Fenton AA, Sacktor TC Kompensation för PKMζ i långsiktig potentiering och rumsligt långtidsminne i  mutantmöss // eLife  :  journal. - 2016. - Vol. 5 . —P.e14846 . _ - doi : 10.7554/eLife.14846 . — PMID 27187150 .
  17. ↑ Morris RG Glöm mig inte  // eLife  :  journal. - 2016. - 17 maj ( vol. 5 ). — P. e16597 . doi : 10.7554 /eLife.16597 . — PMID 27187147 .
  18. ↑ Frankland PW, Josselyn SA Neurovetenskap: På jakt efter minnesmolekylen   // Nature . - 2016. - Juli ( vol. 535 , nr 7610 ). - S. 41-2 . - doi : 10.1038/nature18903 . — PMID 27362229 .
  19. ↑ International Knockout Mouse Consortium .  (inte tillgänglig länk)
  20. ↑ Mus Genome Informatics . Hämtad 23 oktober 2017. Arkiverad från originalet 24 oktober 2017.
  21. ↑ Skarnes WC, Rosen B., West AP, Koutsourakis M., Bushell W., Iyer V., Mujica AO, Thomas M., Harrow J., Cox T., Jackson D., Severin J., Biggs P., Fu J., Nefedov M., de Jong PJ, Stewart AF, Bradley A. En villkorad knockout-resurs för genomomfattande studie av musgenfunktion  //  Nature: journal. - 2011. - Juni ( vol. 474 , nr 7351 ). - s. 337-342 . - doi : 10.1038/nature10163 . — PMID 21677750 .
  22. ↑ Dolgin E. Mouse-biblioteket kommer att bli knockout   // Nature . - 2011. - Vol. 474 , nr. 7351 . - S. 262-263 . - doi : 10.1038/474262a . — PMID 21677718 .
  23. ↑ Collins F.S., Rossant J., Wurst W. A Mouse for All Reasons   // Cell . - Cell Press , 2007. - Vol. 128 , nr. 1 . - S. 9-13 . - doi : 10.1016/j.cell.2006.12.018 . — PMID 17218247 .
  24. ↑ 1 2 3 Gerdin AK The Sanger Mouse Genetics Program: High throughput karakterisering av knockoutmöss  //  Acta Ophthalmologica : journal. - Wiley-Liss , 2010. - Vol. 88 . - P. 925-927 . - doi : 10.1111/j.1755-3768.2010.4142.x .
  25. ↑ van der Weyden L., White JK, Adams DJ, Logan DW Musgenetikverktyget: avslöjande funktion och mekanism   // Genome Biol : journal. - 2011. - Vol. 12 , nr. 6 . — S. 224 . - doi : 10.1186/gb-2011-12-6-224 . — PMID 21722353 .
  26. ↑ Abdel-Halim M., Diesel B., Kiemer AK, Abadi AH, Hartmann RW, Engel M. Upptäckt och optimering av 1,3,5-trisubstituerade pyrazoliner som potenta och mycket selektiva allosteriska hämmare av proteinkinas C-  ζ.)  // Journal of Medicinal Chemistry : journal. - 2014. - Augusti ( vol. 57 , nr 15 ). - P. 6513-6530 . doi : 10.1021 / jm500521n . — PMID 25058929 .
  27. ↑ Hodgkinson CP, Sale EM, Sale GJ Karakterisering av PDK2-aktivitet mot proteinkinas B gamma  //  Biokemi: journal. - 2002. - Vol. 41 , nr. 32 . - P. 10351-10359 . - doi : 10.1021/bi026065r . — PMID 12162751 .
  28. ↑ 1 2 3 4 Van Der Hoeven PC, Van Der Wal JC, Ruurs P., Van Dijk MC, Van Blitterswijk J. 14-3-3 isotyper underlättar koppling av proteinkinas C-zeta till Raf-1: negativ reglering med 14 -3-3 fosforylering  (engelska)  // Biochem. J. : journal. - 2000. - Vol. 345 , nr. 2 . - s. 297-306 . - doi : 10.1042/0264-6021:3450297 . — PMID 10620507 .
