Antimikrobiell resistens uppstår när mikrober utvecklar mekanismer som skyddar dem från effekterna av antimikrobiella medel [1] . Antibiotikaresistens (från antibiotika och resistens ) är ett specialfall av antimikrobiell resistens, när bakterier blir resistenta mot antibiotika [1] [2] . Resistenta mikrober är svårare att behandla, kräver högre doser eller alternativa läkemedel som kan vara mer toxiska. Dessa tillvägagångssätt kan också vara dyrare.
Resistens (eller resistens ) mot antibiotika kan utvecklas som ett resultat av naturligt urval genom slumpmässiga mutationer och/eller på grund av verkan av ett antibiotikum. Mikroorganismer kan överföra den genetiska informationen om antibiotikaresistens genom horisontell genöverföring. Dessutom kan antibiotikaresistens hos mikroorganismer skapas artificiellt genom genetisk transformation. Till exempel, införandet av artificiella gener i genomet av en mikroorganism .
Utvecklingen och spridningen av vankomycinresistens i former av Staphylococcus aureus , och faran det utgör för sjukhuspatienter ("sjukhusstammar"), är ett direkt resultat av evolution genom naturligt urval . Ett annat exempel är utvecklingen av Shigella- stammar som är resistenta mot antimikrobiella medel från sulfonamidgruppen .
Antimikrobiell resistens (AMR) uppstår när en mikrob utvecklas till att bli mer eller helt resistent mot antimikrobiella medel som den tidigare kunde behandlas med. [4] [1] [5] Denna bredare term omfattar även antibiotikaresistens, vilket gäller bakterier och antibiotika. [1] Resistens uppstår på ett av tre sätt: naturlig resistens hos vissa typer av bakterier; genetisk mutation; eller genom att få resistens av vissa bakteriearter från andra. [6] Resistens kan uppstå spontant på grund av godtyckliga mutationer; eller oftast som ett resultat av gradvis ackumulering över tid, och på grund av missbruk av antibiotika eller antimikrobiella medel. [7] Behandling av resistenta organismer blir allt svårare, vilket kräver användning av alternativa läkemedel eller högre doser – vilket kan vara dyrare eller giftigare. Mikrober som är resistenta mot flera antimikrobiella medel kallas multiresistenta (MR); eller ibland superbugs. [8] Antimikrobiell resistens ökar och orsakar miljontals dödsfall varje år. [9] För närvarande har flera infektioner blivit helt obehandlade på grund av resistens. Alla klasser av mikrober utvecklar resistens (svampar, antifungal resistens; virus, antiviral resistens; protozoer, antiprotozoal resistens; bakterier, antibiotikaresistens).
Antibiotika ska endast användas vid behov, enligt ordination av vårdgivaren. [10] Förskrivande läkare måste strikt följa de fem reglerna för förskrivning: rätt patient, rätt botemedel, rätt dos, rätt administreringssätt och rätt tidpunkt. [11] Antibiotika med smalt spektrum är att föredra framför bredspektrumantibiotika där så är möjligt, eftersom det är mindre sannolikt att resistens utvecklas när man riktar sig mot specifika organismer effektivt och exakt. [12] Odlingar bör tas före behandling om så är indicerat, och behandlingen kan modifieras baserat på testresultat för antibiotikakänslighet. [13] [14] För personer som tar dessa läkemedel hemma är information om korrekt användning viktig. Vårdgivare kan minimera spridningen av resistenta infektioner genom att använda korrekt desinficering: inklusive handtvätt och desinfektion för patienter; de bör uppmuntra sådan sanitet för patienter, besökare och familjemedlemmar. [13]
Ökningen av läkemedelsresistens kan bero på tre orsaker till användningen av antibiotika: i den mänskliga befolkningen; i djurpopulationen; och spridning av resistenta stammar mellan människor eller djur. [7] Antibiotika ökar det selektiva trycket [selektionstrycket] i bakteriepopulationer, vilket gör att sårbara bakterier dör, samtidigt som andelen resistenta bakterier som fortsätter att växa ökar. Med den ökande prevalensen av antibiotikaresistens finns det ett växande behov av alternativa terapier. Trots krav på nya typer av antibiotikabehandling utvecklas nya läkemedel allt mindre. [15] Det finns flera nationella och internationella program för att övervaka hot mot läkemedelsresistens. Exempel på resistenta bakterier som ingår i sådana program är meticillinresistenta Staphylococcus aureus (MRSA), vankomycinresistenta Staphylococcus aureus ( S. aureus ) (VRSA), utökat spektrum beta-laktamas (ESBL), vankomycinresistenta enterokocker ( Enterococcus ) ( Enterococcus) VRE), multiresistenta aeroba bakterier Acinetobacter ( A. baumannii ) (MRAB). [16]
En rapport från Världshälsoorganisationen (WHO) publicerad i april 2014 säger att "denna allvarliga fara är inte längre bara en prognos för framtiden, eftersom den redan manifesterar sig just nu i alla regioner i världen och kan påverka alla negativt, oavsett ålder, i alla länder. Antibiotikaresistens är ett fenomen där bakterier förändras så mycket att antibiotika inte längre har någon effekt på kroppen hos människor som behöver dem för att bekämpa infektioner, och detta är nu ett av de allvarligaste hoten mot människors hälsa. [17] Ett ökande antal offentliga uppmaningar till globala kollektiva åtgärder för att ta itu med detta hot inkluderar förslag om utarbetande av internationella fördrag relaterade till antimikrobiell resistens. [18] Den globala prevalensen av antibiotikaresistens är inte helt kartlagd, men fattigare länder med svaga hälsosystem är mer mottagliga för det. [tio]
WHO definierar antimikrobiell resistens som en mikroorganisms resistens mot ett antimikrobiellt läkemedel som tidigare kunde behandla en infektion orsakad av den mikroorganismen. [1] En person kan inte bli resistent mot antibiotika. Antibiotikaresistens är en egenskap hos en mikrob, inte en person eller annan organism som är infekterad med den mikroben. [19]
Antibiotikaresistenta bakterier går före den medicinska användningen av antibiotika hos människor; [20] [21] [22] Men den utbredda användningen av antibiotika har gjort bakterier mer motståndskraftiga mot evolutionärt urvalstryck. [23] Vissa studier visar oavsiktlig överföring av antibiotikaresistenta organismer från djur till människor. Resistenta bakterier kan överföras från djur till människor på tre sätt: genom konsumtion av animaliska produkter (mjölk, kött, ägg etc.), genom nära eller direkt kontakt med djur eller andra människor, eller genom miljön. [24] I det första tillvägagångssättet kan konservering av mat hjälpa till att eliminera, minska eller förhindra tillväxten av bakterier i vissa livsmedel. Det finns mycket få bevis för överföring av makrolidresistenta organismer från djur till människor, och de flesta av dem indikerar att patogener av allmänt intresse har sitt ursprung i människor och kvarstår där, med sällsynta fall av överföring till människor. [25] [26]
Orsaker till den utbredda användningen av antibiotika inkluderar: • ökad global tillgänglighet över tid sedan 1950-talet • okontrollerad försäljning av antibiotika i många låg- och medelinkomstländer där de är tillgängliga utan recept, vilket potentiellt kan leda till receptfri användning av antibiotika. antibiotika läkare. Detta kan leda till uppkomsten av resistens hos eventuella kvarvarande bakterier.
