ATM (protein)

Serin/treoninkinas ATM
Identifierare
SymbolATM  ; AT1; ATA; ATC; ATD; ATDC; ATE; TEL1; TELO1
Externa ID:nOMIM:  607585 HomoloGene :  30952 IUPHAR : ChEMBL : 3797 GeneCards : ATM Gene
EG-nummer2.7.11.1
ortologer
SeMänskligMus
Entrez47211920
EnsembleENSG00000149311ENSMUSG00000034218
UniProtQ13315Q62388
RefSeq (mRNA)NM_000051NM_007499
RefSeq (protein)NP_000042NP_031525
Locus (UCSC)Chr 11:
108,09 – 108,24 Mb		Chr 9:
53,44 – 53,54 Mb
Sök i PubMed[ett][2]

ATM ( ataxia  telangiectasia mutated "ataxia-telangiectasia mutant protein") är ett serin / treonin -proteinkinas som rekryteras och aktiveras av DNA - dubbelsträngsbrott . Detta kinas fosforylerar flera nyckelproteiner som initierar cellcykelstopp , DNA-reparation eller apoptos . Några av dessa proteiner, inklusive p53 , Chk2 och varianten histon H2AX , är tumörsuppressorer . Proteinet kodas av ATM-genen.

Proteinet och genen som kodar för det är uppkallat efter en ärftlig sjukdom, ataxi-telangiectasia [1] , orsakad av mutationer i ATM-genen.

Inledning

Under hela cellcykeln övervakas DNA för skada. DNA-skador uppstår som ett resultat av replikationsfel , exponering för metabola biprodukter, giftiga läkemedel, joniserande strålning och andra faktorer. I närvaro av DNA-skador stannar cellcykeln vid så kallade checkpoints. Cellcykeln har två huvudkontrollpunkter, G1/S och G2/M, som kontrollerar det genetiska materialets integritet. ATM spelar en viktig roll vid fördröjning av cellcykeln efter DNA-skada, särskilt efter dubbelsträngsbrott. [2] ATM tillsammans med ett annat NBS1- protein fungerar som DNA-dubbelsträngade brottsdetekteringsproteiner. Olika mediatorer, såsom Mre11 och MDC1 , tar emot posttranslationella modifieringar som skapas med användning av detektorproteiner. Dessa modifierade budbärarproteiner förstärker sedan signalen och går vidare till effektorer nedströms såsom Chk2 och p53 .

Struktur

ATM-genen kodar för ett 350 kDa protein bestående av 3056 aminosyror. [3] ATM tillhör superfamiljen av fosfatidylinositol 3-kinasrelaterade kinaser (PIKK). PIKK-superfamiljen består av sex serin/treoninproteinkinaser som delar likheter med fosfatidylinositol 3-kinas (PI3K). Denna familj av kinaser inkluderar bland annat: ATR , DNA-PKcs (DNA-beroende katalytisk subenhetsproteinkinas) och MPM (däggdjursmål rapamycin). ATM består av fem domäner, arrangerade från N-terminal till C-terminal i följande ordning: HEAT-repeteringsdomän , FRAP-ATM-TRRAP-domän (FAT), kinasdomän (KD), PIKK-regulatorisk domän (PRD) och FAT-C-terminal (FATC) domän. HEAT-upprepningen binder direkt till C-terminalen av NBS1. FAT-domänen interagerar med ATM-kinasdomänen för att stabilisera den C-terminala regionen av ATM själv. KD-domänen reaktiverar kinaset, medan PRD och FATC-domänen reglerar det. Även om ingen struktur för ATM är slutgiltigt klar, är den allmänna formen av ATM mycket lik det DNA-beroende proteinkinaset DNA-PKcs och består av ett huvud och en lång arm, för att linda den runt dubbelsträngat DNA efter en konformationell förändra. Hela den N-terminala domänen, tillsammans med FAT-domänen, förutsägs ta formen av en a-helixstruktur, som hittades genom sekvensanalys. Denna a-spiralformade struktur tros bilda en tertiär struktur som har en krökt rörform, såsom den hos huntingtinproteinet , som också innehåller HEAT-repetitioner. FATC är en C-terminal domän med en längd på cirka 30 aminosyror. Den är mycket konserverad och består av en α-helix följt av en skarp sväng, stabiliserad av en disulfidbindning . [fyra]

