Ubiquitin

Ubiquitin (från engelskan  ubiquitous  - "ubiquitous") är ett litet (8,5 kDa ) konservativt eukaryotiskt protein , involverat i regleringen av intracellulär nedbrytning av andra proteiner, såväl som i modifieringen av deras funktioner. Det finns i nästan alla vävnader av flercelliga eukaryoter, såväl som i encelliga eukaryota organismer. Ubiquitin upptäcktes 1975 av Gideon Goldstein et al [1] och karakteriserades på 1970-80-talen [2] . Det finns fyra ubiquitin-kodande gener i det mänskliga genomet : UBB , UBC , UBA52 och RPS27A [3] .

Ubiquitination är post-translationell bindning av ubiquitinligaser av en eller flera ubiquitinmonomerer via en kovalent bindning till sidoaminogrupperna i målproteinet. Bindningen av ubiquitin kan ha olika effekter på målproteiner: det påverkar intracellulär lokalisering , påverkar deras aktivitet, främjar eller förhindrar protein-proteininteraktioner [4] [5] [6] . Den första upptäckta funktionen av ubiquitin var emellertid den proteolytiska nedbrytningen av proteiner märkta med polyubiquitin-kedjor (där efterföljande ubiquitin-enheter är fästa vid sidoaminogrupperna i den tidigare ubiquitin-molekylen) med hjälp av 26S- proteasomen . Ubiquitin reglerar också viktiga processer som proliferation , utveckling och differentiering av celler , respons på stress och patogener och DNA-reparation .

År 2004 tilldelades Aaron Ciechanover , Avram Hershko och Irving Rose Nobelpriset i kemi "för deras upptäckt av ubiquitin-medierad proteinnedbrytning" [7] .

Upptäcktshistorik

Ubiquitin (ursprungligen kallad ubiquitous immunopoietic polypeptide ) identifierades först 1975 [1] som ett 8,5 kDa protein med okänd funktion, närvarande i alla eukaryota celler.

Ubiquitin-gener

Däggdjur (inklusive människor) har 4 olika gener som kodar för ubiquitin. Var och en av UBA52- och RPS27A-generna kodar för en enda kopia av ubiquitin som en del av ett polyprotein (en polypeptid som består av prekursorer till flera proteiner, som sedan separeras som ett resultat av begränsad proteolys av bryggorna mellan dem): UBA52-genprodukten är initialt syntetiserats som ubiquitin "fäst" till L40- ribosomproteinet , och RPS27A-genprodukten som ubiquitin "fäst" till S27a. UBB- och UBC- generna kodar för flera kopior av ubiquitin som en del av prekursorpolyproteinerna [3] .

Ubiquitination

Ubiquitination (även känd som ubiquitylation) är en enzymatisk posttranslationell modifiering (PTM) som involverar tillsats av ubiquitin till ett proteinsubstrat . Oftast sker bindningen med bildandet av en isopeptidbindning mellan karboxylgruppen i den sista aminosyraresten av ubiquitin ( glycin -76) och aminogruppen i sidokedjan av lysinresten i substratproteinet.

Mängd ubiquitin-modifieringar

Ubiquitination påverkar cellulära processer genom att reglera proteinnedbrytning (genom proteasomer och lysosomer), koordinera subcellulär lokaliseringproteiner, deras aktivering och inaktivering och modulering av protein-proteininteraktioner [4] [5] [6] . Dessa effekter medieras av olika typer av ubikvitinering av substratproteiner, till exempel vidfästning av en enda ubikvitinmolekyl till substratet (monoubikitinering) eller vidfästning av olika ubikvitinkedjor (polyubiquitinering) [8] .

Monoubiquitination

Monoubiquitination  är tillägget av en ubiquitin-molekyl till ett substratprotein. Multipel monoubiquitination (multiubiquitination) är bindningen av flera enkla ubiquitinmolekyler till individuella lysinrester i ett substratprotein. Monoubiquitination och polyubiquitination av samma proteiner kan ha olika konsekvenser för dem. Man tror att innan bildandet av polyubiquitin-kedjor är det nödvändigt att fästa en enda ubiquitin-molekyl [8] .

