X-kromosominaktivering ( eng. X-inactivation, lyonization ) är en epigenetisk process, som ett resultat av vilken, under tidig embryonal utveckling, blir en av de två kopiorna av X-kromosomerna som finns i cellerna hos däggdjur av honkön transkriptionellt tyst. I detta fall bildar DNA från den inaktiva X-kromosomen fakultativt heterokromatin .
Inaktivering av X-kromosomen sker i cellerna hos däggdjurshonor så att två kopior av X-kromosomen inte bildar dubbelt så många produkter av motsvarande gener som hos däggdjur av hankön. Denna process kallas doskompensation av gener . I placenta är valet av X-kromosom som ska inaktiveras slumpmässigt (som visas för mus- och mänskliga celler). En inaktiverad X-kromosom kommer att förbli inaktiv i alla efterföljande dotterceller till följd av delning.
1959 visade Susumu Ohno att en av de två X-kromosomerna hos honor betedde sig som en autosom, medan den andra var i ett heterokromatintillstånd. [2] Två grupper av forskare föreslog oberoende av varandra att en av de två X-kromosomerna genomgår inaktivering. 1961 föreslog Mary Lyon att inaktivering av en av X-kromosomerna hos honor orsakar fläckig pälsfärg hos möss som är heterozygota för färggener. [3] Lyons hypotes om enkel X-inaktivering i kvinnliga däggdjursceller förklarade också det faktum att möss med endast en X-kromosom har en kvinnlig fenotyp . Ernest Beutler , som studerade heterozygota kvinnor med brist på enzymet glukos-6-fosfatasdehydrogenas, oberoende av Lyon, antydde förekomsten av två typer av erytrocyter i heterozygota organismer - bristfälliga i enzymet och normala. [fyra]
I stadiet av ett två- eller fyrcelligt musembryo inaktiveras den paternala X-kromosomen av präglingsmekanismen . [5] [6] [7] I det tidiga blastocyststadiet blir båda X-kromosomerna aktiva i cellerna i den inre cellmassan . Sedan, i alla celler i blastocystens inre cellmassa, inaktiveras en av X-kromosomerna irreversibelt och oberoende av varandra. Inaktiverad i detta tidiga skede av embryonal utveckling, kommer X-kromosomen sedan att inaktiveras i alla somatiska avkommaceller i den cellen. Inaktivering av X-kromosomen reverseras i cellerna i den kvinnliga könslinjen, och därför innehåller alla oocyter båda aktiva X-kromosomerna.
Det har visat sig att det normala tillståndet för X-kromosomen i däggdjursceller är ett inaktiverat tillstånd, eftersom i organismer eller celler som innehåller mer än två X-kromosomer är endast en aktiv, medan resten av X-kromosomerna är inaktiva. Närvaron på X-kromosomerna av platsen för X-kromosominaktiveringscentret - XIC (från engelska. X inaktiveringscenter ) visas. Närvaron av ett inaktiveringscenter är nödvändigt och tillräckligt för inaktivering av X-kromosomen. Translokation av en kromosomregion innehållande XIC till en autosom leder till inaktivering av motsvarande autosom, medan X-kromosomer som saknar XIC förblir aktiva.
XIC-regionen innehåller två icke-kodande RNA-gener som inte översätts till protein - Xist och Tsix , som är involverade i inaktiveringen av X-kromosomen. Dessutom innehåller XIC bindningsställen för motsvarande regulatoriska proteiner.
Xist är en gen som kodar för en lång icke-kodande RNA- molekyl som förmedlar specifik inaktivering av X-kromosomen från vilken den transkriberades. [8] Den inaktiva X-kromosomen täcks av RNA som transkriberats från Xist-genen, [9] den aktiva X-kromosomen täcks inte av sådant RNA. Xist-genen uttrycks endast från den inaktiva X-kromosomen, kromosomer som inte innehåller Xist-genen kan inte inaktiveras. [10] Artificiell överföring av Xist-genen till andra kromosomer och dess uttryck leder till inaktivering av andra kromosomer. [11] [12]
Fram till inaktiveringsögonblicket uttrycker båda X-kromosomerna svagt RNA-produkten från Xist-genen; under inaktiveringsprocessen minskar Xist-uttrycket på den aktiva kromosomen, medan det ökar på den inaktiverade kromosomen. Xist-genprodukten täcker gradvis den inaktiverade kromosomen med början från XIC-regionen; [11] Gentystnad av en inaktiverad kromosom börjar kort efter att kromosomen täcks av Xist- gentranskriptet .
Tsix är en lång RNA-molekyl som inte kodar för ett protein. Tsix-transkriptet är antisens mot Xist-gentranskriptet, det vill säga det transkriberas från den motsatta DNA-strängen av samma gen. [13] Tsix är Xists negativa regulator; X-kromosomer som inte uttrycker Tsix och därför har en ökad nivå av Xist-uttryck inaktiveras mycket oftare än normala kromosomer.
Som i fallet med Xist-genen, före inaktivering, uttrycker båda X-kromosomerna svagt RNA från Tsix-genen från motsvarande gen. Efter att inaktiveringen av X-kromosomen börjar, slutar den framtida inaktiverade kromosomen att uttrycka Tsix RNA, medan den aktiva kromosomen fortsätter att uttrycka Tsix i flera dagar till.
Barr-kroppen kallas X-kromosomen, vars DNA är i ett tillstånd av heterokromatin . [14] Barr-kroppen innehåller produkten av Xist -genen , är vanligtvis lokaliserad i periferin av kärnan, DNA från Barr-kroppen replikerar sent .