Användning av antibiotika i boskap som fodertillsats i låga doser för att främja tillväxt är en vanlig praxis i många industriländer och är känd för att öka resistensnivåerna. [27] [28] Utsläpp av stora mängder antibiotika i miljön under läkemedelsproduktion genom otillräcklig rening av avloppsvatten ökar risken för att antibiotikaresistenta stammar utvecklas och sprids. [29] [30] Huruvida bakteriedödande medel i tvål och andra produkter främjar antibiotikaresistens är inte känt med säkerhet, men de rekommenderas inte av andra skäl. [31] [32]
Ökningen av bakteriell resistens är förknippad med volymen av föreskrivna antibiotika, såväl som brott mot doser när du tar antibiotika. [33] Det finns ett antal anledningar till att antibiotika skrivs ut på ett olämpligt sätt, bland annat när folk insisterar på antibiotika, läkare skriver ut dem för att de känner att de inte har tid att förklara varför de inte behövs och läkare inte vet när de ska skriva ut antibiotika, eller så är de för försiktiga av medicinska och/eller juridiska skäl. [34]
Nästan hälften av de antibiotika som används av människor är varken nödvändiga eller lämpliga. [7] Till exempel tror en tredjedel av människor att antibiotika är effektiva för att behandla förkylning, [35] förkylning är den vanligaste orsaken till att förskriva antibiotika [36] och även om antibiotika är värdelöst mot virus. En engångsdos av antibiotika, även om behandlingsregimen följs, leder till en ökning av risken för mikroorganismresistens mot detta antibiotikum i människokroppen, under perioden från en månad och eventuellt upp till ett år. [37] [38]
Antibiotikaresistensen ökar med ökande behandlingslängd; Därför, så länge som det effektiva minimumet upprätthålls, kan kortare antibiotikakurer sannolikt minska resistensfrekvensen, minska kostnaderna och ge bättre resultat med färre komplikationer. [12] Det finns korttidsbehandlingar för samhällsförvärvad lunginflammation, [39] spontan bakteriell peritonit, [40] misstänkta lunginfektioner på intensivvårdsavdelningar, [41] så kallad akut buken, [42] mellanörsinfektioner, bihåleinflammation och halsinfektioner, [43] och penetrerande skador i bukhålan. [44] [45] I vissa situationer kan ett kortvarigt förlopp inte bota infektionen lika bra som ett långvarigt förlopp. [46] En ledare i British Medical Journal rekommenderar att antibiotika sätts ut på ett säkert sätt 72 timmar efter att symptomen försvunnit. [47] Eftersom människor kan må bättre innan infektionen är borta, bör läkare instruera patienter om när det är säkert att sluta ta läkemedlet. Vissa forskare förespråkar användning av läkare av en mycket kort kur med antibiotika, efter förnyad undersökning av patienten efter några dagar, och avbrytande av behandlingen om kliniska tecken på infektion inte längre finns. [48]
Vissa klasser av antibiotika är mer resistenta än andra. Ökade frekvenser av MRSA-infektioner har observerats vid användning av glykopeptidantibiotika, cefalosporiner och kinoloner. [49] [50] Cefalosporiner, och särskilt kinoloner och clindamycin, är mer benägna att kolonisera med de anaeroba grampositiva bakterierna Clostridium difficile . [51] [52]
ICU-faktorer som mekanisk ventilation och flera komorbiditeter verkar också bidra till bakteriell resistens. [53] Dålig handhygien hos sjukhuspersonal orsakar spridning av resistenta organismer, [54] medan frekvent handtvätt resulterar i minskade infektionsfrekvenser. [55]
Olämplig användning av antibiotika kan ofta kopplas till förekomsten av strukturellt våld i specifika regioner. Socioekonomiska faktorer som ras och fattigdom påverkar tillgången till och följsamheten till medicinering. Effektiviteten av behandlingsprogram för läkemedelsresistenta stammar beror på om programförbättringar tar hänsyn till effekterna av organisatoriskt våld. [56]
Antibiotika används i foder för att förbättra produktiviteten hos husdjur. [28] [57] I synnerhet är foder och vatten för fjäderfä en vanlig administreringsväg för läkemedel på grund av högre totala kostnader när läkemedel administreras till djur på individuell basis. Världshälsoorganisationen har kommit fram till att olämplig användning av antibiotika i animalieproduktionen är en grundläggande faktor som bidrar till uppkomsten och spridningen av antibiotikaresistenta mikroorganismer, och att användningen av antibiotika som tillväxtfrämjare i djurfoder bör begränsas. [58] International Office for Animal Health har lagt till en uppsättning riktlinjer till World Veterinary Code med rekommendationer för upprättande och harmonisering av nationella program för övervakning och övervakning av antimikrobiell resistens, [59] kontroll av mängden antibiotika som används inom animalieproduktion, [60] samt rekommendationer för att säkerställa lämplig och lämplig användning av antibiotika. En annan rekommendation är att implementera metoder som underlättar identifieringen av samtidiga riskfaktorer och bedömningen av risken för antibiotikaresistens. [61]
Naturligt förekommande antibiotikaresistens är vanligt. [63] Antibiotikaresistensgener, liksom antibiotika själva, har funnits sedan urminnes tider. [64] :457–461 De gener som ger resistens är kända som ekologiska resistomer. [63] Dessa gener kan överföras från icke-sjukdomsframkallande bakterier till de som faktiskt orsakar sjukdom, vilket leder till kliniskt signifikant antibiotikaresistens. [63] År 1952 visades penicillinresistenta bakterier existera före penicillinbehandling; [65] rapporterade också tidigare bildad bakteriell resistens mot streptomycin [22] . 1962 upptäcktes närvaron av penicillinas i vilande endosporer av bakterien Bacillus licheniformis , som återupplivades från torkad jord på rötterna av växter som lagrats sedan 1689 i British Museum. [66] [67] [68] Sex stammar av Clostridium- bakterier som hittats i tarmarna hos William Brain och John Hartnell (medlemmar i den saknade Franklin-expeditionen) visade resistens mot cefoxitin och klindamycin. [69] Penicillinas kan ha dykt upp som en försvarsmekanism för bakterier i deras livsmiljö, som i fallet med penicillinasrika Staphylococcus aureus ( Staphylococcus aureus ) som lever med Trichophyton, som kan producera penicillin; detta kan dock vara en slumpmässig händelse. [68] Sökandet efter en förfader till penicillinas fokuserar på en klass av proteiner som a priori borde kunna kombineras med penicillin. [70] Resistens mot cefoxitin och clindamycin beror i sin tur på att Brain och Hartnell kom i kontakt med mikroorganismer som naturligt producerar dem, eller uppstod som ett resultat av en slumpmässig mutation i kromosomerna av Clostridium- stammar . [69] Det finns bevis för att tungmetaller och andra föroreningar kan gynna valet av antibiotikaresistenta bakterier, vilket skapar en konstant källa till dem i små mängder. [71]
Antibiotikaresistens är ett växande problem bland människor och djur i mark- eller vattenmiljöer. I detta avseende är spridning och förorening av miljön, särskilt genom "hot spots" som sjukhusens avloppsvatten och orenat kommunalt avloppsvatten, ett växande och allvarligt folkhälsoproblem. [72] Antibiotika har förorenat miljön sedan de introducerades genom mänskligt avfall (droger, jordbruk), djur och läkemedelsindustrin. [73] Antibiotikaresistenta bakterier kommer in i miljön tillsammans med antibiotikaavfall. Eftersom bakterier förökar sig snabbt, replikerar resistenta bakterier som kommer in i miljön sina resistensgener när de fortsätter att dela sig. Dessutom har bakterier som bär resistensgener förmågan att överföra dessa gener till andra arter med hjälp av horisontell genöverföring. Således, även om ett visst antibiotikum inte längre introduceras i miljön, kommer antibiotikaresistensgener att kvarstå på grund av bakterier som sedan har replikerats utan konstant exponering för dessa läkemedel. [73] Antibiotikaresistens är utbredd bland marina ryggradsdjur, och de kan vara viktiga reservoarer av antibiotikaresistenta bakterier i den marina miljön. [74]
En sjukhusstam är en kultur av patogena mikroorganismer som till följd av mutationer eller genöverföring (plasmider) har fått karakteristiska egenskaper som är ovanliga för en "vild" stam, vilket gör att de kan överleva i sjukhusmiljö. De viktigaste egenskaperna hos enheten:
Sjukhusstammar är mycket olika - varje sjukhus eller avdelning kan ha sin egen karakteristiska stam med sin egen uppsättning biologiska egenskaper.
