T-lymfocytopoiesis är processen för bildning av T-lymfocyter , en del av den allmänna lymfopoiesiska processen .
Omogna T-lymfocyter bildas i benmärgen och vandrar sedan till tymus cortex , där de blir så kallade "kortikala tymocyter" och mognar i en steril, antigenfri mikromiljö i ungefär en vecka. I slutet av veckan överlever inte mer än 2-4% av den initiala populationen av kortikala tymocyter. De återstående 96-98%, ovalda, "döms till döden" av grannar, genomgår apoptos och fagocyteras sedan av tymiska makrofager . En så stor andel dödsfall av kortikala tymocyter under mognad beror på extremt strikt urval och intensiv screening i alla mognadsstadier. Detta urval bör säkerställa att varje kortikal tymocyt (framtida T-lymfocyt) har förmågan att känna igen antigenerna i kroppens huvudsakliga histokompatibilitetskomplex och har en medfödd immunologisk tolerans för "dess" friska celler och vävnader. Den oselekterade och apoptotiska kortikala tymocyten dör och utnyttjas snabbt av tymiska makrofager . Således utesluter detta urval normalt uppkomsten av autoaggressiva T-lymfocyter, aggressionen av T-lymfocyter mot deras egna friska celler och vävnader, och utvecklingen av autoimmuna sjukdomar .
Efter avslutad mognad och differentiering bildas flera varianter av tymocyter, inklusive: [1]
När en mogen T-lymfocyt möter ett antigen genomgår den immunologisk aktivering, blir en "aktiverad T-lymfocyt" och genomgår en serie ytterligare transformationer. En liten "vilande" T-lymfocyt genomgår snabbt en blasttransformation till en stor "aktiverad" T-lymfocyt (med en medeldiameter på 13-15 mikron). Denna stora aktiverade T-lymfocyt (kallad " T-lymfoblast " i detta sammanhang) delar sig sedan upprepade gånger, vilket resulterar i bildandet och expansionen av en klonal population av "medium" (9-12 µm) och sedan "liten" (5-8). µm) lymfocyter med samma antigena specificitet som moderlymfoblastcellen. [2] Slutresultatet - aktiverade och differentierade små T-lymfocyter - morfologiskt utåt skiljer sig inte på något sätt från en liten "sovande" vilande T-lymfocyt som aldrig har haft kontakt med ett antigen tidigare och följaktligen inte har antigen. specificitet och har inte genomgått blasttransformation (antigeniskt naiv). Sålunda, när man möter en infektion eller ett annat antigen som orsakar aktivering och proliferation av T-lymfocyter i blodet, och speciellt i lymfoida vävnader nära infektionskällan, kan följande successiva sekvens av cellpopulationer observeras:
Denna grundläggande karta över T-cellsbildning, i sekvens, är förenklad och liknar läroboksbeskrivningar och kanske inte återspeglar den senaste forskningen. (Medical Immunology, s. 119)
I tymus
I Periferin
Till skillnad från andra lymfoida linjer sker utvecklingen av T-celler nästan uteslutande i tymus. T-lymfopoiesis sker inte automatiskt utan kräver signaler som genereras från de tymiska stromacellerna . Processen har en förvånansvärt komplex skönhet. Flera stadier där specifika regulatorer och tillväxtfaktorer krävs för att T-cellsutveckling ska fortsätta har definierats. Intressant nog, senare i T-cellsutvecklingen och dess mognad används samma regulatoriska faktorer igen för att påverka T-cellsspecialisering.
T-celler är unika bland lymfocytpopulationerna i deras förmåga att ytterligare specialisera sig som mogna celler och bli ännu mer mogna. Och T-celler finns i många smaker, till exempel: de konventionella TcRaβ T-cellerna; de så kallade okonventionella TcRyδ T-cellerna; NKT-celler; och T-regulatoriska celler (Treg). Detaljer om utvecklingen och livscykeln för de okonventionella T-cellerna är mindre väl beskrivna jämfört med de konventionella T-cellerna.
Multipotenta lymfoida progenitorer (MLP) kommer in i T-cellsvägen när de immigrerar till tymus. De mest primitiva cellerna i tymus är de tidiga tymocytprogenitorerna (ETP), som behåller all lymfoid- och myeloidpotential men existerar endast övergående, och differentieras snabbt till T- och NK-linjer. (Medical Immunology, s. 118)
Det slutliga engagemanget för T-cellslinjen sker inom tymusmikromiljön, de mikroskopiska strukturerna i tymus där T-celler vårdas. De mest primitiva T-cellerna behåller pluripotential förmåga och kan differentiera till celler av myeloid- eller lymfoidlinje (B-celler, DC-, T-celler eller NK-celler).
Mer differentierade dubbelnegativa T-celler (DN2-celler) har mer begränsad potential men är ännu inte helt begränsade till T-cellslinjen (de kan fortfarande utvecklas till DC-, T-celler eller NK-celler). Senare är de helt engagerade i T-cellslinjen - när tymoctyer som uttrycker Notch1-receptorer engagerar tymiska stromaceller som uttrycker Notch1-ligander, blir tymocyterna slutligen engagerade i T-cellslinjen. Se galleribild "Dubbel negativ"
Med engagemanget för T-cellslinjen börjar en mycket komplex process känd som TcR -genomarrangemang . Detta skapar en enorm mångfald av T-celler som bär antigenreceptorer. Efteråt lämnar några T-celler tymus för att migrera till huden och slemhinnorna .
Endast 2% till 3% av de differentierande tymocyterna, de som uttrycker TcR som kan interagera med MHC-molekyler, men som är toleranta mot självpeptider, överlever steg fyra-selektionsprocessen.
Man trodde tidigare att den mänskliga tymusen förblev aktiv som platsen för T-cellsdifferentiering endast fram till tidig vuxen ålder och att tymus atrofierar senare i vuxenlivet , kanske till och med försvinner. Färska rapporter tyder på att den mänskliga tymus är aktiv under hela vuxenlivet. Sålunda kan flera faktorer bidra till tillförseln av T-celler i vuxenlivet: generering i tymus, extratymisk differentiering och det faktum att minnes-T-celler är långlivade och överlever i årtionden.