Funktion

Ett komplex av tre proteiner , Mre11 , RAD50 och NBS1 (Xrs2 i jäst), kallat MRN-komplexet hos människor , rekryterar ATM vid DNA-dubbelsträngsbrott och håller ihop de två ändarna. ATM interagerar direkt med NBS1-subenheten och fosforylerar H2AX- variantens histon vid position 139 serin. [5] Denna fosforylering genererar ett bindningsställe för adapterproteiner som har BRCT-domänen. Dessa adapterproteiner rekryterar sedan olika faktorer, inklusive effektorproteinkinaser Chk2 och tumörsuppressorer p53 . Det ATM-medierade svaret på DNA-skada består av ett snabbt och ett fördröjt svar. Effektorkinaset Chk2 fosforyleras av ATM och aktiveras sålunda. Aktiverad Chk2 fosforylerar CDC25A- fosfatas , som som ett resultat inte kan defosforylera CdK2- cyklin , vilket resulterar i cellcykelstopp. Om DNA-dubbelsträngbrottet inte reparerades snabbt, fosforylerar ATM dessutom MDM2 och p53 vid serin i position 115. [6] p53 är också fosforylerad av effektorkinaset Chk2. Dessa fosforyleringar resulterar i stabilisering och aktivering av p53 och efterföljande transkription av många mål-p53-gener, inklusive Cdk- hämmaren p21 . Detta leder till långvarigt cellcykelstopp eller till och med apoptos . [7]

Proteinkinas ATM kan också vara involverad i mitokondriell homeostas som en regulator av mitokondriell autofagi (mitofagi), vilket resulterar i avlägsnande av gamla dysfunktionella mitokondrier.

Förordning

Normalt finns ATM-proteinet i cellen i en inaktiv form som en dimer, där bindningen mellan två ATM-molekyler tillhandahålls av icke-kovalenta interaktioner. Det första steget till ATM-aktivering efter uppkomsten av ett dubbelsträngat DNA-brott i cellen är autofosforylering vid serinresten i position 1981 (Ser1981). Denna autofosforylering provocerar nedbrytningen av ATM-dimerer i två aktiva monomerer [9] . Förutom dubbelsträngsbrott av DNA, autofosforylering vid Ser1981 och dimernedbrytning, kräver fullständig aktivering av ATM ett funktionellt MRN-komplex och autofosforylering vid serinrester i positionerna 367 och 1893 (Ser367 och Ser1893) [2] .

ATM-aktivering av MRN-komplexet föregås av minst två steg; rekrytering av ATM för DSB-ändelser som ett DNA-skadekontrollpunkt protein 1 ( MDC1 ), som binder till MRE11 , samt efterföljande stimulering av kinasaktivitet och NBS1 C-terminal . De tre domänerna FAT, PRD och FaTC är involverade i regleringen av aktiviteten hos KD-kinasdomänen. FAT-domänen interagerar med ATM KD-domänen för att stabilisera den C-terminala regionen av ATM själv. FATC - domänen är kritisk för kinasaktivitet och är mycket känslig för mutagenes . Det är en mediator av protein-protein-interaktioner , till exempel i histonacetyltransferas Tip60 (HIV-1 Tat-protein som interagerar med 60 kDa), som acetylerar ATM vid Lys3016-resten. Acetylering sker i den C-terminala halvan av PRD-domänen och krävs för ATM-kinasaktivering och klyvning till monomerer. Medan deletion av hela PRD-domänen upphäver ATM-kinasaktivitet, visar specifika små deletioner ingen effekt. [fyra]

Roll i cancer

Ataxia telangiectasia (AT) är en sällsynt sjukdom som kännetecknas av cerebellär degeneration, immunbrist, extrem cellkänslighet för strålning och en predisposition för cancer. Patienter med denna sjukdom har mutationer i ATM-genen, såväl som i generna som kodar för MRN-proteinkomplexet.