Kombinationen av "oskyddade" penicilliner med penicillinasresistenta, till exempel kombinationen av Ampicillin (nedbryts av penicillinaser ) och Oxacillin (resistent mot penicillinas verkan) i preparatet " Ampioks " [76] .
Klavulansyra (eller klavulanat ) är en betalaktamashämmare . Klavulansyrans kemiska struktur påminner om betalaktamantibiotika . Liksom andra betalaktamer kan klavulansyra binda till penicillinbindande proteiner (PBP) från grampositiva och gramnegativa bakterier och främja lys av bakterievägg . Dessutom har klavulansyra sin egen antibakteriella aktivitet.
Polyresistens är mikroorganismers resistens mot två eller flera antibakteriella läkemedel.
2014 uttalade WHO: [17]
Människor kan hjälpa till att motverka utvecklingen av motståndskraft genom att:
Vårdpersonal och farmaceuter kan hjälpa till att motverka resistensutveckling genom att:
Politiker kan hjälpa till att motverka utvecklingen av motståndskraft genom att:
Politiker och industri kan hjälpa till att motverka utvecklingen av hållbarhet genom att:
Varaktigheten av antibiotikabehandlingen bör bestämmas utifrån infektionen och andra hälsoproblem personen kan ha. För många infektioner, när en person mår bättre, finns det få bevis för att ett utsättande av läkemedlet orsakar mer motstånd. Samtidigt tycker vissa människor att tidigt avbrytande ibland kan vara lämpligt. Andra infektioner kräver dock en riktigt lång behandling, oavsett om personen mår bättre eller inte. [12]
Nederländerna hade den lägsta antibiotikaförskrivningsfrekvensen i OECD, med 11,4 fastställda dagliga doser (DDD) per 1 000 invånare och dag 2011. Tyskland och Sverige har lägre förskrivningsfrekvens, och Sveriges frekvenser har sjunkit sedan 2007. Men i Grekland, Frankrike och Belgien är antibiotikaförskrivningsfrekvensen hög, mer än 28 USD. [77] Det är oklart om snabb virologisk testning påverkar användningen av antibiotika hos barn. [78]
Resistance Open, en global interaktiv karta över antimikrobiell resistens utvecklad av HealthMaps automatiserade elektroniska informationssystem för att övervaka, organisera och visualisera rapporter om globala sjukdomsutbrott efter geografisk plats, tid och patogen, visar en sammanfattning av antimikrobiell resistensdata som är allmänt tillgänglig och tillhandahålls av användare. [79] [80] Webbplatsen kan visa data inom en radie på 25 mil från platsen. Användare kan skicka in data från antibiogram för enskilda sjukhus eller laboratorier. Data för Europa kan erhållas från EARS-Net (European Antimicrobial Resistance Surveillance Network), som är en del av ECDC. Resistenskartan från Center for Disease Dynamics, Economics and Policy ger också data om antimikrobiell resistens på global nivå. [81] I Ryssland har en antimikrobiell resistensdataanalysplattform AMRmap skapats, som innehåller en uppsättning verktyg för att visualisera data om mikroorganismers känslighet för antimikrobiella läkemedel och förekomsten av de huvudsakliga genetiska bestämningsfaktorerna för antibiotikaresistens. [82]
Överanvändning av antibiotika har blivit en av de viktigaste faktorerna som bidrar till utvecklingen av antibiotikaresistens. Sedan början av eran av antibiotika har dessa läkemedel använts för att behandla ett brett spektrum av sjukdomar. [83] Överanvändning av antibiotika har varit en viktig orsak till ökande nivåer av antibiotikaresistens. Huvudproblemet är att läkare är villiga att skriva ut antibiotika till dåligt informerade patienter som tror att antibiotika kan bota nästan alla sjukdomar, inklusive virusinfektioner som förkylning. I en analys av läkemedelsförskrivningar fick 36 % av patienterna med en förkylning eller övre luftvägsinfektion (viralt ursprung) antibiotika utskrivna. [84] Dessa recept gjorde inget annat än att öka risken för ytterligare utveckling av antibiotikaresistenta bakterier.
Under de senaste åren har team för användning av antimikrobiella skäl på sjukhus starkt förespråkat optimal användning av antimikrobiella medel. [85] Syftet med strategin för försiktig användning av antibakteriella läkemedel är att hjälpa utövare att välja rätt läkemedel, dosering och behandlingslängd för att förhindra missbruk av läkemedel och minimera utvecklingen av resistens. Det finns ökande offentliga uppmaningar till globala kollektiva åtgärder för att ta itu med hotet, inklusive förslag till ett internationellt fördrag om antimikrobiell resistens. Mer information och uppmärksamhet behövs fortfarande för att upptäcka och utvärdera trender i motstånd på internationell nivå; idén om ett globalt spårningssystem föreslogs, men det har ännu inte implementerats. Ett sådant system kommer att ge inblick i områden med hög antibiotikaresistens, samt den information som behövs för att utvärdera program och andra förändringar som görs för att kontrollera eller eliminera antibiotikaresistens.
