| Fibroblasttillväxtfaktor | |
|---|---|
| Resultatet av analysen av kristallstrukturen för komplexet fgf10-fgfr2b | |
| Identifierare | |
| Symbol | FGF |
| Pfam | PF00167 |
| Pfam klan | CL0066 |
| Interpro | IPR002348 |
| PROSITE | PDOC00220 |
| SCOP | 1 bas |
| SUPERFAMILJ | 1 bas |
| Tillgängliga proteinstrukturer | |
| Pfam | strukturer |
| PDB | RCSB PDB ; PDBe ; PDBj |
| PDBsumma | 3D-modell |
| Mediafiler på Wikimedia Commons | |
Fibroblasttillväxtfaktorer , eller FGFs , tillhör en familj av tillväxtfaktorer involverade i angiogenes , sårläkning och embryonal utveckling . Fibroblasttillväxtfaktorer är heparinbindande proteiner. Interaktioner med proteoglykaner på cellytan har visat sig krävas för signaltransduktion av fibroblasttillväxtfaktorer. Fibroblasttillväxtfaktorer spelar en nyckelroll i proliferation och differentiering av ett brett spektrum av celler och vävnader.
Hos människor har 22 medlemmar av FGF-familjen hittats, alla av dem strukturellt liknande signalmolekyler [1] [2] [3] :
Denna grupp är också känd som "iFGF" [5]
Däggdjursfibroblasttillväxtfaktorreceptorfamiljen har fyra medlemmar: FGFR1, FGFR2, FGFR3 och FGFR4. FGFR består av tre typer av extracellulära immunoglobulindomäner (D1-D3), en enkelsträngad transmembrandomän och en intracellulär tyrosinkinasdomän . FGF interagerar med D2- och D3-domäner; interaktioner med D3 är primärt ansvariga för den specifika bindningen av ligander. Kommunikation av heparansulfat utförs genom D3-domänen. En kort sträcka av sura aminosyror belägna mellan D1- och D2-domänerna har autoinhiberande funktioner. Detta "syrabox"-motiv interagerar med heparansulfat vid bindningsstället för att förhindra receptoraktivering i frånvaro av fibroblasttillväxtfaktorer.
Alternativ mRNA-splitsning resulterar i "b" och "c" varianter av tillväxtfaktorreceptorerna FGFRs 1, 2 och 3. Genom denna mekanism kan sju olika subtyper av tillväxtfaktorreceptorer uttryckas på cellytan. Varje tillväxtfaktorreceptor, FGFR, binder vanligtvis flera olika FGF. På liknande sätt kan det största antalet FGF:er binda till flera olika FGFR-subtyper. FGF1 anses ibland vara en "universell ligand" eftersom den kan aktivera alla sju olika subtyper av FGFR. Däremot binder FGF7 (keratinocyttillväxtfaktor, KGF) endast till FGFR2b (KGFR).
Cellytsignalkomplexet tros vara ett ternärt komplex bildat mellan två identiska FGF-ligander, två FGFR-subenheter och en eller två heparansulfatkedjor.
Blockering av fibroblasttillväxtfaktorreceptorn typ 1 ( monoklonal antikropp OM-RCA-01 ) eller fibroblasttillväxtfaktorreceptorn typ 2 ( RPT835 ) leder till undertryckande av cancercellsproliferation.
Fibroblasttillväxtfaktor hittades av Armelin i ett extrakt från hypofysen 1973 [10] och hittades sedan även av Gospodarowicz et al i kohjärnan. Bioanalyser utfördes, under vilka fibroblaster började växa snabbt (den första rapporten publicerades 1974) [11] .
Extraktet fraktionerades ytterligare med användning av surt och alkaliskt pH och två något olika former isolerades och benämndes "sur fibroblasttillväxtfaktor" (FGF1) och "basisk fibroblasttillväxtfaktor" (FGF2). Dessa proteiner hade en hög grad av likhet i aminosyrasammansättning, men var olika mitogener. Hos människor förekommer FGF2 som fyra isoformer, en lågmolekylär vikt (LMW) och tre högmolekylär (HMW) [12] . LMF är primärt cytoplasmatisk och fungerar på ett autokrint sätt, medan HMF FGF2 är nukleär och utövar aktivitet genom en intrakrin mekanism.
