Den här sidan beskriver processen för synapsstabilisering medierad av celladhesionsmolekyler. För att se relaterade artiklar, besök följande sidor: Synaptisk plasticitet , celladhesionsmolekyler .
Synapsstabilisering är en kritisk process i både utvecklande och vuxna nervsystem som är resultatet av den sena fasen av långsiktig potentiering . Mekanismerna för denna process inkluderar förstärkning och underhåll av aktiva synapser (genom en ökning av uttrycket av element i cytoskelettet och extracellulär matris, såväl som postsynaptiska strukturella proteiner som förmedlar signalvägar) och eliminering av inaktiva. Celladhesionsmolekyler (MCA) spelar en viktig roll för att stabilisera och bibehålla synapsens struktur . Gerald Edelman upptäckte MCA och, genom att studera deras funktioner, visade att dessa molekyler är nödvändiga för processen för cellmigration i synnerhet, och bildandet av nervsystemet i allmänhet. [1] [2] I det mogna nervsystemet är synaptisk plasticitet vad gäller inlärning och minne till stor del beroende av hur celladhesionsmolekyler fungerar. [3]
Synaptiska celladhesionsmolekyler spelar en avgörande roll i axonets rörelse under dess tillväxt och etableringen av synaptiska kopplingar mellan neuroner. De är integrerade deltagare i många synaptiska processer, såsom korrekt reglering av pre- och postsynaptiska signaltransduktionsvägar , cirkulationen av vesiklar i synapsen, integrationen av postsynaptiska receptorer och installationen av cytoskelettelement som säkerställer synapsens stabilitet. som ett system. [fyra]
Synaptiska MCA (även känd som nektinliknande molekyler) är en speciell typ av synaptiska adhesionsmolekyler som finns i ryggradsdjur som främjar tillväxt och stabilisering av excitatoriska (men inte hämmande) synapser. Synaptisk MCA är lokaliserad huvudsakligen i hjärnan vid synapsens pre- och postsynaptiska platser; deras struktur inkluderar de intracellulära proteindomänerna FERM (en domän som förmedlar associationen av ett membraninbäddat protein med cytoskelettelement) och PDZ (en viktig domän på ~80 aminosyror som finns i de flesta av de signalmolekyler som är involverade i celladhesionsprocesser, och , as och FERM, som främjar proteinbindning till cytoskelettet), en transmembrandomän och tre extracellulära immunoglobulära domäner. Under neuroutveckling fungerar synaptiska MCA som SynCAM1 som kontaktsensorer för den axonala tillväxtkonen vid bildandet av axon-dendritiska synapser och ett stabilt vidhäftningskomplex . [5]
Tillsammans med neuroliginer är synaptiska MCA typer av celladhesionsmolekyler som är tillräckliga för att starta bildningen av presynaptiska terminaler, vilket visades när dessa molekyler sattes till mediet av samodlade neuronala och icke-neuronala celler, där de initierade bildningen av presynaptiska terminaler. Bindningen av två monofyletiska MCA, en på axontillväxtkonen och den andra på dendritiska ryggraden, leder till upprättandet av en initial kontakt mellan pre- och postsynaptiska neuroner. [6]
Synaptiska mAbs tillhör en familj av immunglobulinproteiner inbäddade i det postsynaptiska membranet och interagerar med det postsynaptiska ställningsproteinet PSD-95, vilket hjälper till att binda komplexet till det underliggande cytoskelettet. [7]
Cadheriner är kalciumberoende, monofyletiska celladhesionsmolekyler som bildar komplex med sina intracellulära partner, kateniner . [8] Komponenterna i detta komplex binder till olika strukturproteiner, fosfataser, kinaser och receptorer. Klassiska cadheriner har fem extracellulära repetitiva kalciumbindningsställen, en transmembrandomän och en intracellulär svans med en distal kateninbindande domän som sträcker sig in i cytosolen. [9] [10] Nyligen arbete har visat rollen av cadherin-catenin-komplexet i olika processer i centrala nervsystemet såsom synaptisk stabilisering och synaptisk plasticitet .
Många cadheriner i CNS visar olika rumsliga och tidsmässiga uttrycksmönster. Till exempel uttrycks N-cadherin brett i att utveckla synapser, och förblir senare i den mogna aktiva zonen av synapsen, vilket antyder effektiviteten av detta komplex som en mediator som svarar på förändringar i synapsen, och så vidare. reglerar dess stabilitet. Lokala förändringar i synaptisk aktivitet påverkar faktiskt uttrycket av cadherin-catenin-komplex. En ökning av aktiviteten i en viss dendritisk ryggrad leder till dimerisering av N-cadherin, som sedan spjälkas, vilket leder till hämning av verkan av cellulära transkriptionsfaktorer. Denna hämning har en signifikant effekt på synaptisk plasticitet.
