5-HT1A- receptorn är en undertyp av serotoninreceptorer i 5 - HT1 - receptorunderfamiljen . Den endogena agonistliganden för dem är monoaminneurotransmittorn serotonin ( 5 - hydroxitryptamin , 5-HT) . Receptorer av denna subtyp tillhör familjen av transmembrana metabotropa G-proteinkopplade receptorer och är associerade med ett heterotrimert hämmande G -protein , det så kallade Gi / Go . Denna receptorsubtyp förmedlar hämmande neurotransmission . Genen som kodar för detta receptorprotein hos människor betecknas HTR1A . [1] [2]
Serotoninreceptorn av 5-HT1A- subtypen är ett protein (eller snarare ett glykoprotein ), som består av 422 aminosyror hos människor ( molekylvikt 46107 dalton ). Liksom andra G-proteinkopplade receptorer har den sju transmembrandomäner och sju a- helixdomäner , bland vilka är det aktiva stället för receptorn, stället för bindning till ligander såsom serotonin. Den sida som vetter mot synapsen har en liten negativ elektrostatisk laddning (som bidrar till den elektrostatiska attraktionen av positivt laddade ligander), och sidan som vetter mot insidan av cellen har en liten positiv elektrostatisk laddning, vilket främjar bindning till det negativt laddade Gi - stället .
Glykosylerades vid asparagin vid positionerna 10, 11, 24 (Asn10, Asn11, Asn24). Binder till ubiquitin i position lysin 334 (Lys334).
De primära , sekundära och tertiära strukturerna av 5-HT1A- receptorproteinet uppvisar en hög grad av aminosyrasekvens och strukturell homologi med de primära, sekundära och tertiära strukturerna hos andra G-proteinkopplade receptorproteiner, i synnerhet rhodopsin och speciellt den β2-adrenerga receptorn . Det var på basis av aminosyra och strukturell homologi med rhodopsin som de första rumsliga modellerna av 5-HTiA- receptorn konstruerades. Senare förbättrades dessa rumsliga modeller med användning av den β2-adrenerga receptorn som en homolog modell, som uppvisar en högre grad av aminosyrasekvens, strukturell och funktionell homologi med 5-HTiA- receptorn . [3]
5-HT1A- receptorproteinet interagerar med cellmembranlipider , särskilt kolesterol och sfingolipider , [4] och får en tätare rumslig konfiguration och större affinitet för agonister när de interagerar med kolesterol. [3]
5- HT1A - receptorproteinet genomgår också andra posttranslationella modifieringar , nämligen palmitation ( en kovalent tioeterbindning med palmitinsyrarester ) i specifika, evolutionärt mycket konserverade regioner av aminosyrasekvensen (vilket bekräftar vikten av denna palmitation för funktionen av 5-HT1A- receptorn ) - i regionen av cysteinrester vid positionerna 417 och 420 belägna i den proximala C-terminala domänen av receptorn. Det har visats att frånvaron av palmitation på någon av de två platserna - 417 eller 420 - signifikant minskar den funktionella aktiviteten hos 5-HT1A- receptorn , nämligen dess förmåga att binda till det heterotrimera G-proteinet Gi och hämma aktivitet av adenylatcyklas . I frånvaro av palmitation samtidigt i båda cysteinerna - 417 och 420 - är förmågan hos 5-HT1A- receptorn att binda till Gi a -subenheten, Gia- proteinet, fullständigt förlorad. I frånvaro av palmitation samtidigt i både cystein 417 och 420, är den funktionella aktiviteten av 5-HT1A- receptorn också helt förlorad, i synnerhet dess förmåga att hämma ökningen av adenylatcyklasaktivitet stimulerad av forskolin och ackumulering av cykliskt adenosin monofosfat (cAMP) i cellen. Detta tyder på att palmitering