En av egenskaperna hos ATM-proteinkinas är en snabb ökning av kinasaktivitet som svar på förekomsten av ett dubbelsträngat DNA-brott [10] [11] . Bredden av fenotypiska manifestationer av ataxi telangiectasia beror på ett brett utbud av ATM-proteinkinassubstrat, inklusive proteiner involverade i DNA- reparation , apoptos , cellcykelreglering, genreglering, translationsinitiering och telomerunderhåll . Dysfunktionalitet hos ATM-kinas kan få allvarliga konsekvenser i form av felaktig reparation av DNA-dubbelsträngsbrott , vilket kan resultera i förekomsten av pro-onkogena mutationer [12] .

Hos patienter med ökad risk att utveckla bröstcancer har denna risk tillskrivits interaktionen mellan ATM och fosforylering av BRCAl och dess associerade proteiner efter DNA-skada. [13] Flera typer av leukemier och lymfom , inklusive mantelcellslymfom , T-ALL , atypisk kronisk lymfatisk leukemi och T-PLL är också associerade med ATM-defekter. [fjorton]

Interaktioner

ATM-proteinkinas har visat sig interagera med:

Anteckningar

  1. ↑ Entrez-gen: ATM-ataxia telangiectasia muterad (inkluderar komplementeringsgrupper A, C och D) .
  2. ↑ 1 2 Lee JH, Paull TT Aktivering och reglering av ATM-kinasaktivitet som svar på DNA  dubbelsträngbrott //  Onkogen : journal. - 2007. - December ( vol. 26 , nr 56 ). - P. 7741-7748 . - doi : 10.1038/sj.onc.1210872 . — PMID 18066086 .
  3. ↑ Serin-proteinkinas ATM - Homo sapiens (Human) . Arkiverad från originalet den 7 september 2017.
  4. ↑ 1 2 3 Lempiäinen H., Halazonetis TD Nya vanliga teman vid reglering av PIKK och PI3K  // EMBO  J. : journal. - 2009. - Oktober ( vol. 28 , nr 20 ). - P. 3067-3073 . - doi : 10.1038/emboj.2009.281 . — PMID 19779456 .
  5. ↑ Huang X., Halicka HD, Darzynkiewicz Z. Detektion av histon H2AX-fosforylering på Ser-139 som en indikator på DNA-skada (DNA-dubbelsträngsbrott  )  // Curr Protoc Cytom : journal. - 2004. - November ( vol. kapitel 7 ). — P. Enhet 7.27 . - ISBN 0-471-14295-6 . - doi : 10.1002/0471142956.cy0727s30 . — PMID 18770804 .
  6. ↑ Canman CE, Lim DS, Cimprich KA, Taya Y., Tamai K., Sakaguchi K., Appella E., Kastan MB, Siliciano JD Aktivering av ATM-kinaset genom joniserande strålning och fosforylering av p53  //  Science : journal. - 1998. - September ( vol. 281 , nr 5383 ). - P. 1677-1679 . - doi : 10.1126/science.281.5383.1677 . — PMID 9733515 .
  7. ↑ 1 2 Morgan, David O. Cellcykeln: Principer för kontroll  . - Oxford University Press , 2007. - ISBN 0-19-920610-4 .
  8. ↑ Bakkenist CJ, Kastan MB DNA-skada aktiverar ATM genom intermolekylär autofosforylering och dimerdissociation  //  Nature: journal. - 2003. - Januari ( vol. 421 , nr 6922 ). - S. 499-506 . - doi : 10.1038/nature01368 . — PMID 12556884 .
  9. ↑ Canman CE, Lim DS ATM:s roll i DNA-skadaresponser och cancer  //  Onkogen. - 1998. - December ( vol. 17 , nr 25 ). - P. 3301-3308 . - doi : 10.1038/sj.onc.1202577 . — PMID 9916992 .