  29. ↑ Storz P., Hausser A., ​​​​Link G., Dedio J., Ghebrehiwet B., Pfizenmaier K., Johannes FJ Proteinkinas C [mikro] regleras av det multifunktionella chaperonproteinet p32  //  J. Biol . Chem.  : journal. - 2000. - Vol. 275 , nr. 32 . - P. 24601-24607 . - doi : 10.1074/jbc.M002964200 . — PMID 10831594 .
  30. ↑ 1 2 Zemlickova E., Dubois T., Kerai P., Clokie S., Cronshaw AD, Wakefield RI, Johannes FJ, Aitken A. Centaurin-alpha(1) associerar med och fosforyleras av isoformer av proteinkinas  C.)  // Biochem. Biophys. Res. kommun. : journal. - 2003. - Vol. 307 , nr. 3 . - S. 459-465 . - doi : 10.1016/S0006-291X(03)01187-2 . — PMID 12893243 .
  31. ↑ Kuroda S., Nakagawa N., Tokunaga C., Tatematsu K., Tanizawa K. Däggdjurshomolog av Caenorhabditis elegans-proteinet UNC-76 involverat i axonal utväxt är ett proteinkinas C zeta-interagerande  protein  J// : journal. - 1999. - Vol. 144 , nr. 3 . - s. 403-411 . doi : 10.1083/ jcb.144.3.403 . — PMID 9971736 .
  32. ↑ Fujita T., Ikuta J., Hamada J., Okajima T., Tatematsu K., Tanizawa K., Kuroda S. Identifiering av en vävnads-icke-specifik homolog av axonal fascikulation och förlängningsprotein zeta-1   // Biochem. Biophys. Res. kommun. : journal. - 2004. - Vol. 313 , nr. 3 . - s. 738-744 . - doi : 10.1016/j.bbrc.2003.12.006 . — PMID 14697253 .
  33. ↑ Diaz-Meco MT, Moscat J. MEK5, ett nytt mål för de atypiska proteinkinas C-isoformerna i mitogen signalering   // Mol . cell. Biol. : journal. - 2001. - Vol. 21 , nr. 4 . - P. 1218-1227 . - doi : 10.1128/MCB.21.4.1218-1227.2001 . — PMID 11158308 .
  34. ↑ San-Antonio B., Iñiguez MA, Fresno M. Proteinkinas Czeta fosforylerar nukleär faktor av aktiverade T-celler och reglerar dess transaktiverande aktivitet  //  J. Biol. Chem.  : journal. - 2002. - Vol. 277 , nr. 30 . - P. 27073-27080 . - doi : 10.1074/jbc.M106983200 . — PMID 12021260 .
  35. ↑ Rual JF, Venkatesan K., Hao T., Hirozane-Kishikawa T., Dricot A., Li N., Berriz GF, Gibbons FD, Dreze M., Ayivi-Guedehoussou N., Klitgord N., Simon C., Boxem M., Milstein S., Rosenberg J., Goldberg DS, Zhang LV, Wong SL, Franklin G., Li S., Albala JS, Lim J., Fraughton C., Llamosas E., Cevik S., Bex C. ., Lamesch P., Sikorski RS, Vandenhaute J., Zoghbi HY, Smolyar A., ​​​​Bosak S., Sequerra R., Doucette-Stamm L., Cusick ME, Hill DE, Roth FP, Vidal M. Towards a proteomskalakarta över det mänskliga protein-proteininteraktionsnätverket  (eng.)  // Nature : journal. - 2005. - Vol. 437 , nr. 7062 . - P. 1173-1178 . - doi : 10.1038/nature04209 . — PMID 16189514 .
  36. ↑ Liu XF, Ishida H., Raziuddin R., Miki T. Nukleotidbytesfaktor ECT2 interagerar med polaritetsproteinkomplexet Par6/Par3/proteinkinas Czeta (PKCzeta) och reglerar PKCzeta-aktivitet  //  Mol . cell. Biol. : journal. - 2004. - Vol. 24 , nr. 15 . - P. 6665-6675 . - doi : 10.1128/MCB.24.15.6665-6675.2004 . — PMID 15254234 .