av cysteinrester vid positionerna 417 och 420 är avgörande för att säkerställa den funktionella aktiviteten hos 5-HT1A- receptorn och dess förmåga att binda till Gi och påverka aktiviteten hos den nedåtgående effektorvägen för adenylatcyklas. Dessutom försämrades aktiveringen av den 5- HT1A - receptorberoende aktiveringen av ERK-signalvägen även i ett mutantprotein som saknar förmågan att palmitera vid cysteinrester 417 och 420. Detta tyder på att palmitation av 5-HT1A - receptorn protein vid cysteinresterna resterna 417 och 420 är också viktiga för dess förmåga att signalera genom βγ-subenheterna av G-proteinet ( Giβγ- dimer ) och ERK-signalvägen, förutom vikten av denna palmitation för dess signaleringsförmåga genom Gia- och adenylatcyklasvägen. [5]
Det har också visat sig att palmitation av 5-HT 1A - receptorproteinet i regionen av cysteinresterna 417 och 420 är nödvändig för dess korrekta placering på specifika platser i cellmembranet berikat med kolesterol och sfingolipider - den så kallade lipiden flottar . Det visades också att den korrekta placeringen av 5-HT 1A - receptorn på dessa specifika platser i cellmembranet, och inte på dess godtyckliga platser (och följaktligen palmiteringen av cysteinrester 417 och 420 nödvändig för detta) är viktigt för att 5-HT 1A - receptorn ska fungera korrekt och för effektiv signalöverföring till insidan av cellen. [6]
De två på varandra följande leucinresterna vid positionerna 414 och 415 av den C-terminala änden av 5-HT1A- receptorn är kritiska för den korrekta tredimensionella rumsliga veckningen av detta glykoprotein, för dess igenkänning av agonister och för korrekt placering av 5-HT1A- receptor på ytan av neuronkroppen och på dess dendriter (medan 5-HT1B- receptorer övervägande är lokaliserade på axoner ). En tvåpunktsmutation med ersättning av 414 och 415 leuciner med motsvarande alaninrester leder till bildandet av ett icke-funktionellt protein som är sekvestrerat i cellens endoplasmatiska retikulum (det vill säga att det inte transporteras till cellmembranet och inte integreras i den), kan inte känna igen agonister och har en kraftigt reducerad grad av glykosylering. Samtidigt leder ersättningen av palmiterade cysteiner 417 och 420 till seriner till mindre störningar av 5-HTiA- receptorns funktionalitet. [7]
5-HT1A- receptorproteinet i cellkulturer glykosyleras olika i olika celltyper, vilket påverkar möjligheten att dess igenkänning av vissa antikroppar i immunhistokemiska studier av vävnader . [åtta]
Den evolutionärt mycket konserverade treoninresten vid position 149 i den C-terminala änden (intracellulär loop i2), som också är ett känt ställe för proteinkinas C- fosforylering av 5-HT1A- receptorn , spelar en roll i den korrekta överföringen av G. proteinmedierad Gi- signal . I synnerhet uppvisar ett mutant 5-HT1A- receptorprotein med en treonin i position 149 ersatt av alanin (T149A) en kraftigt reducerad förmåga att reglera intracellulära kalciumnivåer , en effekt som medieras av βγ-subenheterna av G-proteinet, såväl som en något minskad förmåga att hämma aktiviteten adenylatcyklas och minska den intracellulära ackumuleringen av cAMP - en effekt medierad av α-subenheten av G-proteinet. Detta tyder på att det är denna region av receptorn som är ansvarig för den specifika interaktionen med G-proteinet. [9]