  10. ↑ Banin S., Moyal L., Shieh S., Taya Y., Anderson CW, Chessa L., Smorodinsky NI, Prives C., Reiss Y., Shiloh Y., Ziv Y. Enhanced phosphorylation of p53 by ATM in response till DNA-skada  (engelska)  // Science : journal. - 1998. - September ( vol. 281 , nr 5383 ). - P. 1674-1677 . - doi : 10.1126/science.281.5383.1674 . — PMID 9733514 .
  11. ↑ Kurz EU, Lees-Miller SP DNA-skada-inducerad aktivering av ATM och ATM-beroende signalvägar   // DNA Repair (Amst. ) : journal. - 2004. - Vol. 3 , nr. 8-9 . - P. 889-900 . - doi : 10.1016/j.dnarep.2004.03.029 . — PMID 15279774 .
  12. ↑ 1 2 Chen J. Ataxia telangiectasia-relaterat protein är involverat i fosforyleringen av BRCA1 efter skada på deoxiribonukleinsyra  //  Cancerforskning : journal. — American Association for Cancer Research, 2000. - September ( vol. 60 , nr 18 ). - P. 5037-5039 . — PMID 11016625 .
  13. ↑ Friedenson B. BRCA1  / 2-vägen förhindrar hematologiska cancerformer förutom bröst- och äggstockscancer  // BMC Cancer : journal. - 2007. - Vol. 7 . — S. 152 . - doi : 10.1186/1471-2407-7-152 . — PMID 17683622 .
  14. ↑ 1 2 Chen G., Yuan SS, Liu W., Xu Y., Trujillo K., Song B., Cong F., Goff SP, Wu Y., Arlinghaus R., Baltimore D., Gasser PJ, Park MS , Sung P., Lee EY Strålningsinducerad sammansättning av Rad51 och Rad52 rekombinationskomplex kräver ATM och c-Abl  //  J. Biol. Chem.  : journal. - 1999. - April ( vol. 274 , nr 18 ). - P. 12748-12752 . doi : 10.1074 / jbc.274.18.12748 . — PMID 10212258 .
  15. ↑ 1 2 Kishi S., Zhou XZ, Ziv Y., Khoo C., Hill DE, Shiloh Y., Lu KP Telomert protein Pin2/TRF1 som ett viktigt ATM-mål som svar på dubbelsträngade DNA-   brott // J Biol. Chem.  : journal. - 2001. - Augusti ( vol. 276 , nr 31 ). - P. 29282-29291 . - doi : 10.1074/jbc.M011534200 . — PMID 11375976 .
  16. ↑ Shafman T., Khanna KK, Kedar P., Spring K., Kozlov S., Yen T., Hobson K., Gatei M., Zhang N., Watters D., Egerton M., Shiloh Y., Kharbanda S. ., Kufe D., Lavin MF Interaktion mellan ATM-protein och c-Abl som svar på DNA-skada  //  Nature: journal. - 1997. - Maj ( vol. 387 , nr 6632 ). - s. 520-523 . - doi : 10.1038/387520a0 . — PMID 9168117 .
  17. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 Kim ST, Lim DS, Canman CE, Kastan MB Substratspecificiteter och identifiering av förmodade substrat för medlemmar av ATM-kinasfamiljen  //  J. Biol. Chem.  : journal. - 1999. - December ( vol. 274 , nr 53 ). - P. 37538-37543 . doi : 10.1074 / jbc.274.53.37538 . — PMID 10608806 .
  18. ↑ 1 2 3 4 Wang Y., Cortez D., Yazdi P., Neff N., Elledge SJ, Qin J. BASC, ett superkomplex av BRCA1-associerade proteiner involverade i igenkännandet och reparationen av avvikande DNA-strukturer  . )  / / Genes Dev.  : journal. - 2000. - April ( vol. 14 , nr 8 ). - P. 927-939 . — PMID 10783165 .
  19. ↑ Gatei M., Scott SP, Filippovitch I., Soronika N., Lavin MF, Weber B., Khanna KK Roll för ATM i DNA-skada-inducerad fosforylering av BRCA1   // Cancer Research : journal. — American Association for Cancer Research, 2000. - Juni ( vol. 60 , nr 12 ). - P. 3299-3304 . — PMID 10866324 .