Den 27 mars 2015 släppte Vita huset en omfattande plan för att ta itu med det växande behovet av att bekämpa ökningen av antibiotikaresistenta bakterier. Arbetsgruppen för antibiotikaresistenta bakterier har utvecklat den nationella handlingsplanen för antibiotikaresistenta bakterier för att skapa en färdplan för att vägleda antimikrobiell resistens och förhoppningsvis rädda många liv. Denna plan beskriver åtgärder som ska vidtas av den federala regeringen under de kommande fem åren för att förhindra och begränsa utbrott av antibiotikaresistenta infektioner; bibehålla effektiviteten hos antibiotika som redan finns på marknaden; och hjälp vid utveckling av ny diagnostik, antibiotika och vacciner. [86]
Handlingsplanen togs fram med fem mål i åtanke för att stärka folkhälsa, folkhälsa, djurhälsa, jordbruk, livsmedelssäkerhet, forskning och produktion. Dessa mål, listade av Vita huset, är följande:
För att uppnå de mål som satts upp till 2020 bör följande åtgärder vidtas: [86]
Världshälsoorganisationen främjade den första World Antibiotic Awareness Week 16-22 november 2015. Syftet med veckan är att öka den globala medvetenheten om problemet med antibiotikaresistens och att främja korrekt användning av antibiotika inom alla områden för att förhindra ytterligare fall av antibiotikaresistens. [87]
Vacciner
Mikroorganismer utvecklar inte resistens mot vaccin eftersom vaccinet stärker kroppens immunförsvar, samtidigt som antibiotikan verkar separat från kroppens normala försvar. Dessutom finns det bevis för att när vaccinanvändningen ökar, kommer antibiotikaresistenta stammar av patogener att minska; behovet av antibiotika kommer naturligtvis att minska eftersom vacciner förhindrar infektion innan den inträffar. [88] Emellertid kan nya stammar som har utvecklat resistens mot vaccininducerad immunitet utvecklas; till exempel krävs ett nytt influensavaccin varje år. Även om det är teoretiskt lovande, har stafylokockvacciner visat begränsad effektivitet, på grund av immunologisk variation mellan Staphylococcus-arter, och en begränsad varaktighet av effektiviteten av de resulterande antikropparna. Utveckling och testning av effektivare vacciner fortsätter. [89]
Alternativ terapi
Alternativ terapi är en föreslagen metod där två eller tre antibiotika tas i följd, i motsats till att bara ta ett antibiotikum, så att bakterier som är resistenta mot ett antibiotikum dödas medan nästa antibiotika tas. Studier har visat att denna metod minskar hastigheten med vilken antibiotikaresistenta bakterier uppstår in vitro i förhållande till ett enskilt läkemedel under dess användning. [90]
Utveckling av nya läkemedel
Sedan upptäckten av antibiotika har forskning och utveckling (FoU) ständigt skapat nya läkemedel för att behandla bakterier som blir resistenta mot äldre antibiotika, men på 2000-talet fanns det en oro för att utvecklingen saktade in och att svårt sjuka människor kunde stå utan behandlingsalternativ.. . [91] Ett annat problem är att läkare kan vara ovilliga att utföra rutinoperationer på grund av den ökade risken för skadliga infektioner. [92] Reservbehandlingar kan ha allvarliga biverkningar; till exempel kan behandling av multiresistent tuberkulos leda till dövhet eller psykisk funktionsnedsättning. [93] Den potentiella oundvikliga krisen är resultatet av en markant nedgång i FoU inom industrin. [94] Små ekonomiska investeringar i antibiotikaforskning förvärrar situationen. [95] [94] Läkemedelsindustrin har små incitament att investera i antibiotika på grund av den höga risken och eftersom potentiell ekonomisk avkastning är mindre sannolikt att täcka kostnaderna för att utveckla nya antibiotika än andra läkemedel. [96] Under 2011 inskränkte Pfizer, ett av de sista stora läkemedelsföretagen att utveckla nya antibiotika, sin forskning, med hänvisning till låg avkastning till aktieägarna jämfört med läkemedel för kroniska sjukdomar. [97] Men små och medelstora läkemedelsföretag utvecklar fortfarande aktivt antibakteriella läkemedel.
I USA föreslår läkemedelsföretagen att de ska ändra standarderna enligt vilka Food and Drug Administration (FDA) godkänner antibiotika för att bekämpa resistenta organismer. [92] [98] Den 12 december 2013 introducerades Antibiotic Development for Successful Treatment of Patients (ADAPT) Act för den amerikanska kongressen. ADAPT Act försöker påskynda läkemedelsutvecklingen för att bekämpa det växande hotet mot folkhälsan från "superbugs". Enligt denna lag kan FDA godkänna antibiotika och svampdödande medel som behövs för att behandla livshotande infektioner baserat på bevis från färre kliniska prövningar. Centers for Disease Control and Prevention (CDC) kommer att stärka sin tillsyn över användningen av antibiotika som behandlar allvarliga och livshotande infektioner och framväxande resistens, och kommer att göra data allmänt tillgängliga. FDA:s antibiotikamärkningsprocess, "Antibiotikakänslighetstolkningskriterier" eller "gränsvärden" för definitioner av stamkategorier är också strömlinjeformade för att göra den mest uppdaterade och banbrytande informationen tillgänglig för vårdpersonal enligt den nya lagen. [99] [100]
Den 18 september 2014 undertecknades en verkställande order för att implementera de rekommendationer [101] som föreslås i rapporten [102] från Council for the Advancement of Science and Technology under USA:s president (PCAST), som definierar strategier för genomföra effektivare kliniska prövningar och påskynda utvecklingen av nya antibiotika. Dessa rekommendationer inkluderar:
Den verkställande ordern innehåller också en bonus på 20 miljoner dollar för att uppmuntra utvecklingen av diagnostiska tester för att upptäcka mycket resistenta bakterieinfektioner. [103] US National Institutes of Health planerar att finansiera ett nytt forskningsnätverk i detta ämne med upp till 62 miljoner dollar i finansiering från 2013 till 2019. [104] Med hjälp av befogenheter som beviljats enligt Pandemic and All Hazard Preparedness Act från 2006 tillkännagav U.S. Department of Health and Human Services Biomedical Research and Development Coordinating Authority att de skulle tillhandahålla mellan $40 miljoner och $200 miljoner för att finansiera FoU på nya antibiotikaläkemedel, som utförs av det brittiska läkemedelsföretaget GlaxoSmithKline. [114] En av huvudorsakerna till utvecklingen av antibiotikaresistens är den ökade pumpfunktionen hos mikrobiella ABC-transportörer, vilket minskar den effektiva koncentrationen av läkemedlet inuti den mikrobiella cellen. ABC-transportörhämmare som kan användas i kombination med befintliga antimikrobiella medel är i kliniska prövningar och är tillgängliga för behandlingsregimer. [105]
Europa
1997 röstade EU:s hälsoministrar för att förbjuda avoparcin och 1999 för att förbjuda ytterligare fyra antibiotika som används för att främja djurens tillväxt. [106] År 2006 trädde ett förbud mot användning av antibiotika i foder i Europa i kraft, med undantag för två antibiotika i fjäderfäfoder. [107] I Skandinavien har detta förbud enligt uppgift minskat förekomsten av antibiotikaresistens i djurpopulationer av (icke-farliga) bakterier. [108] Från och med 2004 har vissa europeiska länder funnit en minskning av antimikrobiell resistens hos människor genom att begränsa användningen av antimikrobiella medel i jordbruket och livsmedelsindustrin utan att kompromissa med djurhälsan eller ekonomiska kostnader. [109]
Förenta staterna
United States Department of Agriculture (USDA) och Food and Drug Administration (FDA) samlar in data om användningen av antibiotika hos människor och, i mer begränsad utsträckning, hos djur. [110]
För första gången 1977 etablerade FDA uppkomsten av antibiotikaresistenta bakteriestammar i djurhållningen. Den etablerade praxisen att utfärda tillstånd för försäljning av receptfria antibiotika (inklusive penicillin och andra läkemedel) till husdjursägare som fodertillsatser för sina egna djur, fortsätter dock att observeras i alla stater.