Polyubiquitination

Polyubiquitination  är bildandet av polyubiquitin-kedjor på en enda lysinrest av ett substratprotein. Efter att den allra första ubiquitinresten är fäst till substratproteinet, kan nästa ubiquitin-molekyler fästa vid den första; som ett resultat bildas en polyubiquitinkedja [8] . Dessa kedjor bildas genom bildandet av en isopeptidbindning mellan karboxylgruppen i den C-terminala glycinresten i en ubiquitinmolekyl och aminogruppen hos en annan ubiquitinmolekyl som redan är associerad med substratproteinet. Ubiquitin har sju lysinrester och en N-terminal som kan fungera som fästpunkter för efterföljande ubiquitinmolekyler: dessa är lysinrester i positionerna K6, K11, K27, K29, K33, K48 och K63. De första som identifieras, och därför bäst karakteriserade, är polyubiquitin-kedjor som bildas av bindningar med lysin-48-rester. Kedjor länkade genom lysin-63 är också ganska väl karaktäriserade, medan funktionen hos kedjor länkade genom andra lysinrester, blandade och grenade kedjor, N-terminala linjära kedjor och heterologa kedjor (bestående av ubiquitin varvat med andra ubiquitinliknande proteiner) kvarstår oklart [8] [9] [10] [11] [12] .

Med hjälp av polyubiquitin-kedjor som bildas av en bindning genom lysin-48-resten markeras målproteiner för proteolytisk nedbrytning.

Polyubiquitin-kedjor som bildas genom bindning genom lysin-63-resten är inte associerade med proteasomal nedbrytning av substratproteinet. Tvärtom spelar dessa polyubiquitin-kedjor en nyckelroll i koordineringen av andra processer såsom riktad endocytos , inflammation , translation och DNA-reparation [13] .

Mindre är känt om atypiska polyubiquitin-kedjor (ej kopplade via lysin-48-rester), men forskning har börjat utforska deras roll i celler [10] . Det finns bevis för att atypiska kedjor som bildas genom koppling genom lysinrester 6, 11, 27, 29 och N-terminala kedjor kan inducera proteasomal nedbrytning av proteiner [14] [15] .

Det är känt om förekomsten av grenade polyubiquitin-kedjor som innehåller bindningar av många typer [16] . Funktionen av dessa kedjor är okänd [17] .

Struktur av polyubiquitin-kedjor

Polyubiquitin-kedjor som bildas av olika typer av bindningar har en specifik effekt på de proteiner som de är bundna till. Specificiteten för denna effekt beror på skillnader i konformationen av proteinkedjor. Polyubiquitin-kedjor som bildas av bindningar genom lysinrester vid positionerna 29, 33 [18] , 63 och N-terminala kedjor har för det mesta en linjär struktur, känd som kedjor med öppen konformation. Kedjor som bildas av bindningar genom resterna K6, K11 och K48 bildar en sluten konformation. Ubiquitinmolekyler i linjära kedjor interagerar inte med varandra, med undantag för kovalenta isopeptidbindningar som förbinder dem.. Tvärtom, kedjor med en sluten konformation har aminosyrarester på sin yta som kan interagera med varandra. När konformationen av polyubiquitin-kedjor förändras, exponeras vissa delar av ubiquitin-molekylerna, medan andra är gömda inuti kulorna, så olika bindningar känns igen av proteiner som är specifika för de unika topologierna som är karakteristiska för dessa bindningar. Ubiquitin- bindande proteiner har ubiquitin-bindande domäner ( UBDs) .  Avstånden mellan individuella ubiquitinsubenheter i kedjor som bildas av bindningar genom lysin-48 och i kedjor kopplade genom lysin-63 skiljer sig från varandra. Ubiquitin-bindande proteiner använder denna egenskap för att skilja mellan olika typer av kedjor: kortare spacers mellan motiv som interagerar med ubiquitin,tillåter bindning av lysin-48-kopplade (kompakta) polyubiquitin-kedjor och längre kedjor av lysin-63-kopplade. Det finns mekanismer för att skilja mellan linjära kedjor kopplade genom lysin-63 och linjära N-terminala kedjor , vilket framgår av det faktum att linjära N-terminala kedjor kan inducera proteasomal nedbrytning av substratproteiner [13] [15] [17] .

