Purmorfamin

Purmorphamine  är ett purinderivat , en liten molekyl som är en agonist av Smoothened proteinreceptorn (SMO ), som kan penetrera celler och aktivera Hedgehog - Shh(signalvägen av embryonbildning , vävnadsregenerering , stamcellsförnyelse och cancer celltillväxt [ 1] . Därför kan purmorfamin potentiellt användas för att påverka regleringen av dessa processer i terapisyfte eller deras studier [2]

Purmorfamin inducerar osteogenes och förstärker den osteogena aktiviteten hos mänskliga osteoblaster som härrör från benmärgs mesenkymala celler [3] och påverkar även tillväxten och differentieringen av neuroner i hjärnan [4] . Med en betydande neuroprotektiv effekt kan purmorfamin vara ett lovande läkemedel för behandling av neurobeteendestörningar som tvångssyndrom [5] , Parkinsons sjukdom [6] , autism [7] . Det dämpar neuroinflammation och synaptiska störningar efter hypoxisk-ischemisk skada [8]

I experiment med råtthjärtat försvagade förbehandling med purmorfamin avsevärt hjärtinfarkt orsakad av ischemi följt av reperfusion [9]

Under åldrandet minskar den regenerativa förmågan hos muskelstamceller, vilket minskar musklernas förmåga att återhämta sig från skada. Administrering av purmorfamin till musklerna hos åldrade möss återställde den regenerativa kapacitet som förlorades under åldrandet, vilket resulterade i ökad posttraumatisk muskelstyrka [10] . Uppenbarligen är flimmerhår på muskelstamceller avgörande för att upprätthålla regenerativ kapacitet och går förlorade med åldern, vilket gör Hedgehog ciliary signalvägen till ett potentiellt terapeutiskt mål för att motverka förlusten av muskelregenerativ kapacitet som åtföljer åldrande [10] . Dessutom kan purmorfamin återställa självförnyelse och proliferation av gamla hudceller [ 11] .

På grund av förmågan att aktivera Shh-signalvägen och därmed inducera uttrycket av Bmi1 polycomb-proteinet , kan purmorfamin ersätta Bmi1 i vissa medier för kemisk omprogrammering av somatiska celler till inducerade stamceller [12]

Purmorphamine kan förbättra cellproliferation och undertrycka apoptos genom det RNA-bindande proteinet Musashi-1 (Msi1) och det proto-onkogena proteinet Myc , en molekyl som reglerar cellcykeln genom p21 CIP1, WAF1 och två miRNA (miRNA) -148a och miRNA-148b) [13] .

Anteckningar

1. ↑ Sinha, S., & Chen, JK (2006). Purmorphamine aktiverar Hedgehog-vägen genom att rikta in sig på Smoothened. Naturens kemiska biologi, 2(1), 29-30. PMID 16408088 doi : 10.1038/nchembio753
2. ↑ Ruat, M., Hoch, L., Faure, H., & Rognan, D. (2014). Inriktning på Smoothened för terapeutisk vinning. Trends in pharmacological sciences, 35(5), 237-246. PMID 24703627 doi : 10.1016/j.tips.2014.03.002
3. ↑ Beloti, MM, Bellesini, LS, & Rosa, AL (2005). Purmorfamin förbättrar osteogen aktivitet hos mänskliga osteoblaster som härrör från benmärgs mesenkymala celler. Cellbiology international, 29(7), 537-541. PMID 15979909 doi : 10.1016/j.cellbi.2005.02.007
4. ↑ Chechneva, OV, Mayrhofer, F., Daugherty, DJ, Krishnamurty, RG, Bannerman, P., Pleasure, DE, & Deng, W. (2014). En utjämnad receptoragonist är neuroprotektiv och främjar regenerering efter ischemisk hjärnskada. Celldöd & sjukdom, 5(10), e1481-e1481. PMID 25341035 PMC 4649529 doi : 10.1038/cddis.2014.446
5. ↑ Gupta, R., Mehan, S., Sethi, P., Prajapati, A., Alshammari, A., Alharbi, M., ... & Narula, AS (2022). Smo-Shh Agonist Purmorphamine Förhindrar neurobeteende och neurokemiska defekter i 8-OH-DPAT-inducerad experimentell modell av tvångssyndrom. Brain Sciences, 12(3), 342. PMID 35326298 PMC 8946713 doi : 10.3390/brainsci12030342
6. ↑ Shao, S., Wang, GL, Raymond, C., Deng, XH, Zhu, XL, Wang, DI, & Hong, LP (2017). Aktivering av Sonic hedgehog-signal av Purmorphamine, i en musmodell av Parkinsons sjukdom, skyddar dopaminerga neuroner och dämpar inflammatorisk respons genom att förmedla PI3K/AKt-signalväg. Molecular medicine reports, 16(2), 1269-1277. PMID 28627590 PMC 5562000 doi : 10.3892/mmr.2017.6751
7. ↑ Rahi, S., Gupta, R., Sharma, A., & Mehan, S. (2021). Smo-Shh signalaktivator purmorfamin förbättrar neurobeteende, molekylära och morfologiska förändringar i en intracerebroventrikulär propionsyra-inducerad experimentell modell av autism. Human & Experimental Toxicology, 40(11), 1880-1898. PMID 33906504 doi : 10.1177/096032712111013456
8. ↑ Liu, D., Bai, X., Ma, W., Xin, D., Chu, X., Yuan, H., ... & Wang, Z. (2020). Purmorfamin dämpar neuroinflammation och synaptiska försämringar efter hypoxisk-ischemisk skada hos neonatala möss via Shh-signalering. Frontiers in Pharmacology, 11, 204. PMID 32194421 PMC 7064623 doi : 10.3389/fphar.2020.00204
9. ↑ Sharma S, Kaur A, Sharma S (2018). Förkonditioneringspotential för purmorfamin: en igelkottsaktivator mot ischemisk reperfusionsskada i ovarieektomiserat råtthjärta. Perfusion. 33 (3): 209-218 PMID 29065787 doi : 10.1177/0267659117732401
10. ↑ 1 2 Palla, AR, Hilgendorf, KI, Yang, AV, Kerr, JP, Hinken, AC, Demeter, J., ... & Blau, HM (2022). Primära flimmerhår på muskelstamceller är avgörande för att upprätthålla regenerativ förmåga och går förlorade under åldrandet. Naturkommunikationer, 13(1), 1-12. PMID 35301320 PMC 8931095 doi : 10.1038/s41467-022-29150-6
11. ↑ Park, S., Kim, H., Kim, K., & Roh, S. (2018). Sonic hedgehog-signalering reglerar självförnyelsen och proliferationen av hudhärledda prekursorceller hos möss. Cellproliferation, 51(6), e12500. PMID 30151845 PMC 6528853 doi : 10.1111/cpr.12500
12. ↑ Kang, PJ, Moon, JH, Yoon, BS, Hyeon, S., Jun, EK, Park, G., ... & You, S. (2014). Omprogrammering av somatiska musceller till pluripotenta stamliknande celler med en kombination av små molekyler. Biomaterials, 35(26), 7336-7345. PMID 24881998 doi : 10.1016/j.biomaterials.2014.05.015
13. ↑ Hong, IS, & Kang, KS (2013). Effekterna av Hedgehog på det RNA-bindande proteinet Msi1 i proliferation och apoptos av mesenkymala stamceller. PLoS One, 8(2), e56496. PMID 23418578 PMC 3572075 doi : 10.1371/journal.pone.0056496