5-HT3

Den aktuella versionen av sidan har ännu inte granskats av erfarna bidragsgivare och kan skilja sig väsentligt från versionen som granskades den 30 december 2021; verifiering kräver 1 redigering .

5-HT3- receptor , förkortning. 5-HT 3  är en undertyp av serotoninreceptorer som tillhör superfamiljen av cis-loop- ligand-styrda jonkanaler (jonotropa receptorer) och som därför skiljer sig strukturellt och funktionellt från alla andra 5-HT-receptorer (5-hydroxitryptamin eller serotonin), vilket är G-proteinkopplade receptorer ( GPCR ) [1] [2] [3] . 5-HT3 är en selektiv katjonkanal, den ger depolarisering och excitation av neuroner i det centrala och perifera nervsystemet [1] .

Liksom med andra ligandstyrda jonkanaler består 5-HT3- receptorn av fem subenheter placerade runt en central jonledande por som är permeabel för natrium (Na + ), kalium (K + ) och kalcium (Ca 2+ ) joner . Bindning av signalsubstansen 5-hydroxytryptamin (serotonin) till 5-HT3- receptorn öppnar kanalen, vilket i sin tur leder till ett excitatoriskt svar i neuroner ( aktionspotential ). 5-HT3- receptorer har låg anjonpermeabilitet [1] . Strukturellt är de mest homologa med nikotinacetylkolinreceptorer .

Upptäcktshistorik

Identifieringen av 5-HT3- receptorn utfördes inte förrän 1986, på grund av bristen på selektiva farmakologiska medel [4] . Men när det väl fastställdes att denna receptor spelar en framträdande roll i kemoterapi- och strålbehandlingsinducerad kräkning , och den samtidiga utvecklingen av selektiva 5-HT3- receptorantagonister för att undertrycka dessa biverkningar har väckt stort intresse från läkemedelsindustrin [2] [5] och följaktligen följde identifieringen av 5-HT3- receptorer i cellinjer och naturliga vävnader snabbt [4] .

Struktur

Funktionellt kan jonkanalen bestå av fem identiska 5-HT 3A -subenheter (homopentameriska) eller en kombination av 5-HT 3A och en av fyra andra (heteropentamera) subenheter - 5-HT 3B [6] [7] [8] [ 9] , 5-HT3C , 5-HT3D eller 5- HT3E [10] . Det verkar som om endast 5-HT3A- subenheterna bildar funktionella homopentamera kanaler. Alla andra subenhetssubtyper måste heteropentamerisera med 5-HT 3A subenheter för att bilda funktionella kanaler. Dessutom har inga farmakologiska skillnader hittats mellan heteromera 5-HT 3AC , 5-HT 3AD , 5-HT 3AE och den homomera 5-HT 3A -receptorn [11] . N-terminal glykosylering av receptorsubenheter är avgörande för sammansättningen av subenheter och deras överföring till neuronernas plasmamembran [12] . Underenheterna omger den centrala jonkanalen på ett pseudosymmetriskt sätt (Figur 1). Varje subenhet innehåller en extracellulär N-terminal domän som innehåller ett ortosteriskt ligandbindningsställe; en transmembrandomän som består av fyra sammankopplade alfa-helixar (M1-M4) med en extracellulär loop M2-M3 involverad i grindmekanismen; en stor cytoplasmatisk domän mellan M3- och M4-helixarna involverade i rörelsen och regleringen av receptorer; och en kort extracellulär C-terminal (Figur 1) [1] . Medan den extracellulära domänen är verkningsstället för agonister och kompetitiva antagonister, innehåller transmembrandomänen en central jonpor, en receptorport och ett selektivt filter som tillåter joner att passera cellmembranet [2] .