År 2000 tillkännagav FDA sin avsikt att dra tillbaka registreringen av fluorokinoloner för användning i fjäderfäproduktion på grund av starka bevis som kopplade det till fluorokinolonresistenta Campylobacter-infektioner hos människor. Juridiska problem inom sällskapsdjursfoder och läkemedelsindustrin försenade det slutliga beslutet att dra tillbaka denna registrering till 2006. [111] Sedan 2007 har fluorokinoloner varit förbjudna för off-label användning i djurfoder i USA. Men de används fortfarande i stor utsträckning i sällskapsdjur och exotisk sällskapsdjursfoder.
År 2007 utarbetades två federala lagförslag (S. 549 [112] och HR 962 [113] ) i USA för att fasa ut "icke-terapeutiska" antibiotika från djurfoderindustrin. Senatets lagförslag (S. 549) som infördes av senator Edward (Ted) Kennedy har upphört att existera. Ett lagförslag som lagts fram i representanthuset av Louise Slaughter upphörde att existera efter att det överlämnats till kommittén. I mars 2012 beordrade USA:s distriktsdomstol i New Yorks södra distrikt, i en dom som lämnats in av National Resources Conservation Council och andra, FDA att återkalla godkännanden för användning av antibiotika i djurproduktion som bröt mot FDA:s regler. [114] Den 11 april 2012 tillkännagav FDA ett frivilligt utfasningsprogram för okontrollerad användning av läkemedel som fodertillsatser och omvandling av godkända receptfria antibiotika till endast receptbelagda läkemedel, vilket kräver veterinärkontroll av deras användning och förskrivning. [115] [116] I december 2013 tillkännagav FDA starten av dessa åtgärder för att fasa ut användningen av antibiotika för att främja tillväxt hos husdjur. [95] [117]
En växande oro bland amerikanska konsumenter om användningen av antibiotika i djurfoder har lett till en ökning av antibiotikafria animaliska produkter. Till exempel, 2007, slutade kycklingköttstillverkaren Perdue att använda all human antibiotika i sitt foder och lanserade en produktlinje märkt "antibiotikafri" under varumärket Harvestland. Konsumenternas respons har varit positiv, och 2014 slutade Perdue också använda jonoforer i sina inkubatorer och började använda "antibiotikafria" etiketter på sina varumärken Harvestland, Simply Smart och Perfect Portions. [118]
De fyra huvudmekanismerna genom vilka mikroorganismer uppvisar antimikrobiell resistens inkluderar:
Antibiotikaresistens kan vara resultatet av horisontell genöverföring [122] såväl som orelaterade punktmutationer i patogengenomet med en hastighet av 1 av 108 per kromosomreplikation. Mutationer är sällsynta, men det faktum att bakterier förökar sig i så hög hastighet gör påverkan betydande. Mutationen kan förändra antibiotikabindningsstället så att stället fortsätter att fungera normalt i närvaro av antibiotikumet eller förhindrar antibiotikan från att binda till stället som helhet. Studier har visat att det bakteriella proteinet LexA kan spela en nyckelroll i bakteriella mutationer som ger resistens mot kinoloner och rifampicin. DNA-skada inducerar autoprotolys av SOS-genrepressorn LeXa. Detta inkluderar transkription av generna som kodar för Pol II, Pol IV och Pol V, vilka är tre icke-essentiella DNA-polymeraser som krävs för mutation som svar på DNA-skada. [123] Effekten av ett antibiotikum mot en patogen kan ses som en belastning på miljön. Dessa bakterier, med en mutation som gör att de kan överleva, lever för att fortplanta sig. De överför sedan denna egenskap till sin avkomma, vilket resulterar i utvecklingen av en helt resistent koloni. Även om sådana kromosomala mutationer kan tyckas gynna bakterier genom att ge antibiotikaresistens, kommer de också med några negativa konsekvenser. Till exempel kan en ribosomal mutation skydda en bakteriecell genom att ändra antibiotikabindningsstället, men det saktar också ner processen för proteinsyntes. [119] Dessutom, när man genomförde en studie, i synnerhet, jämfört med den övergripande lämpligheten för antibiotikaresistenta stammar av E. coli Escherichia coli och Salmonella Salmonella typhimurium med deras läkemedelskänsliga revertanter, en minskning av den totala lämpligheten för antibiotika- resistenta stammar observerades, särskilt i tillväxthastighet. [124]
Det finns tre kända mekanismer för resistens mot fluorokinoloner. Vissa typer av utflödespumpar kan verka för att minska koncentrationen av intracellulära kinoloner. [125] I gramnegativa bakterier producerar plasmidmedierade resistensgener proteiner som kan binda till DNA-gyras, vilket skyddar det från kinoloner. Slutligen kan mutationer på nyckelställen i DNA-gyras eller topoisomeras IV minska deras bindningsaffinitet för kinoloner, vilket minskar läkemedlets effektivitet. [126]
Antibiotikaresistens kan introduceras i en mikroorganism och artificiellt med hjälp av laboratorieprotokoll, ibland användas som en valbar markör för att studera mekanismerna för genöverföring eller för att identifiera individer som har absorberat en bit av DNA som inkluderar en resistensgen och en annan gen av intresse. I en nyligen genomförd studie har det visat sig att graden av horisontell genöverföring bland Staphylococcus är mycket högre än tidigare förväntat - och inkluderar gener med funktioner bortom antibiotikaresistens och virulens, och utanför gener som finns inom transposerbara genetiska element . [127]
Länge trodde man att en mikroorganism måste finnas i en stor population för att bli resistent mot ett antibiotikum. Nya data visar dock att det inte finns något behov av stora populationer av bakterier för att antibiotikaresistens ska utvecklas. Vi vet nu att små populationer av E. coli i en antibiotikagradient kan bli resistenta. Vilken heterogen miljö som helst när det gäller närings- och antibiotikagradienter kan främja utvecklingen av antibiotikaresistens i små bakteriepopulationer; detta gäller även för människokroppen. Forskarna föreslår att mekanismen för resistensutveckling är baserad på fyra punktmutationer (SNP) i E. coli- genomet som produceras av antibiotikagradienten. Dessa mutationer gör bakterier resistenta mot antibiotika.
I november 2015 beskrev kinesiska forskare för första gången MCR-1- genen efter att ha hittat den i svintarm och fläsk. Oro väcktes av att genen kunde överföras till andra organismer. MCR-1 upptäcktes senare i Malaysia, England, [128] Kina, [129] Europa, [130] och USA. [131]
NDM-1 är ett enzym som gör bakterier resistenta mot ett brett utbud av betalaktamantibiotika.
NDM-1 upptäcktes första gången i ett isolat av Klebsiella pneumoniae hos en svensk patient av indiskt ursprung 2008. Senare hittades den i bakterier i Indien, Pakistan, Storbritannien, USA, [132] Kanada och Japan .