Specifika aminosyrarester i transmembrandomänerna 4 och 5 (TM4/TM5) — tryptofanrest i position 175 (Trp175 (4.64)), tyrosinrest i position 198 (Tyr198 (5.41)), två på varandra följande argininrester vid position 151:a och 151:a (Arg151 (4.40) och Arg152 (4.41)) är ett specifikt gränssnitt för 5-HTiA - receptordimerisering . [tio]
5-HT1A- subtypreceptorerna bildar G-proteinkopplade heterodimerer med följande receptorer: 5-HT7- receptor , [ 11] 5-HT1B , 5- HT1D , GABA B2 , GPCR26, LPA1 , LPA3 , S1P1 , S1P 3 . [12]
5-HTiA-subtypreceptorn är den vanligaste serotoninreceptorsubtypen i människokroppen. I det centrala nervsystemet finns receptorer av 5- HT1A - subtyp i stort antal i hjärnbarken , i hippocampus , septum, amygdala (amygdala) och andra strukturer i det limbiska systemet , i raphe-kärnorna . Mindre mängder av 5-HT^A- receptorer finns också i de basala ganglierna och thalamus . [13] [14] [15] 5-HT₁ A -subtypreceptorerna i raphe-kärnorna är övervägande somatodendritiska autoreceptorer, medan de i andra delar av hjärnan, såsom hippocampus, övervägande är postsynaptiska receptorer. [fjorton]
Redan i tidiga studier visades det att 5-HTiA- receptorn är associerad med en av familjen av inhiberande G-proteiner - Gi / Go . [16] Bindning av agonisten till receptorn orsakar ersättning av guanosindifosfat (GDP) med guanosintrifosfat (GTP) i α-subenheten av Gi / Go - proteinet . [17] Detta orsakar följaktligen aktiveringen av denna α-subenhet (dess övergång till den aktiva formen). Och en av huvudfunktionerna för den aktiva formen av Giα / G oα (även om den inte är den enda) är hämningen av aktiviteten av intracellulärt adenylatcyklas. Hämning av adenylatcyklasaktivitet orsakar en minskning av bildningen av cykliskt AMP från ATP i cellen . Och detta orsakar hämning av aktiviteten av cAMP-beroende proteinkinas - det så kallade proteinkinas A. Experiment med membran från hippocampus neuroner från däggdjur har visat att serotonin, såväl som 5-HT1A- receptoragonister såsom 8-OH-DPAT, 5-karboxamidotryptamin (5-CT), urapidil , buspiron , ipsapiron, kan hämma ökningen i aktivitet orsakad av forskolin-adenylatcyklas och förhindrar följaktligen ackumulering av cyklisk AMP just på grund av effekten på 5-HTiA- receptorer . [16] [18] Senare reproducerades denna effekt även i kulturer av hippocampus och kortikala neuroner, [19] såväl som i andra celler som uttrycker 5-HT₁ A - receptorn. [20] [21] [22]
I hjärnan leder emellertid endast aktivering av 5-HT^ A - heteroreceptorer lokaliserade på icke-serotonin-neuroner till Gia - relaterad hämning av adenylatcyklasaktivitet och hämning av cAMP-bildning och aktivitet av proteinkinas A. Det har visats att 5-HT^ A -autoreceptorer, lokaliserade på serotonin-neuroner i raphe-kärnorna, hämmar inte adenylatcyklasaktivitet och binder inte till adenylatcyklas. [25] I olika delar av hjärnan är 5-HT₁ A - receptorer associerade med olika hämmande proteiner från Gi / Go -familjen . Till exempel, i den dorsala delen av raphe-kärnorna, är 5-HTiA- autoreceptorer på serotonin-neuroner oftast associerade med Gi3a , medan 5-HTiA- heteroreceptorer i hippocampus är associerade med Goa . [26] Dessutom har det visats att förmågan hos 5-HT1A- autoreceptorer i raphe-kärnorna att desensibilisera är betydligt högre än förmågan hos 5-HT1A- heteroreceptorer i det limbiska systemet till liknande desensibilisering. [27] [28] [29] Detta kan återspegla skillnader i deras bindning till olika signalerande G-proteiner, och kan också i sig påverka skillnader i deras sätt för intracellulär signalering och effektiviteten av denna överföring.