  20. ↑ Cortez D., Wang Y., Qin J., Elledge SJ Krav på ATM-beroende fosforylering av brca1 i DNA-skadesvaret på dubbelsträngsbrott  //  Science : journal. - 1999. - November ( vol. 286 , nr 5442 ). - P. 1162-1166 . - doi : 10.1126/science.286.5442.1162 . — PMID 10550055 .
  21. ↑ Tibbetts RS, Cortez D., Brumbaugh KM, Scully R., Livingston D., Elledge SJ, Abraham RT Funktionella interaktioner mellan BRCA1 och checkpoint-kinaset ATR under genotoxisk stress  // Genes Dev  .  : journal. - 2000. - December ( vol. 14 , nr 23 ). - P. 2989-3002 . - doi : 10.1101/gad.851000 . — PMID 11114888 .
  22. ↑ Gatei M., Zhou BB, Hobson K., Scott S., Young D., Khanna KK Ataxia telangiectasia mutated (ATM) kinas och ATM och Rad3-relaterat kinas medierar fosforylering av Brca1 vid distinkta och överlappande platser. In vivo-bedömning med användning av fosfospecifika antikroppar  (engelska)  // J. Biol. Chem.  : journal. - 2001. - Maj ( vol. 276 , nr 20 ). - P. 17276-17280 . - doi : 10.1074/jbc.M011681200 . — PMID 11278964 .
  23. ↑ Beamish H., Kedar P., Kaneko H., Chen P., Fukao T., Peng C., Beresten S., Gueven N., Purdie D., Lees-Miller S., Ellis N., Kondo N. , Lavin MF Funktionell koppling mellan BLM defekt i Blooms syndrom och det ataxi-telangiectasia-muterade proteinet, ATM  //  J. Biol. Chem.  : journal. - 2002. - Augusti ( vol. 277 , nr 34 ). - P. 30515-30523 . - doi : 10.1074/jbc.M203801200 . — PMID 12034743 .
  24. ↑ Suzuki K., Kodama S., Watanabe M. Rekrytering av ATM-protein till dubbelsträngat DNA bestrålat med joniserande strålning  //  J. Biol. Chem.  : journal. - 1999. - September ( vol. 274 , nr 36 ). - P. 25571-25575 . doi : 10.1074 / jbc.274.36.25571 . — PMID 10464290 .
  25. ↑ Taniguchi T., Garcia-Higuera I., Xu B., Andreassen PR, Gregory RC, Kim ST, Lane WS, Kastan MB, D'Andrea AD Convergence of the fanconi anemia and ataxia telangiectasia signaling   pathways // Cell  : journal. - Cell Press , 2002. - Maj ( vol. 109 , nr 4 ). - s. 459-472 . - doi : 10.1016/s0092-8674(02)00747-x . — PMID 12086603 .
  26. ↑ Reuter TY, Medhurst AL, Waisfisz Q., Zhi Y., Herterich S., Hoehn H., Gross HJ, Joenje H., Hoatlin ME, Mathew CG, Huber PA Jäst tvåhybridskärmar innebär involvering av Fanconi-anemiproteiner i transkriptionsreglering, cellsignalering, oxidativ metabolism och cellulär transport  (engelska)  // Exp. Cell Res. : journal. - 2003. - Oktober ( vol. 289 , nr 2 ). - S. 211-221 . - doi : 10.1016/s0014-4827(03)00261-1 . — PMID 14499622 .
  27. ↑ Kang J., Ferguson D., Song H., Bassing C., Eckersdorff M., Alt FW, Xu Y. Funktionell interaktion mellan H2AX, NBS1 och p53 i ATM-beroende DNA-skadesvar och tumörundertryckning  //  Mol . cell. Biol. : journal. - 2005. - Januari ( vol. 25 , nr 2 ). - s. 661-670 . - doi : 10.1128/MCB.25.2.661-670.2005 . — PMID 15632067 .