Gene

Den humana 5-HT3- receptorgenen är lokaliserad på kromosom 11 (lokus 11q23.1-q23.2). Strukturellt liknar musgenomet, som har 9 exoner , ~ 13 kb i storlek. Fyra av dess introner är i exakt samma position som intronerna i den homologa α7-acetylkolinreceptorgenen, vilket tydligt stöder deras evolutionära förhållande [13] [14] . Ytterligare gener har också identifierats som kodar för subenheter av 5-HT3- receptorn . HTR3A- och HTR3B-gener som kodar för 5-HT3A- respektive 5-HT3B- subenheterna , och dessutom HTR3C-, HTR3D- och HTR3E-generna som kodar för 5-HT3C- , 5-HT3D- och 5- HT3E -subenheterna . HTR3C- och HTR3E-generna verkar inte bilda funktionella homomera kanaler när de uttrycks, men när de samuttrycks med HTR3A bildar de ett heteromert komplex med minskad eller ökad serotonineffektivitet. Den patofysiologiska rollen för dessa ytterligare subenheter har ännu inte fastställts [15] .

Uttryck. 5-HT3C- , 5-HT3D- och 5- HT3E -generna tenderar att vara perifert begränsade i uttryck med höga nivåer i tarmen. Till exempel, i den mänskliga tolvfingertarmen och magen, kan mängden 5-HT3C och 5- HT3E - mRNA vara större än den för 5-HT3A och 5- HT3B .

Polymorfism. Hos patienter som får kemoterapiläkemedel kan vissa HTR3B-genpolymorfismer förutsäga framgångsrik antiemetisk (antiemetisk) behandling. Detta kan indikera att 5-HTR3B-receptorsubenheten skulle kunna användas som en biomarkör för effektiviteten av antiemetiska läkemedel.

Fördelning i kroppen

5-HT3- receptorn uttrycks i det centrala och perifera nervsystemet och förmedlar olika fysiologiska funktioner [4] . På cellulär nivå har postsynaptiska 5- HT3 -receptorer visats förmedla snabb excitatorisk synaptisk överföring i neokortikala interneuroner från råtta , amygdala och hippocampus , och i illerns visuella cortex [16] [17] [18] [19] . 5-HT3- receptorer finns också på presynaptiska nervändar. Det finns också ofullständiga bevis för involveringen av dessa receptorer i moduleringen av neurotransmittorfrisättning [20] [21] [22] .

Manifesterade effekter

När receptorn aktiveras av agonister öppnas katjonkanalen, vilket leder till följande effekter:

Effektorer

Effektorer av 5-HT3- receptorer inkluderar biologiskt aktiva molekyler - ligander som kan påverka funktionerna hos dessa proteiner, aktivera eller hämma dem.

Agonister

Receptoragonister inkluderar:

Antagonister

Receptorantagonister (sorterade efter deras respektive terapeutiska användningsområden) inkluderar:

Antiemetika :

Gastrokinetik:

Antidepressiva medel :

Antipsykotika :

Antimalariamedel :

Övrig:

Positiva allosteriska modulatorer

Allosteriska modulatorer är inte receptoragonister, men de ökar affiniteten eller styrkan hos receptorer för effektor (agonist) molekyler genom att aktivera en allosterisk region på avstånd från ligandbindningsställen:

Indolderivat : _

Organiska bedövningsmedel med låg molekylvikt:

