Trk-receptorn är en medlem av tyrosinkinasfamiljen som reglerar synaptisk effektivitet och plasticitet i däggdjursnervsystemet . Trk-receptorer påverkar neuronal överlevnad och differentiering genom flera signalkaskader . Aktiveringen av dessa receptorer har också en betydande inverkan på de funktionella egenskaperna hos neuroner [1] [2] .
De vanligaste Trk-receptorliganderna är neurotrofiner (en familj av tillväxtfaktorer som är nödvändiga för nervsystemets funktion) [3] . Bindningen av dessa molekyler är mycket specifik. Varje typ av neurotrofin har sin egen affinitetsrelation med motsvarande Trk-receptor. Aktivering av Trk-receptorer av neurotrofiner kan leda till aktivering av signalkaskader, vilket resulterar i ökad överlevnad och förändringar i andra funktionella egenskaper hos celler.
Förkortningen Trk kommer från tropomyosin receptor kinase , eller från "tyrosine receptor kinase" [1] [4] .
Trk-receptorfamiljen tar sitt namn från trk- onkogenen , vars identifiering ledde till upptäckten av dess första medlem, TrkA. Trk, ursprungligen identifierad i rektalcancer, aktiverar ofta (i 25% av fallen) sköldkörtelcancer [5] . Onkogenen uppstod som ett resultat av en mutation i den första kromosomen , vilket ledde till fusionen av de första sju exonerna av tropomyosin med de transmembrana och cytoplasmatiska domänerna av TrkA-receptorn. Normalt innehåller Trk-receptorer inte aminosyrasekvenserna för tropomyosin.
De tre vanligaste typerna av Trk-receptorer är TrkA, TrkB och TrkC. Var och en av dessa receptorer har olika affinitet för vissa neurotrofiner. Skillnader i signalering som initieras av dessa individuella typer av receptorer är viktiga för att utlösa en mängd olika biologiska svar [3] .
Neurotrofin Trk-receptorligander är "bearbetade" (bearbetade) ligander. Detta innebär att de syntetiseras i en omogen form och sedan transformeras på grund av klyvning av proteaser . Omogna neurotrofiner är specifika för endast en vanlig p75NTR-receptor. Emellertid genererar proteasklyvning neurotrofiner med hög affinitet för motsvarande Trk-receptorer. Bearbetade neurotrofiner kan fortfarande binda till p75NTR, men med mycket lägre affinitet.
TrkA har den högsta affiniteten för sin bindande nervtillväxtfaktor (NGF). NGF är viktig i både lokala och nukleära reaktioner som reglerar axontillväxtkoner , motilitet och uttrycket av gener som kodar för biosyntesen av enzymer för neurotransmittorer .
TrkB har den högsta affiniteten för hjärnhärledd neurotrofisk faktor ( BDNF ) och för NT-4 . BDNF spelar en viktig roll för CNS- neuronernas överlevnad och funktion . Associationen av TrkB med BDNF orsakar aktivering av många intracellulära kaskader som reglerar utvecklingen och plasticiteten hos neuroner, långsiktig potentiering och apoptos [6] .
Även om både BDNF och NT-4 har hög specificitet för TrkB, är de inte utbytbara [7] . I musstudier där BDNF ersatte NT-4 var möss som uttryckte NT-4 mindre och mindre fertila.
Nyligen genomförda studier har också visat att TrkB-receptorn är associerad med Alzheimers sjukdom [6] .
TrkC aktiveras normalt av NT-3 och aktiveras knappast av andra ligander (TrkA och TrkB binder också till NT-3, men i mindre utsträckning). TrkC uttrycks huvudsakligen av proprioceptiva sensoriska neuroner. Axonerna hos dessa neuroner är tjockare än axonerna hos nociceptiva sensoriska neuroner [3] .
p75NTR påverkar affiniteten och specificiteten för neurotrofinaktivering av Trk-receptorer. Närvaron av p75NTR är särskilt viktig för att öka affinitetsbindningen av NGF till TrkA. Trots de förvånansvärt lika dissociationskonstanterna för p75NTR och TrkA är deras kinetik helt annorlunda. Deletion eller andra mutationer i de cytoplasmatiska och transmembrana domänerna av både TrkA och p75NTR förhindrar skapandet av högaffinitetsbindande domäner på TrkA. Ligandbindning till p75NTR främjar emellertid inte nödvändigtvis högaffinitetsbindning. Studier visar att närvaron av p75NTR påverkar konformationen av TrkA, huvudsakligen tillståndet för dess NGF-bindande domän med hög affinitet.
Förutom att påverka affiniteten och specificiteten hos Trk-receptorer, kan P75NTR också minska ligandinducerad receptorubiquitination och fördröja deras internalisering och nedbrytning [3] .