  28. ↑ Fabbro M., Savage K., Hobson K., Deans AJ, Powell SN, McArthur GA, Khanna KK BRCA1-BARD1-komplex krävs för p53Ser-15-fosforylering och ett G1/S-stopp efter joniserande strålningsinducerad DNA-  skada.)  // J. Biol. Chem.  : journal. - 2004. - Juli ( vol. 279 , nr 30 ). - P. 31251-31258 . - doi : 10.1074/jbc.M405372200 . — PMID 15159397 .
  29. ↑ Khanna KK, Keating KE, Kozlov S., Scott S., Gatei M., Hobson K., Taya Y., Gabrielli B., Chan D., Lees-Miller SP, Lavin MF ATM associerar med och fosforylerar p53: kartläggning interaktionsregionen  (eng.)  // Nat. Genet.  : journal. - 1998. - December ( vol. 20 , nr 4 ). - S. 398-400 . - doi : 10.1038/3882 . — PMID 9843217 .
  30. ↑ Westphal CH, Schmaltz C., Rowan S., Elson A., Fisher DE, Leder P. Genetiska interaktioner mellan atm och p53 påverkar cellulär proliferation och strålningsinducerade cellcykelkontrollpunkter  //  Cancerforskning : journal. — American Association for Cancer Research, 1997. - maj ( vol. 57 , nr 9 ). - S. 1664-1667 . — PMID 9135004 .
  31. ↑ Bao S., Tibbetts RS, Brumbaugh KM, Fang Y., Richardson DA, Ali A., Chen SM, Abraham RT, Wang XF ATR  / /ATM-medierad fosforylering av mänskligt Rad17 krävs för genotoxiska stressresponser - 2001. - Juni ( vol. 411 , nr 6840 ). - P. 969-974 . - doi : 10.1038/35082110 . — PMID 11418864 .
  32. ↑ Li S., Ting NS, Zheng L., Chen PL, Ziv Y., Shiloh Y., Lee EY, Lee WH Funktionell länk mellan BRCA1 och ataxia telangiectasia genprodukt i DNA-skadesvar  //  Natur: journal . - 2000. - Juli ( vol. 406 , nr 6792 ). - S. 210-215 . - doi : 10.1038/35018134 . — PMID 10910365 .
  33. ↑ Long X., Lin Y., Ortiz-Vega S., Yonezawa K., Avruch J. Rheb binder och reglerar mTOR-kinaset   // Curr . Biol.  : journal. - 2005. - April ( vol. 15 , nr 8 ). - s. 702-713 . - doi : 10.1016/j.cub.2005.02.053 . — PMID 15854902 .
  34. ↑ Chang L., Zhou B., Hu S., Guo R., Liu X., Jones SN, Yen Y. ATM  - /medierad serin 72-fosforylering stabiliserar ribonukleotidreduktas liten subenhet p53R2-protein mot MDM2 till DNA-skada  Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : tidskrift. - 2008. - November ( vol. 105 , nr 47 ). - P. 18519-18524 ​​. - doi : 10.1073/pnas.0803313105 . — PMID 19015526 .
  35. ↑ Kim ST, Xu B., Kastan MB Involvering av kohesinproteinet, Smc1, i Atm-beroende och oberoende svar på DNA-skada  // Genes Dev  .  : journal. - 2002. - Mars ( vol. 16 , nr 5 ). - S. 560-570 . - doi : 10.1101/gad.970602 . — PMID 11877376 .
  36. ↑ Fernandez-Capetillo O., Chen HT, Celeste A., Ward I., Romanienko PJ, Morales JC, Naka K., Xia Z., Camerini-Otero RD, Motoyama N., Carpenter PB, Bonner WM, Chen J. , Nussenzweig A. DNA-skada-inducerad G2-M-kontrollpunktsaktivering av histon H2AX och 53BP1  // Nat  . Cell biol.  : journal. - 2002. - December ( vol. 4 , nr 12 ). - s. 993-997 . - doi : 10.1038/ncb884 . — PMID 12447390 .
  37. ↑ Ward IM, Minn K., Jorda KG, Chen J. Ackumulering av kontrollpunktprotein 53BP1 vid DNA-avbrott involverar dess bindning till fosforylerad histon H2AX  //  J. Biol. Chem.  : journal. - 2003. - Maj ( vol. 278 , nr 22 ). - P. 19579-19582 . - doi : 10.1074/jbc.C300117200 . — PMID 12697768 .

Litteratur