Enligt en studie av Lancet har NDM-1 (Metallo-beta-laktamase-1 från New Delhi) sitt ursprung i Indien. Forskarna drog slutsatsen att indiska sjukhus inte är säkra att behandla eftersom nosokomiala infektioner är utbredda och med uppkomsten av nya superparasiter i Indien kan detta vara farligt.
Staphylococcus aureus ( Staphylococcus aureus )
Staphylococcus aureus ( Staphylococcus aureus ) (i vardagsspråket känd som "staph" eller "staph infektion") är en av de viktigaste resistenta patogenerna. Det finns på slemhinnor och hud hos människor hos nästan en tredjedel av världens befolkning, och det anpassar sig extremt lätt till det selektiva trycket från antibiotika. Det var en av de allra första bakterierna som visade sig vara resistenta mot penicillin, 1947, bara fyra år efter att läkemedlet sattes i massproduktion. Meticillin blev då det mest effektiva valet av antibiotikum, men har sedan ersatts av oxacillin på grund av allvarlig njurtoxicitet. Meticillinresistent Staphylococcus aureus (MRSA) identifierades först i Storbritannien 1961 och är nu "ganska vanlig" på sjukhus. MRSA orsakade 37 % av sepsisdödsfallen i Storbritannien 1999, upp från 4 % 1991. Hälften av alla Staphylococcus aureus ( S. aureus ) infektioner i USA är resistenta mot penicillin, meticillin, tetracyklin och erytromycin.
Som ett resultat förblir vankomycin det enda effektiva läkemedlet för närvarande. Stammar med mellanliggande (4-8 µg/ml) resistensnivåer, kallade Staphylococcus aureus ( Staphylococcus aureus ) med mellanliggande resistens mot glykopeptider (GISA) eller vankomycin (VISA), började dock dyka upp i slutet av 1990-talet. Det första fallet identifierades i Japan 1996, och stammar har sedan dess hittats på sjukhus i England, Frankrike och USA. Den första dokumenterade stammen med fullständig (>16 µg/ml) resistens mot vankomycin, kallad vancomycin-resistent Staphylococcus aureus (VRSA), dök upp i USA 2002. [133] Men 2011 testades en vankomycinvariant som binder till laktatvariationen och som även binder väl till det ursprungliga målet, vilket återställer potent antimikrobiell aktivitet. [134]
En ny klass av antibiotika, oxazolidinonerna, blev tillgängliga på 1990-talet, och den första kommersiellt tillgängliga oxazolidinonen, linezolid, är jämförbar med vankomycin i sin effektivitet mot MRSA. Uppkomsten av linezolidresistenta Staphylococcus aureus rapporterades 2001. [135]
Community-acquired MRSA (CA-MRSA) har nu dykt upp som en epidemi som orsakar snabbt progressiva, dödliga sjukdomar, inklusive nekrotiserande lunginflammation, svår sepsis och nekrotiserande fasciit. [136] MRSA är den vanligaste identifierade antimikrobiella läkemedelsresistenta patogenen på amerikanska sjukhus. Epidemiologin för MRSA-infektioner förändras snabbt. Under de senaste 10 åren har infektioner orsakade av denna mikroorganism dykt upp i samhället. De två MRSA-klonerna i USA som är närmast förknippade med sjukdomsutbrott i den tätbefolkade befolkningen, USA400 (MW2-stam, ST1-cellinje) och USA300, innehåller ofta Panton-Valentine leukocidin (PVL)-gener och är, mer vanligt, förknippade med med hudinfektioner och mjukdelar. Det finns rapporter om utbrott av CA-MRSA-infektioner i kriminalvårdsanstalter, bland idrottslag, militär personal, mödravårdssjukhus och bland homosexuella. För närvarande verkar CA-MRSA-infektioner vara endemiska i många stadsområden och orsaka majoriteten av CA- S. aureus -infektioner [137]
Streptokocker och Enterokocker
Streptococcus pyogenes (Grupp A Streptococcus: GAS) infektioner kan vanligtvis behandlas med många olika antibiotika. Tidig behandling kan minska risken för dödsfall i invasiv streptokocksjukdom grupp A. Men även den bästa medicinska vård förhindrar inte döden i alla fall. För svårt sjuka patienter kan symtomatisk behandling på intensivvårdsavdelningen vara nödvändig. För personer med nekrotiserande fasciit krävs ofta operation för att avlägsna skadad vävnad. [138] Makrolidresistenta stammar av S. pyogenes har dykt upp; dock förblir alla stammar jämnt känsliga för penicillin [139]
Resistensen hos Streptococcus pneumoniae mot penicillin och andra betalaktamer ökar över hela världen. Huvudmekanismen för resistens involverar införandet av mutationer i de gener som kodar för penicillinbindande proteiner. Selektivt tryck tros spela en viktig roll, och användningen av betalaktamantibiotika är en riskfaktor för infektion och kolonisering. S. pneumoniae orsakar sjukdomar som lunginflammation, bakteriemi, otitis media, meningit, bihåleinflammation, peritonit och artrit. [139]
Multiresistenta enterokocker ( Enterococcus faecalis och Enterococcus faecium ) är associerade med nosokomiala infektioner. [140] Dessa stammar inkluderar: penicillinresistenta, vankomycinresistenta och linezolidresistenta enterokocker. [141]
Pseudomonas aeruginosa ( Pseudomonas aeruginosa )
Pseudomonas aeruginosa är en utbredd opportunistisk patogen. En av de mest oroande egenskaperna hos P. aeruginosa är dess låga antibiotikakänslighet, vilket hänvisar till den samordnade verkan av utflödespumpar för multiläkemedelsresistens med kromosomkodade antibiotikaresistensgener (t.ex. mexAB-oprM, mexXY) och den låga permeabiliteten hos bakteriecellsväggar. . [142] Pseudomonas aeruginosa har förmågan att producera 4-hydroxi-2-alkylkinoliner (HAQs) och HAQs har visat sig ha prooxidanteffekter samt överuttrycker lätt ökad antibiotikakänslighet. Forskarna experimenterade med biofilmer av Pseudomonas aeruginosa och fann att störningar av relA- och spot-generna orsakade inaktiveringen av det strikta svaret (SR) i näringsbegränsade celler, vilket gjorde cellerna mer känsliga för antibiotika. [143]
Clostridium difficile
Clostridium difficile är en nosokomiell patogen som orsakar diarrésjukdomar över hela världen. [144] [145] Diarré orsakad av C. difficile kan vara livshotande. Infektioner förekommer oftast hos personer som har fått medicinsk behandling och/eller antibiotikabehandling. C. difficile infektioner uppstår vanligtvis under sjukhusvistelse. [16] Enligt en rapport från 2015 från Centers for Disease Control and Prevention orsakade C. difficile- bakterier nästan 500 000 infektioner i USA per år. Cirka 15 000 dödsfall har associerats med dessa infektioner. CDC uppskattar att kostnaden för att behandla C. difficile -infektioner kan vara upp till 3,8 miljarder dollar under 5 år. [146]
C. difficile kolit är mest associerad med fluorokinoloner, cefalosporiner, karbapenemer och klindamycin. [147] [148] [149]
Viss forskning tyder på att överanvändning av antibiotika i boskap bidrar till utbrott av bakteriella infektioner som C. difficile .
