Allvarlig kombinerad immunbrist

Svår kombinerad immunbrist ( SCID , även alymphocytos  , Glyantsman-Rinickers syndrom, allvarligt kombinerat immunbristsyndrom och tymisk alymphoplasi [1] ) är en genetisk sjukdom där, till följd av en defekt i en av generna, komponenternas arbete av det adaptiva immunsystemet B- och T-lymfocyter. Svår kombinerad immunbrist är en allvarlig form av ärftlig immunbrist , som även kallas urinblåsans syndrom , eftersom patienter är extremt sårbara för infektionssjukdomar och tvingas vistas i en steril miljö. En sådan patient var David Vetter . Allvarlig kombinerad immunbrist är resultatet av så allvarlig skada på immunsystemet att det senare anses vara praktiskt taget frånvarande.

Symtom på allvarlig kombinerad immunbrist kan inkludera kronisk diarré , öroninfektioner, återkommande pneumocystos och riklig oral candidiasis . Utan behandling, om inte en framgångsrik hematopoetisk stamcellstransplantation har utförts , dör barn vanligtvis inom det första levnadsåret av allvarliga återkommande infektioner.

Prevalens

Den vanligaste förekomsten av svår kombinerad immunbrist är ungefär 1 per 100 000 födslar, även om vissa anser att detta är en underskattning av den verkliga prevalensen [2] . I Australien rapporteras en incidens på 1 av 65 000 födslar [3] .

Nyligen genomförda studier har visat att i Navajo- befolkningen ärver 1 av 2 500 barn allvarlig kombinerad immunbrist. Detta är orsaken till en betydande andel av sjuklighet och dödlighet bland barn i denna etniska grupp [4] . Aktuell forskning har avslöjat ett liknande mönster bland Apache- stammarna [5] .

Typer

Diagnostik

Pilotstudier genomförs i flera delstater i USA för att diagnostisera svår kombinerad immunbrist hos nyfödda genom excision av rekombinanta T-lymfocyter. Från och med den 1 februari 2009 screenar Wisconsin och Massachusetts nyfödda för detta tillstånd [8] [9] . I Michigan började screening för svår kombinerad immunbrist i oktober 2011 [10] . Men standardiserad testning för denna sjukdom är för närvarande inte tillgänglig på grund av mångfalden av den genetiska defekten hos nyfödda. Vissa former av svår kombinerad immunbrist kan upptäckas genom foster-DNA- sekvensering om det finns anledning att misstänka tillståndet. Annars diagnostiseras den ärftliga sjukdomen först vid cirka 6 månaders ålder. Som regel kan återkommande infektioner indikera dess närvaro. Förseningen i upptäckten av allvarlig kombinerad immunbrist beror på att nyfödda har moderliga antikroppar under de första levnadsveckorna och barn med denna immunbrist verkar friska.

Behandling

Den vanligaste behandlingen för svår kombinerad immunbrist är hematopoetisk stamcellstransplantation , som är framgångsrik antingen med en icke-närstående givare eller med en semi-matchad givare, som kan vara en av föräldrarna. Den senare typen av transplantation kallas "haploidentical" och har förbättrats vid Memorial Cancer Center. Sloan-Kettering i New York, såväl som vid Duke University Medical Center, där det största antalet sådana transplantationer för närvarande utförs [11] . Vid haploidentisk benmärgstransplantation är närvaron av donatorbenmärg nödvändig för att undvika en homolog reaktion när alla mogna T-celler används [12] . Därför tar det längre tid att utveckla immunsystemets funktionalitet hos en patient som får benmärg. David Vetter , en av de första som genomgick en sådan operation, dog så småningom av Epstein-Barr-viruset , som infekterade benmärgen transplanterad från hans syster. Idag har transplantationer som utförs under de första tre månaderna av ett barns liv en hög framgångsfrekvens. Läkare genomförde också framgångsrikt intrauterin transplantation, som gjordes före ett barns födelse, med hjälp av navelsträngsblod rikt på stamceller. Intrauterin transplantation tillåter fostrets immunsystem att utvecklas i den sterila miljön i livmodern [13] . En sådan komplikation som en homolog sjukdom är dock ganska svår att upptäcka [14] .

Genterapi har föreslagits som ett alternativ till benmärgstransplantation . 1990 blev 4-åriga Ashanti de Silva den första patienten som framgångsrikt genomgick genterapi. Forskarna samlade Ashanti-blodprover, isolerade några av lymfocyterna och använde sedan viruset för att infoga vildtypsadenosindeaminasgener i genomet . Sedan injicerades dessa celler tillbaka i kroppen och de började syntetisera det normala enzymet. Brist på adenosindeaminas kompenserades med ytterligare injektioner varje vecka [15] . Men år 2000 avbröts försöken eftersom det visade sig att 2 av 10 patienter från genterapi utvecklade leukemi som ett resultat av introduktionen av en gen som bär på ett retrovirus nära en onkogen . Metoden modifierades senare så att av 10 barn som föddes med denna dödliga immunstörning och som behandlades experimentellt mellan 2009 och 2012, förblir 9 friska (från och med 2021). Denna terapi är mest effektiv hos yngre barn, eftersom det äldre barnet, som var 15 år vid den tiden, var den enda deltagaren vars immunfunktion inte återställdes genom genterapibehandling [16] [17] . Forskare har sedan dess gått vidare till att använda modifierade lentivirus som en viral vektor för genterapi. Dessa virus kan komma in i kärnorna i celler som inte delar sig, vilket betyder att de borde vara säkrare och effektivare i samband med genterapi. Enligt de publicerade resultaten av ADA-SCID genterapistudie med en fas 1/2 lentiviral vektor, var 48 av 50 barn som fick genterapi fortfarande praktiskt taget botade från sjukdomen under en treårig uppföljningsperiod [16] [17] .