  37. ↑ 1 2 Noda Y., Takeya R., Ohno S., Naito S., Ito T., Sumimoto H. Humanhomologer av Caenorhabditis elegans cellpolaritetsprotein PAR6 som en adapter som länkar de små GTPaserna Rac och Cdc42 till atypiskt protein kinas C  //  Gener Celler : journal. - 2001. - Vol. 6 , nr. 2 . - S. 107-119 . - doi : 10.1046/j.1365-2443.2001.00404.x . — PMID 11260256 .
  38. ↑ Díaz-Meco MT, Municio MM, Frutos S., Sanchez P., Lozano J., Sanz L., Moscat J. Produkten av par-4, en gen som induceras under apoptos, interagerar selektivt med de atypiska isoformerna av proteinkinas C  (engelska)  // Cell  : journal. - Cell Press , 1996. - Vol. 86 , nr. 5 . - s. 777-786 . - doi : 10.1016/S0092-8674(00)80152-X . — PMID 8797824 .
  39. ↑ Balendran A., Biondi RM, Cheung PC, Casamayor A., ​​​​Deak M., Alessi DR Ett 3-fosfoinositid-beroende proteinkinas-1 (PDK1) dockningsställe krävs för fosforylering av proteinkinas Czeta (PKCzeta) och PKC-relaterat kinas 2 av PDK1  //  J. Biol. Chem.  : journal. - 2000. - Vol. 275 , nr. 27 . - P. 20806-20813 . - doi : 10.1074/jbc.M000421200 . — PMID 10764742 .
  40. ↑ Hodgkinson CP, Sale GJ Reglering av både PDK1 och fosforyleringen av PKC-zeta och -delta av ett C-terminalt PRK2-fragment  //  Biochemistry: journal. - 2002. - Vol. 41 , nr. 2 . - s. 561-569 . doi : 10.1021 / bi010719z . — PMID 11781095 .
  41. ↑ Le Good JA, Ziegler WH, Parekh DB, Alessi DR, Cohen P., Parker PJ Proteinkinas C isotyper kontrollerade av fosfoinositid 3-kinas genom proteinkinaset PDK1  //  Science : journal. - 1998. - Vol. 281 , nr. 5385 . - P. 2042-2045 . - doi : 10.1126/science.281.5385.2042 . — PMID 9748166 .
  42. ↑ Park J., Leong ML, Buse P., Maiyar AC, Firestone GL, Hemmings BA Serum och glukokortikoid-inducerbart kinas (SGK) är ett mål för den PI 3-kinasstimulerade signalvägen  //  EMBO J . : journal. - 1999. - Vol. 18 , nr. 11 . - P. 3024-3033 . - doi : 10.1093/emboj/11.18.3024 . — PMID 10357815 .
  43. ↑ Leitges M., Sanz L., Martin P., Duran A., Braun U., García JF, Camacho F., Diaz-Meco MT, Rennert PD, Moscat J. Riktad störning av zetaPKC-genen resulterar i försämring av NF-kappaB-vägen  (engelska)  // Mol. cell : journal. - 2001. - Vol. 8 , nr. 4 . - s. 771-780 . - doi : 10.1016/S1097-2765(01)00361-6 . — PMID 11684013 .
  44. ↑ Seibenhener ML, Roehm J., White WO, Neidigh KB, Vandenplas ML, Wooten MW  Identifiering av Src som ett nytt atypiskt proteinkinas C-interagerande protein  // Archives of Biochemistry and Biophysics : journal. - Elsevier , 1999. - Vol. 2 , nr. 1 . - S. 28-31 . - doi : 10.1006/mcbr.1999.0140 . — PMID 10527887 .
  45. ↑ Büther K., Plaas C., Barnekow A., Kremerskothen J. KIBRA är ett nytt substrat för proteinkinas Czeta   // Biochem . Biophys. Res. kommun. : journal. - 2004. - Vol. 317 , nr. 3 . - s. 703-707 . - doi : 10.1016/j.bbrc.2004.03.107 . — PMID 15081397 .

Referenser