Kort efter att FGF1 och FGF2 isolerats, isolerades ytterligare ett par heparinbindande tillväxtfaktorer benämnda HBGF-1 och HBGF-2; Tillsammans med dem identifierades en tredje grupp av tillväxtfaktorer som orsakar cellproliferation i en bioanalys som innehåller endotelceller i ett blodkärl. Dessa tillväxtfaktorer kallas ECGF1 och ECGF2. Dessa proteiner visade sig vara identiska med de sura och basiska fibroblasttillväxtfaktorerna som beskrivs av Gospodarowicz.
Fibroblasttillväxtfaktorer är multifunktionella proteiner med ett brett spektrum av effekter; oftast är de mitogener, men har också reglerande, strukturella och endokrina effekter. Deras andra namn - "pluripotenta" tillväxtfaktorer, är förknippade med deras heterogena effekter på många typer av celler [13] [14] . Med avseende på FGF kan fyra receptorsubtyper aktiveras av över tjugo olika ligander .
Utvecklingsfunktionerna hos FGF inkluderar mesodermal induktion, korrekt cefalisering under embryogenes [6] , utveckling av extremiteter, neurulabildning [15] och utveckling av nervsystemet, och i mogna vävnader/system, vävnadsregenerering, keratinocyttillväxt och sårläkning.
Fibroblasttillväxtfaktorer är av särskild betydelse för den normala ontogenin hos både ryggradsdjur och ryggradslösa djur , och varje avvikelse från normen i deras handlingar leder till ett antal utvecklingsdefekter. [16] [17] [18] [19]
En av de viktiga funktionerna hos FGF1 och FGF2 är att stimulera tillväxten av endotelceller och organisera dem i en rörformig struktur. Således påskyndar de angiogenes , tillväxten av nya blodkärl från en redan existerande kärl. FGF1 och FGF2 är mer potenta angiogena faktorer än vaskulär endoteltillväxtfaktor (VEGF) eller trombocyttillväxtfaktor (PDGF) [20] . Förutom att stimulera tillväxten av blodkärl är FGF viktiga aktörer i sårläkningsprocessen. FGF1 och FGF2 stimulerar angiogenes och tillväxten av fibroblaster, vilket orsakar tillväxten av granulationsvävnad som fyller sårhålan i början av läkningen. FGF7 och FGF10 (även känd som keratinocyttillväxtfaktorer KGF respektive KGF2) ökar reparationen av skadad hud och slemhinna genom att stimulera proliferation, rörelse och differentiering av epitelceller.
Under utvecklingen av det centrala nervsystemet spelar FGFs en viktig roll i neurogenes , axonal tillväxt och differentiering. FGF är också viktiga för att skydda den mogna hjärnan . Således är FGFs en kritisk faktor i överlevnaden av neuroner både under embryonal utveckling och under vuxen ålder [21] . Neurogenes hos vuxna däggdjur i hippocampus är till exempel till stor del beroende av FGF-2. Dessutom verkar FGF-1 och FGF-2 vara involverade i regleringen av synaptisk plasticitet och processer som ansvarar för inlärning och minne, åtminstone i hippocampus [22] .
De flesta FGF är utsöndrade proteiner som binder heparinsulfat och därför kan förankras till en extracellulär matris som innehåller heparinsulfatproteoglykan. Detta gör att de kan agera lokalt som parakrina faktorer. Proteiner från underfamiljen FGF19 (som inkluderar FGF19, FGF21 och FGF23), som binder mindre starkt till heparinsulfat, kan dock vara involverade i endokrina signaler genom att verka på avlägsna vävnader såsom tarm, lever, njure, fett och ben. Till exempel produceras FGF19 av tarmceller men verkar på leverceller som uttrycker FGFR4 för att minska aktiviteten hos nyckelgener involverade i gallsyrasyntes); FGF23 produceras av ben men verkar på FGFR1-uttryckande njurceller för att reglera syntesen av vitamin D, vilket i sin tur påverkar kalciumhomeostas [9] .
Den tredimensionella strukturen för HBGF1 bestämdes; det verkade likna strukturen för interleukin 1-beta , båda familjerna hade samma struktur från ett 12-bands beta-ark ; vikta beta-lager är anordnade i form av tre identiska blad runt den centrala axeln, medan sex våningar bildar en motsatt-parallell beta-pipa [23] [24] [25] . Beta-arken är mycket konservativ och kristallstrukturen är ganska lika i dessa regioner. De mellanliggande slingorna är mindre lika - slingan mellan betaskikt 6 och 7 är något längre än i interleukin1-beta.