| FOXO4 | |
|---|---|
| Notation | |
| Symboler | FOXO4 |
| Entrez Gene | 4303 |
| HGNC | 7139 |
| OMIM | 300033 |
| RefSeq | NM_001170931 och NM_005938 |
| Information i Wikidata ? | |
FOXO4-proteinet är en medlem av Forkhead-underklass O-familjen av transkriptionsfaktorer , kännetecknad av en bevingad helixdomän som används för DNA-bindning. Det finns 4 medlemmar i FOXO-familjen inklusive FOXO1, FOXO3 och FOXO6. Deras aktivitet modifieras av många post-translationella processer såsom fosforylering, ubiquitination och acetylering. Beroende på detta modifierade tillstånd förändras DNA-bindningsaffiniteten för FOXO4, vilket gör att FOXO4 kan reglera många cellulära vägar, inklusive signalering av oxidativ stress, livslängd, insulinsignalering, cellcykelprogression och apoptos. Två av huvudregulatorerna för FOXO4-aktivitet uppströms om transkription är fosfoinositid 3-kinas (PI3K) och serin/treoninkinas AKT/PKB. Både PI3K och AKT modifierar FOXO4 och förhindrar dess translokation till kärnan, vilket effektivt förhindrar transkription av nedströms FOXO-mål.
FOXO-transkriptionsfaktorer har identifierats som nedströms (nedströms) effektormolekyler av den insulinliknande tillväxtfaktorns signalväg. I frånvaro av insulin är PI3K inaktivt, så FOXO-homologen, daf-16, kan translokera till kärnan och aktivera många av de genetiska vägar som är förknippade med livslängd i rundmasken Caenorhabditis elegans. FOXO-aktivering av dessa vägar leder till en ökning av livslängden för maskar, flugor, möss; liknande FOXO3a-varianter har också associerats med längre människoliv.
Det har visat sig att olika typer av cancer innehåller mutationer som främjar AKT (proteinkinas B) fosforylering och därmed bidrar till inaktivering av FOXO-transkriptionsfaktorer, och därigenom förhindrar korrekt reglering av cellcykeln. FOXO4-transkriptionsfaktorn aktiverar den cellcykelberoende P27-kinashämmaren, vilket i sin tur förhindrar tumörprogression till G1-fasen. I HER-2-positiva tumörceller minskar en ökning av FOXO4-transkriptionsfaktoraktivitet tumörstorleken. Kromosomala translokationer av FOXO4-transkriptionsfaktorn har visat sig vara orsaken till akut leukemi. Fusionsproteinerna som bildas av dessa translokationer saknar en DNA-bindande domän, vilket resulterar i en förlust av proteinfunktion.
I fallet med magcancer fann man att invasiv cancer som redan hade utvecklats till lymfkörtlarna hade en minskning av nivån av budbärar-RNA av transkriptionsfaktorn FOXO4 jämfört med cancer som fanns kvar på platsen för den ursprungliga lokaliseringen.
Jämfört med normal vävnad visade magcancerepitel lägre nivåer av nukleärt lokaliserad transkriptionsfaktor FOXO4, i överensstämmelse med mindre effektoraktivitet av transkriptionsfaktorn FOXO4 och funktion av FOXO4 som en suppressor av cancerframkallande egenskaper. Det gör detta genom att orsaka cellcykelstopp mellan Go- och S-faserna, förhindra cellproliferation och genom att undertrycka metastaseringsprocessen genom att minska vimentin. Dessa resultat överensstämmer med att FOXO4-transkriptionsfaktorn spelar en roll i hämningen av den epitelial-mesenkymala övergången.
När det gäller icke-småcelligt lungkarcinom observeras olika nivåer av FOXO4, vilket motsvarar ett visst stadium av cancer; de värsta fallen hade de lägsta FOXO4-nivåerna, medan de mindre allvarliga fallen hade högre FOXO4-nivåer. Liksom i magcancer hade dessa cancerformer med det lägsta FOXO4-innehållet också både det lägsta E-cadherinproteinet och de högsta vimentinproteinnivåerna, i överensstämmelse med effekten av FOXO4 som en suppressor av epitelial-mesenkymal övergångsfenotypen.
I vissa tumörer hittas det chimära CIC -FOXO4-proteinet, bildat som ett resultat av kromosomal translokation. [ett]