Flera studier har visat att neurotrofiner påverkar proliferationen och differentieringen av neuroepiteliala progenitorer i CNS, neurala crestceller och progenitorer i det enteriska nervsystemet [8] . TrkA ökar inte bara överlevnaden av klass C och A-delta nocireceptorer, utan påverkar också de funktionella egenskaperna hos dessa neuroner. Som tidigare nämnts ökar BDNF överlevnaden och påverkar funktionen av CNS-neuroner, i synnerhet kolinerga neuroner i telencephalon och neuroner i hippocampus och cortex [9] . Det påverkar också områden i hjärnan som är känsliga för degeneration vid Alzheimers sjukdom [9] .
Det har visat sig att TrkC förbättrar spridningen och överlevnaden av neurala crest-kulturceller, prekursorer till oligodendrocyter , såväl som differentieringen av prekursorer till hippocampala neuroner [8] .
NGF/TrkA-signalering reglerar den riktade rörelsen av tillväxtkonerna hos sympatiska neuroner. Även när neuroner fick tillräckligt trofiskt stöd, växte de, enligt ett experiment, inte till de önskade platserna utan NGF. NGF ökar innerveringen av vävnader som får sympatisk eller sensorisk innervation, och bidrar till uppkomsten av onormal innervering i vävnader som normalt inte är innerverade [8] .
NGF-/TrkA-signalering aktiveras av BDNF . I det perifera nervsystemet sensibiliserar TrkB/BDNF- och TrkB/NT-4-komplexet dramatiskt smärtvägen som kräver närvaron av mastceller [8] .
Trk-receptorer och deras ligander (neurotrofiner) påverkar också neuronernas funktionella egenskaper. Både NT-3 och BDNF är viktiga för regleringen och utvecklingen av synapser som bildas mellan afferenta och motoriska neuroner. Ökad NT-3/trkC-bindning leder till större monosynaptiska excitatoriska postsynaptiska potentialer och en minskning av polysynaptiska komponenter. Å andra sidan har en ökning av associeringen av TrkB med BDNF motsatt effekt [8] .
Under utvecklingen av syn hos däggdjur passerar axoner från varje öga genom den laterala geniculate kroppen (LGN) och slutar i separata lager av den visuella cortex . Men axoner från varje (LGN) leder signaler från endast ena hälften av ögats mottagliga fält, men inte från båda. Dessa axoner, som slutar i lager IV av den visuella cortex, leder till de okulära dominanskolonnerna (neuroner i däggdjurs synbarken som huvudsakligen ansvarar för det mottagliga fältet i det ena eller det andra ögat). Studier har visat att densiteten av innerverande axoner från LGN i lager IV kan öka med exogen BDNF och minska med en minskning av endogen BDNF. Kanske är BNDF inblandad i någon sorts sorteringsmekanism som fortfarande inte är förstådd. En studie visade att infusion av NT-4 (en TrkB-ligand) i den visuella cortex under en kritisk period kunde förhindra effekterna av monokulär deprivation, där kolumner normalt inte bildas [8] .
I däggdjurets hippocampus projicerar axonerna av CA3 pyramidala neuroner till CA1-celler via Schaffer -kollateraler . Långsiktig potentiering (LTP) kan induceras av någon av dessa vägar. TrkB-receptorer uttrycks i de flesta av dessa hippocampala neuroner, inklusive dentate gyrus granula celler , CA3 och CA1 pyramidala celler och hämmande neuroner. Intressant nog kan LTP reduceras kraftigt av BDNF-mutationer. I musstudier har TrkB nedreglerade mutanter signifikant minskat långsiktig potentiering av CA1-celler. En minskning av TrkB är också associerad med minnes- och inlärningsstörningar [8] .
Trk-receptorer dimeriseras som svar på en ligand , liksom andra tyrosinkinasreceptorer. Dessa dimerer fosforylerar varandra och ökar därigenom den katalytiska aktiviteten hos kinaser . Trk-receptorer påverkar neuronal överlevnad och differentiering genom flera signalkaskader. Tre aktiveringsvägar är kända: PLC, Ras/MAPK ( ERK signaling pathway ) och PI3K (fosfatidylinositol 3-kinas pathway). Dessa vägar hjälper till att förhindra programmerad celldöd . Dessa signalkaskader leder i slutändan till aktiveringen av transkriptionsfaktorn, CREB, som i sin tur aktiverar målgener [3] .
Bindning av neurotrofin resulterar i fosforylering av fosfolipas C (PLC) av Trk-receptorn. Denna fosforylering aktiverar PLC, som katalyserar nedbrytningen av lipider till diacylglycerol och inositol-3-fosfat. Diacylglycerol kan indirekt aktivera PI3-kinas eller flera proteinkinaser C (PKC), medan inositol-3-fosfat främjar frisättningen av kalcium från intracellulära förråd [3] .
Signalering genom Ras-/MAPK-vägen är viktig för neurotrofin-inducerad differentiering av neuroner och neuroblaster [3] .
Signalering i PI3-vägen är väsentlig för både att förmedla neurotrofininducerad överlevnad och för att reglera vesikeltransport [3] .