När det gäller bildandet av dendritiska ryggraden och deras ytterligare beskärning föreslogs och bekräftades följande hypotes. [11] [12] Denna hypotes antyder att hur cadherin-catenin-komplex är fördelade mellan ryggarna (fördelningen beror på ryggarnas funktionella aktivitet) bestämmer ödet för varje enskild dendritisk ryggrad. Det vill säga, konkurrens inom ryggraden för β-catenin avgör om en given ryggrad kommer att mogna eller genomgå negativ beskärning. Detta är den viktigaste mekanismen i "bearbetningen" av kortikala nätverk och sker under hela utvecklingen av nervsystemet.
Nektiner är en separat proteinfamilj av celladhesionsmolekyler. Dessa MCA är involverade i initieringen av kontakt mellan de presynaptiska och postsynaptiska processerna under synapsbildning. Inom synapsen hittades fyra typer av nektiner och karakteriserades, respektive Nektin-1, -2, -3 och -4. [13] Alla membranbundna nektiner har en extracellulär region med tre immunglobulinliknande slingor. Den distala slingan kallas slingor av V-typ och de två proximala slingorna kallas slingor av C2-typ. Flera nektiner inom ett enda membran binder till varandra i slingor av V-typ och bildar ett kluster av nektinproteiner; Processen kallas cis-klustring. När två celler - var och en med sitt eget cis-kluster - kommer i kontakt bildar de ett starkt komplex (transkluster) som ger vidhäftning och, i vissa fall, signalering mellan de två cellerna. [fjorton]
Tillförlitlig information om nektinernas roll i synaptisk stabilisering erhölls från studiet av synapser mellan de sk. Mossigare fibrer och dendriter av pyramidceller i CA3-regionen av hippocampus . [15] Bland ovanstående typer av nektiner är Nectin-1 och Nectin-3, som är förankrade i de postsynaptiska respektive presynaptiska membranen, involverade i bildandet och stabiliseringen av synapser, där de bildar heterofila extracellulära kontakter med varandra. Den intracellulära domänen av alla nektiner binder direkt till ett protein som kallas L-afadin. L-Afadin är ett aktinbindande protein som interagerar med F-aktinet i aktincytoskelettet . Således bildar nektiner ett stelt aktinställningssystem, vilket gör att synapsen kan utvecklas i en kontrollerad och stabil miljö. [16]
I processen för mognad av synapser i CA3-regionen av hippocampus, förskjuts nektiner och cadheriner, nära förknippade med varandra i processerna för synaptisk stabilisering, till periferin av den aktiva zonen (platser för frisättning av neurotransmittorer) och bildar en lokal vidhäftningsställe, den sk. Puncta Adherentia Junction (PAJ). PAJ -kontakter är mycket lika de vidhäftningskontakter som ses i epitelvävnader . Bildandet av en sådan anslutning ger de framväxande pre- och postsynaptiska membranen ett utrymme för interaktion, och i framtiden en tillförlitlig fixering på elementen i cytoskelettet.
Neurexin- neuroligin - interaktioner hjälper till att bilda den transsynaptiska funktionella asymmetri som krävs för att stabilisera och bibehålla normal signaltransduktion . [17] Det presynaptiska membranproteinet neurexin och dess bindningspartner, det postsynaptiska membranproteinet neuroligin, är komplexbundna tidigt i nervsystemets utveckling och är kända för att vara potenta inducerare av synaptogenes. [18] Icke-neuronala celler som artificiellt uttrycker neurexin kan inducera utvecklingen av postsynaptisk specialisering i samodlade neuronala celler; [19] , presynaptisk specialisering i närliggande neuroner stimuleras av neuroligin-uttryckande celler. [20] [21] Men trots bådas viktiga roll i synaptogenesprocesserna är dessa mAbs inte nödvändiga för bildandet av neuronala anslutningar under utvecklingen av nervsystemet. [22] Trippel knockoutmöss med mutant neurexin och/eller neuroligin visade ett normalt antal synapser, men synaptiska signaleringsprocesser försämrades på grund av uttrycket av en dödlig fenotyp i det embryonala utvecklingsstadiet. [23] Således krävs inte neurexin och neuroligin för synapsbildning i sig, utan är avgörande för mognad och integration av synapser i det övergripande systemet.