Litteratur

• Layfield, Rhonda. Ubiquitin-Proteasomsystemet  (neopr.) . L .: Portland Press, 2005. - ISBN 9781855781535 .

Anteckningar

1. ↑ 1 2 Goldstein G., Scheid M., Hammerling U., Schlesinger DH, Niall HD, Boyse EA Isolering av en polypeptid som har lymfocytdifferentierande egenskaper och troligen är representerad universellt i levande celler  //  Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : tidskrift. - 1975. - Januari ( vol. 72 , nr 1 ). - S. 11-5 . - doi : 10.1073/pnas.72.1.11 . — PMID 1078892 .
2. ↑ Wilkinson KD  Upptäckten av ubiquitin-beroende proteolys  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : journal. - 2005. - Oktober ( vol. 102 , nr 43 ). - P. 15280-15282 . - doi : 10.1073/pnas.0504842102 . — PMID 16230621 .
3. ↑ 1 2 Kimura Y., Tanaka K. Regulatoriska mekanismer involverade i kontrollen av ubiquitin homeostas   // J Biochem . : journal. - 2010. - Vol. 147 , nr. 6 . - s. 793-798 . - doi : 10.1093/jb/mvq044 . — PMID 20418328 .
4. ↑ 1 2 Glickman MH, Ciechanover A. Ubiquitin-proteasom proteolytic pathway: förstörelse för konstruktionens skull   // Physiol . Varv. : journal. - 2002. - April ( vol. 82 , nr 2 ). - s. 373-428 . - doi : 10.1152/physrev.00027.2001 . — PMID 11917093 .
5. ↑ 1 2 Mukhopadhyay D., Riezman H. Proteasomoberoende funktioner av ubiquitin vid endocytos och signalering  //  Science : journal. - 2007. - Januari ( vol. 315 , nr 5809 ). - S. 201-205 . - doi : 10.1126/science.1127085 . — PMID 17218518 .
6. ↑ 1 2 Schnell JD, Hicke L. Icke-traditionella funktioner av ubiquitin och ubiquitin-bindande proteiner  //  J. Biol. Chem.  : journal. - 2003. - September ( vol. 278 , nr 38 ). - P. 35857-35860 . - doi : 10.1074/jbc.R300018200 . — PMID 12860974 .
7. ↑ Lenta.ru: Framsteg: Israeler och en amerikan fick Nobelpriset i kemi för proteinforskning (otillgänglig länk) . Hämtad 25 november 2010. Arkiverad från originalet 11 november 2010. (obestämd) 
8. ↑ 1 2 3 4 Komander D. The emerging complexity of protein ubiquitination   // Biochem . soc. Trans. : journal. - 2009. - Oktober ( vol. 37 , nr. Pt 5 ). - P. 937-953 . - doi : 10.1042/BST0370937 . — PMID 19754430 .
9. ↑ Peng J., Schwartz D., Elias JE, Thoreen CC, Cheng D., Marsischky G., Roelofs J., Finley D., Gygi SP A proteomics approach to understanding protein ubiquitination  // Nature Biotechnology  :  journal . - Nature Publishing Group , 2003. - Augusti ( vol. 21 , nr 8 ). - P. 921-926 . - doi : 10.1038/nbt849 . — PMID 12872131 .
10. ↑ 1 2 Ikeda F., Dikic I. Atypiska ubikvitinkedjor: nya molekylära signaler. "Protein Modifications: Beyond the Usual Suspects" recensionsserie  // EMBO Rep  . : journal. - 2008. - Juni ( vol. 9 , nr 6 ). - s. 536-542 . - doi : 10.1038/embor.2008.93 . — PMID 18516089 .