Antibiotika, särskilt bredspektrumantibiotika (t.ex. klindamycin) stör den normala tarmmikrofloran. Detta kan leda till överväxt av C. difficile- bakterier , som trivs under dessa förhållanden. Pseudomembranös kolit kan följa, skapa diffus inflammation i tjocktarmen och utveckling av ett "pseudomembran", en viskös samling av inflammatoriska celler, fibrin och nekrotiska celler. [4] Clindamycin-resistent C. difficile rapporterades vara orsaken till stora utbrott av diarrésjukdomar på sjukhus i New York, Arizona, Florida och Massachusetts mellan 1989 och 1992. [150] Det fanns också rapporter om geografiskt spridda utbrott av C. difficile -stammar som är resistenta mot fluorokinoloner som ciprofloxacin och levofloxacin i Nordamerika 2005. [151]
Karbapen-resistenta enterobakterier
Under 2013 spreds svårbehandlade eller obotliga karbapen-resistenta enterobakterier (CRE) infektioner bland patienter i vårdmiljöer. CRE är resistenta mot nästan alla tillgängliga antibiotika. Nästan hälften av sjukhuspatienterna med CRE-infektioner i blodomloppet dör av infektionen. [16]
Multiresistent Acinetobacter ( Acinetobacter )
Acinetobacter är ett släkte av gramnegativa bakterier som orsakar lunginflammation eller blodomloppsinfektioner hos kritiskt sjuka patienter. Multiresistent Acinetobacter har blivit mycket resistent mot antibiotika. [16]
Läkemedelsresistent Campylobacter
Gramnegativa Campylobacter - bakterier orsakar diarré (ofta hemorragisk diarré), feber och magkramper. Allvarliga komplikationer kan också uppstå, i form av tillfällig förlamning. Läkare förlitar sig på ciprofloxacin och azitromycin för att behandla patienter med allvarlig sjukdom, även om Campylobacter är resistent mot dessa antibiotika. [16]
Salmonella och E. coli
Infektion med E. coli ( Escherichia coli ) och Salmonella kan uppstå genom konsumtion av förorenad mat och vatten. Båda dessa bakterier är välkända för att orsaka nosokomiala (nosokomiala) infektioner, och ofta är dessa stammar som finns på sjukhus resistenta mot antibiotika på grund av anpassning till deras utbredda användning. [152] Allvarliga hälsoproblem uppstår när båda bakterierna sprids. Många människor läggs in på sjukhus varje år efter att ha blivit smittade, med vissa dör som följd. Sedan 1993 har vissa stammar av E. coli blivit resistenta mot flera typer av fluorokinoloner.
Även om mutation ensam spelar en stor roll i utvecklingen av antibiotikaresistens, fann en studie från 2008 att höga överlevnadsgrader efter exponering för antibiotika inte kan förklaras av enbart mutation. [153] Denna studie fokuserade på utvecklingen av resistens hos E. coli mot tre antibiotika: ampicillin, tetracyklin och nalidixinsyra. Forskarna fann att viss antibiotikaresistens utvecklades i E. coli genom epigenetisk nedärvning, snarare än genom direkt nedärvning av en muterad gen. Detta stöds också av data som visar att en återgång till antibiotikakänslighet också var ganska vanlig. Detta kan bara förklaras av epigenetik. Epigenetik är en typ av arv som förändrar uttrycket av gener, inte den genetiska koden i sig. Det finns många sätt genom vilka denna förändring i genuttryck kan ske, inklusive DNA-metylering och histonmodifieringar; Det viktiga är dock att nedärvning av både slumpmässiga mutationer och epigenetiska markörer kan leda till uttryck av antibiotikaresistensgener. [153]
Resistens mot polymyxiner dök upp första gången 2011. [154] Ett enklare sätt att sprida denna resistens, en plasmid känd som MCR-1, upptäcktes 2015. [154]
Acinetobacter baumannii
Den 5 november 2004 rapporterade Centers for Disease Control and Prevention (CDC) en ökning av blodomloppsinfektioner orsakade av bakterien Acinetobacter baumannii hos militärsjukhuspatienter som skadades i Irak/Kuwait under USA:s militära aggression i Irak och i Afghanistan under Operation " Uthållig frihet." De flesta av dem visade multiresistens mot A. baumannii (MRAB), med flera isolat som var resistenta mot alla studieläkemedel. [155] [156]
Klebsiella pneumoniae
De karbapenemasproducerande bakterierna Klebsiella pneumoniae (KPC) är en grupp nya, mycket läkemedelsresistenta gramnegativa stavar som orsakar infektioner förknippade med betydande sjuklighet och dödlighet, vars incidens ökar snabbt i olika kliniska miljöer runt om i världen. Klebsiella pneumoniae involverar flera antibiotikaresistensmekanismer, av vilka många är lokaliserade på mycket mobila genetiska element. [157] Karbapenemer (fortfarande ofta används som en "behandling av desperation" för resistenta infektioner) är i allmänhet inte effektiva mot KPC-producerande organismer. [158]
Kochs trollstav (tuberkulösa mykobakterier)
Tuberkulos har spridits alltmer över hela världen, särskilt i utvecklingsländer, under de senaste åren. Antibiotikaresistent TB kallas MDR-TB (multi-läkemedelsresistent TB). Globalt orsakar MDR-TB 150 000 dödsfall årligen. [159] Tillväxten av HIV/AIDS-epidemin bidrog till detta. [160]
TBC ansågs vara en av de vanligaste sjukdomarna och gick inte att bota förrän Zelman Waxman upptäckte streptomycin 1943 [161] Men bakterierna utvecklade snart resistens. Sedan dess har läkemedel som isoniazid och rifampin använts. M. tuberculosis utvecklar läkemedelsresistens genom spontana mutationer i dess genom. Resistens mot enstaka läkemedel är vanligt, varför behandlingen vanligtvis sker med mer än ett läkemedel. Extensivt läkemedelsresistent tuberkulos (XDR TB) är också resistent mot andrahandsläkemedel. [160] [162]
Resistensen hos Mycobacterium tuberculosis mot isoniazid, rifampin och andra konventionella läkemedel blir ett allt mer akut kliniskt problem. (För mer information om läkemedelsresistens TB, besök sidan Multiresistent TB.) Det finns inga bevis för att dessa bakterier har plasmider. [163] Även M. tuberculosis . interagerar inte med andra bakterier för att överföra plasmider. [163] [164]
Gonococcus ( Neisseria gonorrhoeae )
Gonococcus, en sexuellt överförbar patogen, orsakar gonorré, en sexuellt överförbar sjukdom som kan leda till flytningar och inflammation i urinröret, livmoderhalsen, svalget eller ändtarmen. [16] Det kan orsaka bäckensmärta, smärta vid urinering, flytningar från penis och vaginalt, systemiska symtom och allvarliga reproduktiva komplikationer. [16] Bakterien identifierades första gången 1879, [165] även om vissa bibelforskare tror att hänvisningar till sjukdomar kan hittas så tidigt som i Parashat (veckokapitlet) i Metzor i Gamla testamentet. [166] Effektiv behandling med penicillin blev tillgänglig på 1940-talet, men på 1970-talet blev resistenta stammar vanliga. Penicillinresistens har uppstått genom två mekanismer: kromosomförmedlad resistens (CMRNG) och penicillinasproducerande resistens (PPNG). CMRNG inkluderar en gradvis mutation i penA , som kodar för ett penicillinbindande protein (PBP-2); mtr , som kodar för en effluxpump som tar bort penicillin från cellen; och penB , som kodar för bakteriella cellväggsporiner. PPNG involverar erhållande och ackumulering av beta-laktamasgenen lokaliserad på plasmider. [167] Neisseria gonorrhoeae har en hög benägenhet för horisontell genöverföring, och som ett resultat kan determinanter för resistens mot detta läkemedel enkelt överföras mellan stammar.
