GABAC -receptor är en jonotrop y-aminosmörsyrareceptor associerad med en kloridkanal . När receptorn aktiveras av GABA -molekyler börjar transporten av kloridjoner in i det intracellulära utrymmet, vilket leder till hämning av nervimpulsen.
GABAC - receptorn tillhör nikotinoidunderfamiljen av ligandstyrda jonkanaler (LZIK). LZIK överför nervimpulser med hjälp av direkt transport av K + , Na + , Ca 2+ , Cl − joner genom membranet . Joner transporteras genom en kanal vars öppning regleras av olika signalsubstanser såsom acetylkolin , glycin , serotonin eller GABA . Förutom GABAC -receptorn inkluderar nikotinoidunderfamiljen även nikotinacetylkolinreceptorn (nAChR), serotonin 5-HT3- receptorn , GABAA - receptorn och den strykninkänsliga glycinreceptorn . Det är också viktigt att nämna det acetylkolinbindande proteinet , som saknas hos människor. Detta transportprotein är en strukturell homolog av de ligandbindande domänerna för alla receptorer i nikotinoidunderfamiljen. Andra underfamiljer av LZIK-familjen inkluderar glutamatreceptorer och ATP -receptorer .
Olika receptorer av nikotinoidunderfamiljen LZIK är strukturellt lika. De är pentamerer sammansatta från relaterade subenheter. Det är möjligt att dessa subenheter är evolutionärt relaterade. Varje subenhet består av en stor extracellulär N-terminal domän, fyra transmembrandomäner (M1-4) och en variabel intracellulär loop mellan den tredje och fjärde transmembrandomänen . Kedjan viks på ett sådant sätt att kanalens porvägg bildas av den andra M2-transmembrandomänen. Således bestämmer den totala laddningen av sidokedjorna av M2-domänens aminosyror som vetter mot kanalen om kanalen kommer att tillåta katjoner eller anjoner att passera igenom . Den intracellulära slingan tjänar till att förankra receptorn till cytoskelettet och är också målet för vissa modulatorer av denna underklass av receptorer. Den extracellulära domänen innehåller ligandbindningsstället. GABAC - receptorer består av ρ subenheter. På grundval av fylogenetisk relation särskiljs tre subtyper mellan dem (ρ 1-3 ). Generna för alla tre subtyperna har hittats i det mänskliga genomet, men endast ρ 1 och ρ 2 har klonats och uttryckts in vitro . En utmärkande egenskap hos p-subenheterna är deras förmåga att bilda homomera receptorer när de uttrycks in vitro , medan i GABAA - receptorsubenheterna (a, β, y, δ, ε) uttrycks denna förmåga i liten utsträckning. Dessutom kan ρ 1 - och ρ 2 - subenheter tillsammans bilda pseudoheteropentamerer av olika sammansättningar. Det finns information om bildandet av komplex mellan γ 2 och ρ 2 subenheter. Men hittills är de mest studerade bland GABAC -receptorer homopentamera receptorer av p1- subtypen . Mycket mindre information är tillgänglig angående farmakologin för ρ 2 -receptorer. Det finns bara ett fåtal data om GABAC - receptorer av andra subtyper.
Den viktigaste skillnaden mellan GABAA- och GABAC - receptorer är att medan GABAA - receptorn snabbt aktiveras och desensibiliseras lika snabbt, aktiveras GABAC -receptorn långsamt men är mycket mindre benägen att desensibiliseras . Samtidigt sker aktivering av GABAC - receptorn vid signifikant lägre koncentrationer av GABA än i fallet med GABAA - receptorn. Förknippat med detta är skillnader i receptorernas farmakologiska profil.
GABAC - receptorer uttrycks i olika delar av hjärnan . De finns i näthinnan , synvägar, thalamus , hippocampus och flera andra delar av hjärnan. GABAC - receptorer finns i de djupa lagren av näthinnan och förmedlar interaktionen mellan närliggande ljuskänsliga celler. På grund av detta, i synnerhet, är de ansvariga för att öka klarheten i gränserna för den visuella bilden. Med selektiv blockering av GABAC - receptorer ökar excitabiliteten hos retinala celler som ligger bredvid de som är direkt exponerade för ljussignalen. På grund av detta blir bilderna mer vaga, synens klarhet minskar. Emellertid har sambandet mellan denna effekt och eventuella sjukdomar i den visuella apparaten inte studerats tillräckligt. Den uppenbara anledningen till detta är bristen på verktyg för denna studie - mycket selektiva ligander av GABAC - receptorer, eftersom GABAA - receptorer också uttrycks rikligt i näthinnan, såväl som receptorer i det glutamaterga systemet, som har motsatt effekt av GABA-receptorer. GABAC - receptorer , lokaliserade i thalamus, hippocampus och andra delar av hjärnan, är ansvariga för processer relaterade till reglering av sömn och minne .
Det huvudsakliga forskningsverktyget i detta fall är den selektiva receptorantagonisten 1,2,5,6-tetrahydropyrid-4-ylmetylfosfinsyra (TPMPA). Det administreras genom injektion direkt in i hjärnans fjärde ventrikel, eftersom detta ämne inte penetrerar blod-hjärnbarriären väl , vilket tvingar forskare att leta efter mer lipofila analoger av detta ämne, och övergå till sin låga selektivitet.
Ett exempel på en sådan substans är CGP36742, en GABAB- och GABAC - receptorantagonist. När man studerade effekten av TPMPA på minnet fann man märkbara förbättringar av minne och inlärning hos råttor och kycklingar - en minskning av inlärningstiden och mer tillförlitlig memorering av det man lärde sig. Exponering för CGP36742 minskar åldersrelaterade minnesbrister hos råttor och förbättrar kognitionen hos apor. Denna effekt är inte associerad med GABAB - receptorer, eftersom andra antagonister av dessa receptorer inte har en sådan effekt. När man studerade effekten av TPMPA på sömnen fann man att användningen av detta ämne ökar varaktigheten av vakenhet hos råttor, medan varaktigheten av både slow-wave och REM-sömn minskar. Dessutom hämmar TPMPA ammoniak-inducerad apoptos av hippocampus neuroner och reglerar hormonfrisättning i tjocktarmen.
Antagonister av GABAC - receptorn förbättrar hjärnans kognitiva förmågor och stimulerar minnet . Huvudproblemet i studien av GABAC-receptorer och i synnerhet GABAC - receptorn är frånvaron av ligander som kombinerar selektivitet med avseende på en speciell receptorsubtyp och hög aktivitet.
1. Chebib M., Johnston GAR GABA-aktiverade ligandstyrda jonkanaler: Medicinsk kemi och molekylärbiologi. // J. Med. Chem. 2000. V. 43. Nr. 8. P. 1427-1447.
Information om gener som kodar för receptorsubenheter: