CAF-1

CAF-1 (kromatinmonteringsfaktor-1) är ett komplex som består av tre subenheter: Chaf1a (p150), Chaf1b (p60) och p50. Detta komplex överför H3 /H4 histontetramer till replikerande DNA [1] [2] [3] . CAF-1 är involverad i skapandet av cellulärt epigenetiskt minne som krävs för att upprätthålla de individuella egenskaperna ( differentieringen ) hos somatiska celler .

CAF-1 krävs för rumslig organisation och epigenetisk märkning av heterokromatindomäner i pluripotenta embryonala stamceller [4] .

Genom att undertrycka aktiviteten av CAF-1 som är nödvändig för sammansättningen av kromatin , kan embryonala stamceller överföras till totipotenstillståndet som är karakteristiskt för tidiga embryon i 2-cellsstadiet [ 5] .

Genom att välja den optimala nivån av CAF-1 och transkriptionsfaktorer är det möjligt att öka effektiviteten av omprogrammering med flera storleksordningar och minska varaktigheten av omprogrammering i iPSCs till endast 4 dagar. Uppenbarligen leder undertryckande av CAF-1-aktivitet till bildandet av en mer tillgänglig kromatinstruktur vid förstärkarregioner under de tidiga stadierna av omprogrammering. Dessa förändringar åtföljs av en minskning av antalet somatiska heterokromatindomäner, en ökning av Sox2- bindning till platser som är ansvariga för pluripotens och aktivering av motsvarande gener. Undertryckande av CAF-1 ökar också effektiviteten av direkt transdifferentiering av B-celler till makrofager och fibroblaster till neuroner [6] .

Under differentieringen av stamceller och progenitorceller ska CAF-1 upprätthålla noggrannheten och korrektheten av cellkloning, klonernas integritet genom att kontrollera tillgängligheten av kromatin på specifika loci och begränsa bindningen av transkriptionsfaktorer som ELF1 , som förhindrar deras ektopiska bindning vid alternativa ställen. Utarmning av CAF-1 främjar öppningen av kromatin vid vissa loci, vilket leder till kompetitiv bindning av transkriptionsfaktorer vid alternativa platser och, som ett resultat, till heterogeniteten av transkriptionsprogram, vilket leder till heterogena differentieringsresultat [7]

Anteckningar

  1. ↑ Kaufman PD, Kobayashi R, Kessler N, Stillman B (1995). P150- och p60-underenheterna av kromatinmonteringsfaktor I: en molekylär länk mellan nysyntetiserade histoner och DNA-replikation. Cell 81(7), 1105–14. doi : 10.1016/S0092-8674(05)80015-7 . PMID 7600578
  2. ↑ Smith, S., & Stillman, B. (1989). Rening och karakterisering av CAF-I, en human cellfaktor som krävs för kromatinsammansättning under DNA-replikation in vitro . Cell, 58(1), 15-25. DOI: https://dx.doi.org/10.1016/0092-8674(89)90398-X
  3. ↑ Hoek, M. & Stillman, B. (2003). Kromatinmonteringsfaktor 1 är väsentlig och kopplar kromatinmontering till DNA-replikation in vivo. Proc. Natl Acad. sci. USA 100, 12183–12188
  4. ↑ Houlard M, Berlivet S, Probst AV, Quivy JP, Héry P, Almouzni G, et al. (2006). CAF-1 är avgörande för heterokromatinorganisation i pluripotenta embryonala celler Arkiverad 21 januari 2022 på Wayback Machine . PLoS Genet 2(11): e181. doi : 10.1371/journal.pgen.0020181
  5. ↑ Ishiuchi, T., Enriquez-Gasca, R., Mizutani, E., Bošković, A., Ziegler-Birling, C., Rodriguez-Terrones, D., ... & Torres-Padilla, ME (2015). Tidiga embryonliknande celler induceras genom nedreglering av replikationsberoende kromatinsamling . Nature Structural & Molecular Biology 22, 662–671 doi : 10.1038/nsmb.3066
  6. ↑ Cheloufi S., Elling U., Hopfgartner B. et al., & Zuber J., Hochedlinger K. (2015). Histonföraren CAF-1 skyddar somatisk cellidentitet . Nature 528, 218–224 doi : 10.1038/nature15749
  7. ↑ Franklin, R., Guo, Y., He, S., Chen, M., Ji, F., Zhou, X., ... & Cheloufi, S. (2022). Reglering av kromatintillgänglighet av histonföraren CAF-1 upprätthåller härstamningstrohet. Nature Communications, 13(1), 1-17. PMID 35487911 PMC 9054786 doi : 10.1038/s41467-022-29730-6

Litteratur