Fluorokinoloner visade sig vara användbara nästa linjens läkemedel tills resistens mot gyrA -genen , som kodar för DNA-gyras, utvecklades genom utflödespumpar och mutationer. [167] Tredje generationens cefalosporiner har använts för att behandla gonorré sedan 2007, men resistenta stammar har redan dykt upp. År 2010 rekommenderades att denna sjukdom skulle behandlas med en enstaka intramuskulär injektion av 250 mg ceftriaxon, ibland i kombination med azitromycin eller doxycyklin. [168] [169] Vissa stammar av N. gonorrhoeae kan dock vara resistenta mot de antibiotika som vanligtvis används för att behandla dem. Dessa inkluderar: cefixim (en oral cefalosporin), ceftriaxon (en injicerbar cefalosporin), azitromycin, aminoglykosider och tetracyklin. [16]
Specifika antivirala läkemedel används för att behandla vissa virusinfektioner. Dessa läkemedel stör reproduktionen av virus genom att hämma viktiga steg i den virala replikationscykeln i infekterade celler. Antivirala läkemedel används för att behandla HIV, hepatit B, hepatit C, influensa, herpesvirus, inklusive varicella-zoster-virus, cytomegalovirus och Epstein-Barr-virus (humant herpesvirus typ 4). För varje virus blir vissa stammar resistenta mot ordinerade läkemedel. [170]
Resistens mot antivirala läkemedel som används för att behandla HIV är ett stort problem, eftersom till och med multiresistenta stammar har utvecklats. [171] Resistenta stammar av HIV-viruset uppträder snabbt om bara ett antiviralt läkemedel används. [172] Med samtidig användning av tre eller fler läkemedel kan detta problem kontrolleras, men nya läkemedel behövs eftersom läkemedelsresistenta stammar av HIV fortsätter att dyka upp. [173]
Svampinfektion är ansvarig för höga nivåer av sjuklighet och dödlighet hos immunförsvagade individer, såsom HIV/AIDS-bärare, tuberkulospatienter eller de som får kemoterapi. [174] Svamparna Candida (Candida), Cryptococcus neoformans (Cryptococcus neoformans) och Aspergillus fumigatus (Aspergillus fumes) orsakar de flesta av dessa infektioner, och alla utvecklar antisvampresistens. [175] Multiresistens hos svampar ökar eftersom svampdödande medel används i stor utsträckning för att behandla infektioner hos immunförsvagade individer. [176]
Särskilt anmärkningsvärt är flukonazol-resistenta Candida -arter , som har identifierats av CDC som ett växande problem. [16] Mer än 20 arter av släktet Candida kan orsaka candidiasis, den vanligaste av dessa är den diploida svampen Candida albicans . Dessa jästliknande svampar lever vanligtvis på huden och slemhinnorna utan att orsaka infektion. Men överväxt av Candida kan leda till candidiasis. Vissa stammar av Candida blir resistenta mot första linjens och andra linjens antimykotika, såsom azoler och echinocandins. [16]
Protozoparasiter som orsakar sjukdomar som malaria , trypanosomiasis , toxoplasmos , kryptosporidios och leishmaniasis är viktiga mänskliga patogener. [177]
Malariaparasiter som är resistenta mot läkemedel som för närvarande används för att behandla infektioner är utbredda och detta har lett till ökade ansträngningar att utveckla nya läkemedel. [178] Även om det redan har förekommit rapporter om resistens mot nyutvecklade läkemedel som artemisinin . Problemet med läkemedelsresistens hos malariaparasiter har satt fart på utvecklingen av nya vacciner. [179]
Trypanosomer är parasitiska protozoer som orsakar afrikansk trypanosomiasis och Chagas sjukdom (amerikansk trypanosomiasis). [180] [181] Det finns inga vacciner för att förhindra dessa infektioner, så läkemedel som pentamidin och suramin , bensnidazol och nifurtimox används för att behandla dem . Dessa läkemedel är effektiva, men infektioner med resistenta parasiter har rapporterats. [177]
Leishmaniasis orsakas av protozoer och är ett viktigt folkhälsoproblem i hela världen, särskilt i subtropiska och tropiska länder. Läkemedelsresistens "har blivit ett stort problem" [182] .
Antibiotikaresistens är ett viktigt verktyg för genteknik. Att skapa en plasmid som innehåller en antibiotikaresistensgen såväl som en projicerad eller uttryckt gen gör det möjligt för forskare att säkerställa att endast kopior som bär denna plasmid överlever när bakterier replikerar. Detta säkerställer att den manipulerade genen kommer igenom när bakterierna replikerar.
I allmänhet används "gamla" antibiotika oftast inom genteknik. Dessa inkluderar:
Inom industrin är användningen av antibiotikaresistens ogillades, eftersom underhåll av bakteriekulturer skulle kräva att de matas med stora mängder antibiotika. Istället föredras användningen av auxotrofa bakteriestammar (och plasmider med funktionssubstitution).
Den amerikanska budgetåret 2016 nästan fördubblade den federala finansieringen för att "bekämpa och förhindra" antibiotikaresistens till mer än 1,2 miljarder dollar. [183] Sedan mitten av 1980-talet har läkemedelsföretag investerat i läkemedel för behandling av cancer eller kroniska sjukdomar, som har större vinstpotential, och "försvagat eller minskat utvecklingen av antibiotika." [184] Den 20 januari 2016, vid World Economic Forum i Davos, Schweiz, efterlyste mer än "80 läkemedels- och diagnostikföretag" från hela världen "transformationella affärsmodeller" på global nivå för att stimulera forskning och utveckling av antibiotika och "Bredare användning av diagnostiska tester som snabbt kan identifiera en infekterad organism." [184]
Vissa globala hälsoforskare hävdar att ett globalt regelverk behövs för att förebygga och kontrollera antimikrobiell resistens. [18] [185] [186] [187] Till exempel kan en global ankarpolicy användas för att sätta standarder för användningen av antimikrobiella medel, reglera antibiotikamarknaden och stärka den globala kontrollen av antimikrobiell resistens. [18] [185] Att se till att intressenterna kommer överens är inte en lätt uppgift. [18] En global antimikrobiell resistenspolitik skulle kunna dra lärdom av erfarenheterna från miljösektorn genom att anta strategier som har gjort internationella miljöavtal framgångsrika tidigare, såsom: sanktioner för bristande efterlevnad av standarder, hjälp vid genomförandet, regler för majoritetsbeslut, en grupp av oberoende vetenskapliga experter och specifika åtaganden. [188]