Se även

Anteckningar

  1. ↑ 1 2 3 4 Barnes NM, Hales TG, Lummis SC, Peters JA 5-HT3-receptorn - förhållandet mellan struktur och funktion  //  Neuropharmacology: journal. - 2009. - Januari ( vol. 56 , nr 1 ). - s. 273-284 . - doi : 10.1016/j.neuropharm.2008.08.003 . — PMID 18761359 .
  2. ↑ 1 2 3 Thompson AJ, Lummis SC 5-HT3-receptorer   // Current Pharmaceutical Design : journal. - 2006. - Vol. 12 , nr. 28 . - P. 3615-3630 . - doi : 10.2174/138161206778522029 . — PMID 17073663 .
  3. ↑ Reeves DC, Lummis SC Den molekylära basen för strukturen och funktionen hos 5-HT3-receptorn: en modellligandstyrd jonkanal (recension  )  // Molecular Membrane Biology : journal. - 2002. - Vol. 19 , nr. 1 . - S. 11-26 . - doi : 10.1080/09687680110110048 . — PMID 11989819 .
  4. ↑ 1 2 3 Yakel, JL 5-HT 3 - receptorkanalen: funktion, aktivering och reglering i farmakologi av jonkanalfunktion: aktivatorer och inhibitorer (Handbook of Experimental Pharmacology  ) / Endo, M; Kurachi, Y; Mishina, M.. - Berlin: Springer-Verlag , 2000. - Vol. 147. - S. 541-560. — ISBN 3-540-66127-1 .
  5. ↑ Thompson AJ, Lummis SC 5-HT3-receptorn som ett terapeutiskt mål  //  Expertuppfattning om mål : journal. - 2007. - Vol. 11 , nr. 4 . - P. 527-540 . - doi : 10.1517/14728222.11.4.527 . — PMID 17373882 .
  6. ↑ Davies PA, Pistis M., Hanna MC, Peters JA, Lambert JJ, Hales TG, Kirkness EF The 5-HT 3B subunit is a major determinant of serotonin-receptor function  (engelska)  // Nature : journal. - 1999. - Vol. 397 , nr. 6717 . - s. 359-363 . - doi : 10.1038/16941 . — . — PMID 9950429 .
  7. ↑ Dubin AE, Huvar R., D'Andrea MR, Pyati J., Zhu JY, Joy KC, Wilson SJ, Galindo JE, Glass CA, Luo L., Jackson MR, Lovenberg TW, Erlander MG De farmakologiska och funktionella egenskaperna hos serotonin 5-HT 3A receptorn är specifikt modifierad av en 5-HT 3B receptor subenhet  // J Biol Chem  : journal  . - 1999. - Vol. 274 , nr. 43 . - P. 30799-30810 . doi : 10.1074 / jbc.274.43.30799 . — PMID 10521471 .
  8. ↑ Monk SA, Desai K., Brady CA, Williams JM, Lin L., Princivalle A., Hope AG, Barnes NM Generering av en selektiv 5-HT 3B subenhet-igenkännande polyklonal antikropp; identifiering av immunreaktiva celler i råtthippocampus  (engelska)  // Neuropharmacology: journal. - 2001. - Vol. 41 , nr. 8 . - P. 1013-1016 . - doi : 10.1016/S0028-3908(01)00153-8 . — PMID 11747906 .
  9. ↑ Boyd GW, Low P., Dunlop JI, Ward M., Vardy AW, Lambert JJ, Peters J., Conolly CN Montering och cellytexpression av homomera och heteromera 5-HT3-receptorer: Oligomeriseringens roll och chaperonproteiner  .)  // Mol Cell Neurosci : journal. - 2002. - Vol. 21 , nr. 1 . - S. 38-50 . - doi : 10.1006/mcne.2002.1160 . — PMID 12359150 .
  10. ↑ Niesler B., Walstab J., Combrink S., Moeller D., Kapeller J., Rietdorf J., Boenisch H., Goethert M., Rappold G., Bruess M. Characterization of the Novel Human Serotonin Receptor Subunits 5- HT 3C , 5-HT 3D och 5-HT 3E  (engelska)  // Mol Pharmacol : journal. - 2007. - Vol. 72 , nr. 28 mars . - S. 8-17 . - doi : 10,1124/mol.106,032144 . — PMID 17392525 .
  11. ↑ Niesler, Beate. 5-HT 3 - receptorer: potentialen hos individuella isoformer för personlig terapi  (engelska)  // Current Opinion in Pharmacology : journal. - Elsevier , 2011. - Februari ( vol. 11 , nr 1 ). - S. 81-86 . - doi : 10.1016/j.coph.2011.01.011 . — PMID 21345729 .
