| Zoledronsyra | |
|---|---|
| zoledronsyra | |
| Kemisk förening | |
| IUPAC | [1-hydroxi-2(lH-imidazol-1-yl)etyliden]bis[fosfonsyra] |
| Grov formel | C5H10N2O7P2 _ _ _ _ _ _ _ _ _ |
| Molar massa | 272,09 g / mol |
| CAS | 118072-93-8 |
| PubChem | 68740 |
| drogbank | APRD01294 |
| Förening | |
| Klassificering | |
| Pharmacol. Grupp | Korrigatorer för ben- och broskmetabolism |
| ATX | M05BA08 |
| Farmakokinetik | |
| Plasmaproteinbindning | 22 % |
| Halveringstid | 146 h |
| Exkretion | Njurar (ofullständiga) |
| Doseringsformer | |
| Lyofilisat till infusionsvätska, lösning | |
| Administreringsmetoder | |
| Intravenöst | |
| Andra namn | |
| Rezorba, Rezoscan , 99m Tc, Aklasta, Belclasta, Blaztera, Veroclast, Zoledronat-Teva, Zoledrex, Zolendronik-Rus 4, Zolerix, Zometa, Rezoclastin FS", "Rezorba" | |
| Mediafiler på Wikimedia Commons | |
Zoledronatsyra , eller zoledronat ( engelska zoledronic acid , eller zoledronate ; tyska Zoledronat ), patenterat av det schweiziska företaget Novartis , är ett bisfosfonat med en selektiv effekt på benvävnad . Läkemedlet hämmar aktiviteten hos osteoklaster , därför används det för att behandla osteoporos . Det påverkar inte bildningen, mineraliseringen och de mekaniska egenskaperna hos benvävnad negativt. Den selektiva effekten på benvävnad är baserad på en hög affinitet för mineraliserad benvävnad, men den exakta molekylära mekanismen som ger hämning av osteoklastaktivitet är fortfarande oklar. Det har också direkta antitumöregenskaper , vilket ger ytterligare effekt vid benmetastaser [1] .
Vitt kristallint pulver . Mycket löslig i 0,1 N NaOH-lösning, dåligt löslig i vatten (pH 0,7% lösning av zoledronsyra i vatten ca 2,0) och 0,1 N HCl , praktiskt taget olöslig i organiska lösningsmedel .
Den antiresorptiva mekanismen är inte helt klarlagd, men ett antal faktorer har visat sig bidra till denna effekt. In vitro hämmar aktiviteten och inducerar osteoklastapoptos . Blockerar osteoklastisk resorption av mineraliserad ben- och broskvävnad . Det hämmar ökningen av osteoklastaktivitet och frisättning av kalcium från benvävnad under påverkan av stimulerande faktorer som frigörs från tumörceller [2] .
I kliniska studier på patienter med hyperkalcemi på grund av malign neoplasm har det visats att en enstaka administrering av zoledronsyra åtföljs av en minskning av nivåerna av kalcium och fosfor i blodet och en ökning av utsöndringen av kalcium och fosfor i blodet. urin . Den huvudsakliga patofysiologiska mekanismen för utveckling av hyperkalcemi i maligna neoplasmer och benmetastaser är hyperaktivering av osteoklaster , vilket leder till ökad benresorption. Överdriven frisättning av kalcium i blodet på grund av benresorption leder till polyuri och gastrointestinala störningar , åtföljd av progressiv uttorkning och en minskning av glomerulär filtrationshastighet. Detta leder i sin tur till en ökning av kalciumreabsorptionen i njurarna , vilket ytterligare förvärrar systemisk hyperkalcemi och skapar en ond cirkel. Undertryckande av överdriven benresorption och upprätthållande av adekvat hydrering är väsentliga vid behandling av patienter med hyperkalcemi associerad med maligna neoplasmer (MCH).
Patienter med HCC enligt den dominerande patofysiologiska mekanismen kan delas in i två grupper: patienter med humoral hyperkalcemi och de med hyperkalcemi på grund av tumörinvasion i benvävnaden . I fallet med humoral hyperkalcemi utförs aktivering av osteoklaster och stimulering av benresorption av faktorer såsom paratyreoideahormonrelaterat protein som produceras av tumörceller och kommer in i den systemiska cirkulationen. Humoral hyperkalcemi utvecklas vanligtvis vid skivepitelcancer i lungan , huvudet och halsen eller tumörer i det genitourinära systemet , såsom njurcellscancer eller äggstockscancer . Hos dessa patienter kan skelettmetastaser saknas eller vara minimala.