11. ↑ Xu P., Peng J. Karakterisering av polyubiquitin-kedjans struktur genom masspektrometri i mitten nedåt   // Anal . Chem. : journal. - 2008. - Maj ( vol. 80 , nr 9 ). - P. 3438-3444 . doi : 10.1021 / ac800016w . — PMID 18351785 .
12. ↑ Kirisako T., Kamei K., Murata S., Kato M., Fukumoto H., Kanie M., Sano S., Tokunaga F., Tanaka K., Iwai K. Ett ubiquitin-ligaskomplex sätter samman linjära polyubiquitin-kedjor  (fr . .)  // EMBO J. :tidskrift. - 2006. - Octobre ( vol. 25 , nr 20 ) . - P. 4877-4887 . - doi : 10.1038/sj.emboj.7601360 . — PMID 17006537 .
13. ↑ 1 2 Miranda M., Sorkin A. Reglering av receptorer och transportörer genom ubiquitination: nya insikter om överraskande liknande mekanismer   // Mol . Interv. : journal. - 2007. - Juni ( vol. 7 , nr 3 ). - S. 157-167 . - doi : 10.1124/mi.7.3.7 . — PMID 17609522 .
14. ↑ Kravtsova-Ivantsiv Y., Ciechanover A. Icke-kanoniska ubiquitin-baserade signaler för proteasomal nedbrytning  //  Journal of Cell Science : journal. — Biologbolaget, 2012. - Februari ( vol. 125 , nr. Pt 3 ). - s. 539-548 . - doi : 10.1242/jcs.093567 . — PMID 22389393 .
15. ↑ 1 2 Zhao S., Ulrich HD Distinkta konsekvenser av posttranslationell modifiering genom linjära kontra K63-länkade polyubiquitin-kedjor  (engelska)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : journal. - 2010. - April ( vol. 107 , nr 17 ). - P. 7704-7709 . - doi : 10.1073/pnas.0908764107 . — PMID 20385835 .
16. ↑ Kim HT, Kim KP, Lledias F., Kisselev AF, Scaglione KM, Skowyra D., Gygi SP, Goldberg AL Vissa par av ubiquitin-konjugerande enzymer (E2s) och ubiquitin-proteinligaser (E3s) syntetiserar icke-nedbrytbara gaffelkedjor som innehåller ubiquitin. alla möjliga isopeptidbindningar  (engelska)  // J. Biol. Chem.  : journal. - 2007. - Juni ( vol. 282 , nr 24 ). - P. 17375-17386 . - doi : 10.1074/jbc.M609659200 . — PMID 17426036 .
17. ↑ 1 2 Komander D., Rape M. The ubiquitin code  (engelska)  // Annu. Varv. Biochem. : journal. - 2012. - Vol. 81 . - S. 203-229 . - doi : 10.1146/annurev-biochem-060310-170328 . — PMID 22524316 .
18. ↑ Michel MA, Elliot PR, Swatek KN, et al. Montering och specifik igenkänning av K29- och K33-kopplad polyubiquitin  //  Mol Cell : journal. - doi : 10.1016/j.molcel.2015.01.042 . — PMID 25752577 .

Länkar

• Nobelpriset i kemi 2004, populär information
• Biomolecule.ru/Omnipresent ubiquitin

Ordböcker och uppslagsverk	Stor dansk Stor katalanska Stor norsk runt världen Britannica (online) Brockhaus
I bibliografiska kataloger	GND : 4314848-7 J9U : 987007532181305171 LCCN : sh88001325 NDL : 01150217