Utöver sin extracellulära bindning till varandra interagerar neurexiner och neuroliginer intracellulärt med ett helt nätverk av adapterproteiner och ställningsstrukturer, vilket, i interaktion med aktincytoskelettet , hjälper till att korrekt lokalisera de nödvändiga komponenterna för synaptisk överföring. Till exempel, det första upptäckta neuroliginet (NLGN1), identifierat av dess PDZ-domän associerad med det välkända ställningsproteinet PSD95 vid glutamaterga synapser , binder funktionellt NMDA-receptorer till ett lokus på det postsynaptiska membranet. [24] På liknande sätt interagerar en annan isoform av neuroligin (NLGN2) med ställningsproteinet gefyrin, specifikt för GABAergiska synapser , och är ansvarig för aktiveringen av det adaptersynaptiska proteinet collibistin. [25] Intracellulära interaktioner av neurexiner är inte mindre viktiga i implementeringen av de viktigaste mekanismerna för synaptisk överföring. Liksom neuroliginer har neurexiner en PDZ-domän associerad med kalcium-kalmodulin-beroende kinas. Förutom att kunna fosforylera sig själv och neurexin, underlättar kalmodulinberoende kinas interaktionen mellan neurexiner och aktinbindande proteiner, vilket ger en direkt länk genom vilken neurexiner modulerar cytoskelettdynamiken, vilket i slutändan är viktigt för synaptisk plasticitet och stabilitet. Neurexin kan också binda synaptotagmin , ett protein inbäddat i membranet av synaptiska vesiklar; dessutom främjar det bindning till spänningsstyrda kalciumkanaler som förmedlar jonströmmen som krävs för neurotransmittorexocytos . [26] Således samordnar neurexin och neuroligin de morfologiska och funktionella aspekterna av synapsen, vilket i sin tur tillåter nya, omogna kontakter att stabiliseras till fullfjädrade funktionella plattformar för neurotransmission.
Okonventionella adhesionsmolekyler såsom efriner (en familj av eph-receptorligandproteiner) spelar också en roll för att stabilisera synaptiska kontakter. Eph-receptorer och deras efrinligander är involverade i många olika cellulära processer under utveckling och mognad av en organism, inklusive axonal vägledning , neuronal migration, synaptogenes och synaptisk beskärning. [27] [28] I hippocampus kan dendritisk ryggradsmorfologi regleras av astrocyter via dubbelriktad ephrin/Eph-signalering. [29] Astrocyter och deras processer uttrycker Ephrin-A3, medan hippocampus neuroner är rika på EphA4-typ receptorer. Denna interaktion, medierad av Ephrin-A3/EphA4-signalering, inducerar selektion och aktivering av cyklinberoende kinas 5 (Cdk5), som sedan fosforylerar efhexin (ephexin1), en av guanin-nukleotidutbytesfaktorerna (GEF). [30] Fosforylerat, efhexin1 kan sedan aktivera RhoA, ett litet GTPas , vilket leder till efterföljande aktivering av dess effektor, RhoA-kinas, vilket i sin tur resulterar i en omfördelning av aktinfilament. Genom denna mekanism kan astrocytiska processer stabilisera individuella dendritiska grenar såväl som mognaden av deras ryggar via efrin/Eph-signalering. Intressant nog leder direkt signalering som involverar EphA4-aktivering till stabilisering av synaptiska proteiner vid neuromuskulära korsningar . Liksom i den EphA4/Ephrin-A3-medierade neuron-gliala interaktionen reglerar denna process dynamiken i aktincytoskelettet genom aktivering av RhoA-kinas via efexin.
Ephrin-B/EphB-signalering är också involverad i synapsstabilisering genom olika mekanismer. Dessa molekyler innehåller cytoplasmatiska svansar som interagerar med ställningsproteiner genom deras PDZ-domäner, vilket stabiliserar nybildade synapser i CNS. Till exempel interagerar efrin-B3 med glutamatreceptoradapterproteinet (GRIP-1) för att reglera utvecklingen av excitatoriska dendritiska ändar. Denna process, som först studerades i en kultur av hippocampala neuroner, visade att omvänd Eph/ephrin-B3-signalering leder till att GRIP1 binder till membranet i den postsynaptiska terminalen. [31] Väl på det postsynaptiska membranet hjälper GRIP1 att förankra glutamatreceptorer på det. Denna process inkluderar även fosforylering av en serinrest nära karboxylterminalen av efrin-B (proximalt till det PDZ-bindande motivet), vilket leder till stabilisering av receptorer av AMPA -typ i synapser.
En annan mekanism som finns i hippocampala neuroner har visat att EphB-signalering kan främja mognaden av dendritiska ryggraden genom att reglera Rho-typ GTPas-aktivitet, som observerats med EphAs. [32] Men till skillnad från EphAs har EphB2-receptorer visats interagera med postsynaptiska NMDAR-receptorer och, under påverkan av ephrin-B, binder de till Tiam1-komplexet, en av faktorerna för guanin-nukleotidomsättning. [33] Fosforylering av Tiam1 sker som svar på aktiviteten hos NMDAR-receptorer, vilket ger vika för ett inflöde av kalcium som aktiverar Tiam1. Denna mekanism kan också leda till omarrangemang i aktincytoskelettet. Intressant nog, som ett resultat av denna stabilisering, leder både direkt EphB2-signalering och omvänd ephrin-B3-signalering till en långsiktig potentieringseffekt genom NMDAR-receptorer. [34]