Med utbredd invasion av tumörceller i benvävnad producerar de lokalt aktiva substanser som aktiverar osteoklastisk resorption , vilket också leder till utveckling av hyperkalcemi. Neoplasmer som vanligtvis förknippas med lokalt medierad hyperkalcemi inkluderar bröstcancer och multipelt myelom .
Den totala serumkalciumnivån hos patienter med HCC kanske inte återspeglar svårighetsgraden av hyperkalcemi på grund av samtidig hypoalbuminemi. Idealiskt, för diagnos och behandling av hyperkalcemiska tillstånd, är det nödvändigt att bestämma nivån av joniserat kalcium , men i många kliniska situationer är denna studie inte tillgänglig eller utförs inte tillräckligt snabbt. Därför används ofta albuminkorrigerat totalt kalcium istället för att mäta joniserat kalcium .
99m Tc-zoledronsyra är världens första kommersiella radiofarmaka baserad på zoledronsyra, designad för att upptäcka patologiska förändringar i skelettsystemet med hjälp av nukleärmedicinska metoder . Den största skillnaden från befintliga radiofarmaka av denna typ är användningen av den senaste generationens bisfosfonat, zoledronsyra, som huvudsubstans (målbärare), som har en maximal affinitet (jämfört med andra använda bisfosfonater) till områden med patologiskt ökad benresorption , inklusive foci metastatiskt ursprung i neoplasmer av olika lokalisering och ursprung. Benscintigrafi med 99m Tc-zoledronsyra :
Det visade sig att Zoledronat kan förlänga villkoren för den funktionella aktiviteten hos mänskliga MSC genom att minska ackumuleringen av DNA-skador under åldrande av kroppen och vid behandling av patienter som får strålbehandling . Det gör det möjligt att bevara förmågan hos MSC: er att föröka sig och differentiera in vitro längre [4] [5] . Dessutom ökade administrering av zoledronat före bestrålning överlevnaden av mesenkymala progenitorceller hos möss. [6] .
En överraskande "bieffekt" av att behandla patienter med osteoporos med kvävehaltiga bisfosfonater , som inkluderar zoledronsyra , var livsförlängning genom att minska dödligheten. [7] [8] , vilket observerades även efter behandling med en enda dos av läkemedlet endast en gång om året. [9] En placebokontrollerad studie visade att en engångsdos av zoledronat 5 mg årligen minskade dödligheten hos äldre patienter med höftfraktur med 28 %. [10] Denna livsförlängning har också bekräftats i experiment på laboratoriedjur. [11] [5]
De geroprotektiva egenskaperna hos zoledronat beror tydligen på det faktum att, genom att hämma pAKT- aktivitet i mTOR-signalvägen , höjer det kroppens motståndskraft mot oxidativ stress genom att ändra aktiviteten hos dFOXO/FOXO1- transkriptionsfaktorn ( en livslängdsfaktor som reglerar oxidativ stress signaler genom mevalonatvägen ). [12] Dessutom minskar zoledronat ackumuleringen av röntgeninducerad DNA-skada genom att hämma enzymet farnesylpyrofosfatsyntas . [6] [12]
Dessa data öppnar upp nya möjligheter för att skydda MSC från biverkningar av strålbehandling hos cancerpatienter och under MSC-odling för användning inom regenerativ medicin. Med tanke på det faktum att zoledronat redan används i klinisk praxis med goda säkerhetsuppgifter, är de upptäckta nya förmågorna hos detta läkemedel lätta att implementera för klinisk användning [13] .
Mot bakgrund av att ta zoledronat kan osteonekros i käken utvecklas. Sannolikheten för denna biverkning kan nå från 1,0 till 2,3 % efter 3 års behandling, särskilt hos patienter med cancer, om patienten fick tänder borttagna under behandlingsperioden och inte observerade munhygien. [fjorton]