  12. ↑ Quirk, Phillip L.; Rao, Suma; Roth, Bryan L.; Siegel, Ruth E. Tre förmodade N-glykosyleringsställen inom den murina 5-HT3A-receptorsekvensen påverkar plasmamembraninriktning, ligandbindning och kalciuminflöde i heterologa däggdjursceller  //  Journal of Neuroscience Research : journal. - 2004. - 15 augusti ( vol. 77 , nr 4 ). - s. 498-506 . — ISSN 0360-4012 . - doi : 10.1002/jnr.20185 . — PMID 15264219 .
  13. ↑ 1 2 3 Uetz, P; Abdelatty, F; Villarroel, A; Rappold, G; Weiss, B; Koenen, M. Organisation av den murina 5-HT3-receptorgenen och tilldelning till human kromosom 11  //  FEBS Letters : journal. - 1994. - Vol. 339 , nr. 3 . - s. 302-306 . - doi : 10.1016/0014-5793(94)80435-4 . — PMID 8112471 .
  14. ↑ Uetz, P. (1992) Das 5HT3-Rezeptorgen der Maus. Diploma Thesis, University of Heidelberg, 143 pp.
  15. ↑ Sanger GJ 5-hydroxytryptamin och mag-tarmkanalen: var härnäst? (engelska)  // Trends in Pharmacological Sciences : journal. - Cell Press , 2008. - September ( vol. 29 , nr 9 ). - s. 465-471 . - doi : 10.1016/j.tips.2008.06.008 . — PMID 19086255 .
  16. ↑ Férézou I., Cauli B., Hill EL, Rossier J., Hamel E., Lambolez B. 5-HT 3 - receptorer förmedlar serotonerg snabb synaptisk excitation av neokortikal vasoaktiv intestinal peptid/kolecystokinin-interneuroner   // J Neurosci : journal. - 2002. - Vol. 22 , nr. 17 . - P. 7389-7397 . - doi : 10.1523/JNEUROSCI.22-17-07389.2002 . — PMID 12196560 .
  17. ↑ Kazuyoshi Kawa. Distribution och funktionella egenskaper hos 5HT 3 -receptorer i Rat Hippocampus Dentate Gyrus  //  Journal of Neurophysiology : journal. - 1994. - Vol. 71 , nr. 5 . - P. 1935-1947 . - doi : 10.1152/jn.1994.71.5.1935 . — PMID 7520482 .
  18. ↑ Sugita S., Shen KZ, North RA 5-hydroxitryptamin är en snabb excitatorisk sändare vid 5-HT 3 -receptorer i amygdala  hos råtta //  Neuron : journal. - Cell Press , 1992. - Vol. 8 , nr. 1 . - S. 199-203 . - doi : 10.1016/0896-6273(92)90121-S . — PMID 1346089 .
  19. ↑ Roerig B., Nelson DA, Katz LC Snabb synaptisk signalering av nikotinacetylkolin och serotonin 5-HT 3 receptorer vid utveckling av visuell cortex  // J  Neurosci : journal. - 1992. - Vol. 17 , nr. 21 . - S. 199-203 . — PMID 9334409 .
  20. ↑ van Hooft JA, Vijverberg HP 5-HT 3 - receptorer och neurotransmittorfrisättning i CNS: en nervändarhistoria? (eng.)  // Trender Neurosci : journal. - 2000. - Vol. 23 , nr. 12 . - s. 605-610 . - doi : 10.1016/S0166-2236(00)01662-3 . — PMID 11137150 .
  21. ↑ Rondé P., Nichols RA Hög kalciumpermeabilitet för serotonin 5-HT 3 receptorer på presynaptiska nervterminaler från råtta striatum  // J  Neurochem : journal. - 1998. - Vol. 70 , nej. 3 . - P. 1094-1103 . - doi : 10.1046/j.1471-4159.1998.70031094.x . — PMID 9489730 .
  22. ↑ Rondé P., Nichols RA 5-HT 3 - receptorer inducerar ökningar av cytosoliskt och nukleärt kalcium i NG108-15-celler via kalciuminducerad kalciumfrisättning  // Cell  Calcium : journal. - 1997. - Vol. 22 , nr. 5 . - s. 357-365 . - doi : 10.1016/S0143-4160(97)90020-8 . — PMID 9448942 .
  23. ↑ 1 2 3 4 5 Rang , HP Pharmacology  . — Edinburgh: Churchill Livingstone, 2003. - ISBN 0-443-07145-4 . , sid 187.