Från och med september 2020 är ett nytt potentiellt sätt att återställa det funktionella immunsystemet hos spädbarn med svår kombinerad immunbrist med hjälp av CRISPR-genomredigeringsteknologi, föreslagen av Israel Research Laboratory [18] , under färd med att undersökas och föras till kliniska prövningar .

Det finns också några icke-kurativa behandlingar för svår kombinerad immunbrist. Ryggisolering innebär användning av laminärt luftflöde och mekaniska barriärer (för att undvika fysisk kontakt med andra människor) för att isolera patienten från eventuella skadliga patogener som finns i den yttre miljön [19] .

Anteckningar

1. ↑ Rapini, Ronald P.; Bolognia, Jean L.; Jorizzo, Joseph L. (2007). Dermatologi: 2-volymsset. St. Louis: Mosby. ISBN 1-4160-2999-0
2. ↑ SCREENING FÖR NYFÖDDA FÖR PRIMÄR IMMUNBRISTSJUKDOM . Datum för åtkomst: 21 september 2012. Arkiverad från originalet den 22 augusti 2016. (obestämd)
3. ↑ Yee A, De Ravin SS, Elliott E, Ziegler JB (2008). "Svår kombinerad immunbrist: En nationell övervakningsstudie". Pediatr Allergy Immunol 19(4): 298-302. doi:10.1111/j.1399-3038.2007.00646.x. PMID 18221464
4. ↑ ab "Nyheter från indiskt land - En sällsynt och en gång förbryllande sjukdom tvingar navajoföräldrar att klara sig". Hämtad 2008-03-01
5. ↑ ab Li L, Moshous D, Zhou Y et al. (2002). "En grundarmutation i Artemis, ett SNM1-liknande protein, orsakar SCID hos Athabascan-talande indianer". J. Immunol. 168(12): 6323-9. PMID 12055248
6. ↑ Haq IJ, Steinberg LJ, Hoenig M et al. (2007). "GvHD-associerade cytokinpolymorfismer associerar inte med Omenns syndrom snarare än TB-SCID hos patienter med defekter i RAG-gener". Clin. Immunol. 124(2): 165-9. doi:10.1016/j.clim.2007.04.013. PMID 17572155
7. ↑ Pesu M, Candotti F, Husa M, Hofmann SR, Notarangelo LD, O'Shea JJ (2005). "Jak3, svår kombinerad immunbrist, och en ny klass av immunsuppressiva läkemedel". Immunol. Varv. 203:127-42. doi:10.1111/j.0105-2896.2005.00220.x. PMID 15661026
8. ↑ "Wisconsin första stat i nationen för att screena alla nyfödda för allvarlig kombinerad immunbrist (SCID) eller "Bubble Boy Disease""
9. ↑ "NYFÖDDA SCREENING FÖR PRIMÄR IMMUNBRISTSJUKDOM"
10. ↑ "MDCH lägger till allvarlig kombinerad immunbrist (SCID) till nyföddscreening"
11. ^ "Svår kombinerad immunbrist (SCID): Immunbriststörningar: Merck Manual Professional". Hämtad 2008-03-01
12. ↑ ab Chinen J, Buckley RH (2010). "Transplantationsimmunologi: fast organ och benmärg". J. Allergy Clin. Immunol. 125 (2 Suppl 2): ​​​​S324-35
13. ↑ Vickers, Peter S. (2009). Svår kombinerad immunbrist: tidig sjukhusvistelse och isolering. Hoboken NJ: John Wiley & Sons, 29-47. ISBN 978-0-470-74557-1
14. ↑ Buckley RH (2004). "Molekylära defekter i allvarlig kombinerad immunbrist hos människor och metoder för immunrekonstitution". Annu. Varv. Immunol. 22(1): 625-655
15. ↑ ab Fischer A, Hacein-Bey S, Cavazzana-Calvo M (2002). "Genterapi av allvarliga kombinerade immunbrister". Nat Rev Immunol 2 (8): 615-621
16. ↑ 1 2 Williams SCP (2021). Ett decennium efter genterapi förblir barn födda friska med dödlig immunstörning Arkiverade 21 oktober 2021 på Wayback Machine . UCLA-forskare ger uppdateringar om patienter som behandlats för ADA-SCID mellan 2009 och 2012. UCLA Newsroom
17. ↑ 1 2 Reinhardt, B., Habib, O., Shaw, KL, Garabedian, E., Carbonaro-Sarracino, D.A., Terrazas, D., ... & Kohn, D.B. (2021). Långtidsresultat efter genterapi för Adenosine Deaminase Severe Combined Immune Deficiency (ADA SCID). Blod. 138(15), 1304-1316 PMID 33974038 doi : 10.1182/blood.2020010260
18. ↑ Intervju: Israeliska forskare utvecklar en CRISPR-genredigeringsterapi för SCID, intervju med Ayal Hendel - CRISPR Medicine . Hämtad 4 september 2020. Arkiverad från originalet 19 september 2020. (obestämd)
19. ↑ Tamaroff MH, Nir Y, Straker N (1986). "Barn som föds upp i en omvänd isoleringsmiljö: effekter på kognitiv och emotionell utveckling". J. Autism Dev. Disharmoni. 16(4): 415-424

Ordböcker och uppslagsverk	stor kines Britannica (online)