LDL-receptor

Lågdensitetslipoproteinreceptorn (LDL-receptor, eng.  lågdensitetslipoproteinreceptor, LDL-receptor ) är ett protein som förmedlar endocytos av kolesterolrika lågdensitetslipoproteiner . LDL-receptorn är ett membranprotein som specifikt känner igen apoB-100 och apoE . Michael Brown och Joseph Goldstein fick Nobelpriset i fysiologi eller medicin 1985 för upptäckten av denna viktiga receptor i lipidmetabolismen . Detta var resultatet av deras arbete med ärftlig hyperkolesterolemi .

Syntes och funktion av receptorn

LDL-receptorn syntetiseras i nästan alla kärnceller i kroppen. Aktivering eller hämning av proteintranskription regleras av nivån av kolesterol i cellen. Med brist på kolesterol initierar cellen syntesen av LDL-receptorn, och med ett överskott, tvärtom, blockerar den den. LDL-receptorn syntetiseras på ribosomerna i det endoplasmatiska retikulum och modifieras i Golgi-apparaten , varefter den transporteras som en del av vesiklarna till cellmembranet .

I cellmembranet är LDL-receptorn lokaliserad i clathrin - belagda gropar .  De två huvudliganderna för denna receptor  är apoB-100 och apoE . När den interagerar med liganden binder receptorn LDL-kolesterol genom adaptin , medan caveolan sluter sig till en vesikel och lämnar cellytan inåt under endocytos . Receptorn bryts sedan antingen ned i lysosomer eller recirkuleras tillbaka till membranet. Cirka 70 % av LDL tas upp av receptorendocytos av leverceller. Eftersom överskott av LDL avsevärt ökar risken för åderförkalkning på grund av ospecifik ackumulering i blodkärlens väggar , är LDL-receptorn en av de viktigaste reglerande delarna av blodlipidmetabolismen.

Struktur

LDL-receptorn består av flera oberoende domäner och regioner. Den inkluderar en ligandbindande domän, epidermal tillväxtfaktorprekursorhomologidomän ( EGFP- domän ), en högglykosyleringsdomän , en transmembranregion och en C-terminal cytosolisk region. De tre första domänerna är belägna på utsidan av cellen, det vill säga de är extracellulära.  

• Liganden - den bindande domänen - är belägen vid N-terminalen av proteinmolekylen. Den består av 7 repeterande fragment (ca 40 aminosyror vardera) med 50 % grad av homologi. Fragmenten är kopplade till varandra genom disulfidbindningar och koordineras av kalciumjonen Ca 2+ . De bildar en oktagonal struktur som binder liganden. ApoB- bindning kräver upprepningar 2-7, som så att säga "täcker" LDL . ApoE- bindning kräver endast upprepning 5, vilket anses vara den äldsta upprepningen och föregångaren till de andra.
• EGFP - en liknande domän - har 30 % homologi med EGFP och består av 3 upprepningar: A, B och C. De två första upprepningarna är nära besläktade med varandra, och C-upprepningen är strukturellt separerad från dem och deltar i ligandfrisättningen bearbeta. När ligand-receptorkomplexet kommer in i endosomen och surheten i miljön sjunker till pH 5,0, kommer C-upprepningen av den EGFP-liknande domänen i kontakt med liganden och tar bort den från komplexet.
• Den tredje domänen av LDL-receptorn är starkt glykosylerad och antagligen utvecklad för att flytta den ligandbindande domänen utanför den extracellulära matrisen . Avlägsnandet av denna domän från molekylen ändrar dock inte aktiviteten hos receptorn.
• Transmembranfragmentet består av hydrofoba aminosyror och korsar cellmembranet.
• Slutligen är den C-terminala regionen av LDL-receptorn belägen i cellens cytoplasma och innehåller en signalsekvens som är ansvarig för internaliseringen av receptorn.

Gene

LDL-receptorgenen består av 18 exoner . Det första exonet innehåller en signalsekvens för proteintransport från det endoplasmatiska retikulumet till plasmamembranet. Exon 2-6 kodar för den ligandbindande domänen; exon 7–14, EGFP- liknande domän; exon 15 - glykosylerat ställe; exon 16-17 - transmembranregion; slutligen kodar exonerna 17-18 för den cytosoliska regionen.

Se även

• lipoproteiner med låg densitet

Länkar

• Beskrivning av LDL-receptorvägen på Brown - Goldstein Laboratorys webbsida
• Animerad process av LDL-receptorverkan