  24. ↑ Gholipour T., Ghasemi M., Riazi K., Ghaffarpour M., Dehpour AR Anfallskänslighetsförändring genom 5-HT(3)-receptor: modulering med kväveoxid  (engelska)  // Anfall : journal. - 2010. - Januari ( vol. 19 , nr 1 ). - S. 17-22 . - doi : 10.1016/j.seizure.2009.10.006 . — PMID 19942458 .
  25. ↑ Patel, Ryan; Dickenson, Anthony H. Modalitetsselektiva roller för pronociceptiva spinala 5-HT2A- och 5-HT3-receptorer i normala och neuropatiska tillstånd  //  Neuropharmacology: journal. - 2018. - September ( vol. 143 ). - S. 29-37 . — ISSN 0028-3908 . - doi : 10.1016/j.neuropharm.2018.09.028 . — PMID 30240783 .
  26. ↑ Suzuki, Rie; Rahman, Wahida; Rygh, Lars J; Webber, Mark; Hunt, Stephen P; Dickenson, Anthony H. Spinal-supraspinala serotonerga kretsar som reglerar neuropatisk smärta och dess behandling med gabapentin  //  Pain : journal. - 2005. - Oktober ( vol. 117 , nr 3 ). - s. 292-303 . — ISSN 0304-3959 . - doi : 10.1016/j.pain.2005.06.015 . — PMID 16150546 .
  27. ↑ Mineur YS, Picciotto MR Nikotinreceptorer och depression: återbesök och revidera den kolinerga hypotesen  // Trends Pharmacol  . sci. : journal. - 2010. - December ( vol. 31 , nr 12 ). - S. 580-586 . - doi : 10.1016/j.tips.2010.09.004 . — PMID 20965579 .
  28. ↑ Imanishi, N.; Iwaoka, K.; Koshio, H.; Nagashima, S.Y.; Kazuta, K.I.; Ohta, M.; Sakamoto, S.; Ito, H.; Akuzawa, S.; Kiso, T.; Tsukamoto, S.I.; Mase, T. Nya tiazolderivat som potenta och selektiva 5-hydroxitriptamin 3 (5-HT3) receptoragonister för behandling av förstoppning  // Bioorganisk och medicinsk  kemi : journal. - 2003. - Vol. 11 , nr. 7 . - P. 1493-1502 . - doi : 10.1016/S0968-0896(02)00557-6 .
  29. ↑ Ashoor, A.; Norman, J.; Veltri, D.; Susan Yang, K.-H.; Shuba, Y.; Al Kury, L.; Sadek, B.; Howarth, F.C.; Shehu, A.; Kabbani, N.; Oz, M. Menthol hämmar 5-Ht3-receptormedierade strömmar  //  Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics : journal. - 2013. - Vol. 347 , nr. 2 . - s. 398-409 . doi : 10.1124 / jpet.113.203976 . — PMID 23965380 .
  30. ↑ Newman, AS; Batis, N; Grafton, G; Caputo, F; Brady, Cal. Lambert, JJ; Peters, JA; Gordon, J; Brain, KL; Powell, AD; Barnes, NM 5-kloroindol: En potent allosterisk modulator av 5-HT3-receptorn  // British Journal of  Pharmacology : journal. - 2013. - Vol. 169 , nr. 6 . - P. 1228-1238 . - doi : 10.1111/bph.12213 . — PMID 23594147 .
  31. ↑ Davies PA Allosterisk modulering av 5-HT(3)-receptorn.  (engelska)  // Current Opinion In Pharmacology. - 2011. - Februari ( vol. 11 , nr 1 ). - S. 75-80 . - doi : 10.1016/j.coph.2011.01.010 . — PMID 21342788 .
  32. ↑ 1 2 3 Solt K. , Stevens RJ , Davies PA , Raines DE Generell anestesi-inducerad kanalstyrning förstärkning av 5-hydroxitryptamin typ 3-receptorer beror på receptorsubenhets sammansättning.  (engelska)  // The Journal Of Pharmacology And Experimental Therapeutics. - 2005. - November ( vol. 315 , nr 2 ). - s. 771-776 . doi : 10.1124 / jpet.105.090621 . — PMID 16081679 .

Externa länkar

  Monoamin neurotransmittorreceptorer
Serotoninreceptorer
Adrenoreceptorer
  • Underfamilj av α1-adrenerga receptorer ( α1A
  • α₁B _
  • α₁ D )
  • Underfamilj av α₂-adrenerga receptorer ( α₂ A
  • α₂ B
  • α₂C ) _
  • Underfamilj av β-adrenerga receptorer ( β₁
  • β₂
  • β₃ )
dopaminreceptorer
Histaminreceptorer
Melatoninreceptorer
  • MT1
  • MT₂
Spåra aminreceptorer
  • TAAR₁
  • TAAR₂
  • TAAR₃
  • TAAR₅
  • TAAR₆
  • TAAR₈
  • TAAR₉