Agonister av 5-HT1A- receptorer, såsom 8-OH-DPAT, genom att orsaka en minskning av aktiviteten av proteinkinas A i hippocampus, orsakar följaktligen en ökning av aktiviteten av proteinfosfatas 1 (ett av målen för proteinkinas A) ) och en minskning av aktiviteten av kalcium/ kalmodulinberoende proteinkinasfosforylering II ( CaMKII ) - och denna aktivitet ökar under inlärningsprocesser . Det visades att det är denna signalkaskad som är ansvarig för de försämringar i minne och inlärning som observerats under påverkan av 8-OH-DPAT på grund av aktiveringen av 5-HT1A- receptorer . [30] Således kan hämning av aktiviteten av adenylatcyklas och proteinkinas A och hämningen av proteinfosfatas-1- och kalcium/kalmodulin-beroende proteinkinas II ( CaMKII )-aktivitet som förmedlas genom den förmedla beteendeeffekterna av 5-HT1A - receptoraktivering .
Modulering av kaliumkanalaktivitet och cellelektrisk aktivitetAktivering av 5-HT₁ A - receptorer aktiverar också G-proteinkopplade kaliumjonkanaler för intern rektifikation - den så kallade GIRK [31] - både i hippocampus [32] [33] [34] och i den dorsala delen av raphe kärnor. [25] [35] Det vill säga, denna effekt av aktivering av G-proteinkopplade kaliumkanaler för intern rektifikation (GIRK) är densamma för 5-HT1A- autoreceptorer och för 5-HT1A- heteroreceptorer . Med tanke på det faktum att aktivering av 5-HT1A- autoreceptorer i raphe-kärnorna inte orsakar adenylatcyklas-hämning, [25] är det osannolikt att den uttalade aktiveringen av den inåtriktade kaliumjonströmmen i den dorsala delen av raphe-kärnorna som observeras när de exponeras för 5-HT^ A - agonister är cAMP-beroende effekt. Aktiveringen av GIRK och följaktligen aktiveringen av den inkommande strömmen av kaliumjoner utförs av en annan mekanism - nämligen dissocierad under påverkan av receptoraktivering från bindningen med α-subenheten av β- och γ-subenheterna Gi / Go - det vill säga dimeren Giβγ / G0βγ . [36] Förmågan hos aktiverade 5-HT₁ A - receptorer att inducera GIRK-inducerad hyperpolariserande inkommande kaliumjonström tillåter 5-HT₁ A - receptorer att ha en stark hämmande effekt på nervcellers elektriska excitabilitet, på deras förmåga att generera elektriska impulser. [35] Denna fysiologiska process kan också vara direkt relaterad till de beteendeeffekter som observeras vid aktivering av 5-HT1A- receptorer , [37] i synnerhet till deras anxiolytiska , smärtstillande , antidepressiva effekter.
FosfolipasvägAktivering av 5-HTiA- receptorer kan också orsaka aktivering av fosfolipas C , som katalyserar bildningen av två sekundära budbärare, diacylglycerol (DAG) och inositoltrifosfat (IP3 ) , från fosfatidylinositoldifosfat (PIP2 ) . Därefter aktiveras proteinkinas C. Och proteinkinas C , i sin tur, fosforylerar många proteiner i effektorkaskaden nedströms.
Dessutom, i denna kaskad, binder inositoltrifosfat (IP 3 ) till specifika IP 3 -receptorer, av vilka många är kalciumkanaler (till exempel calmodulin ), vilket leder till en ökning av intracellulär kalciumkoncentration och aktivering av ett antal kalcium- beroende intracellulära processer.
Interaktion med kväveoxidsyntassystemetAktivering av 5-HTiA- receptorer stimulerar aktiviteten hos det endogena kväveoxid-(II) -systemet (kväveoxid, NO) och kväveoxidsyntas (NOS-protein). Till exempel, i cellodling av den ventrala delen av råttprostatan , såväl som i råttans levande organism , leder aktivering av 5-HT^ A - receptorer inte bara till den förväntade (och typiska för olika cellsystem) hämning av aktivitet av adenylatcyklas , men också till en ökning av aktiviteten kväveoxidsyntas . [38]
Vissa SSRI hämmar aktiviteten av kväveoxidsyntas , inklusive genom desensibilisering av 5-HT1A- receptorer som de orsakar (minskar deras känslighet för stimulering). Detta kan vara en av anledningarna till de observerade kränkningarna av sexuell funktion under exponering för SSRI , eftersom aktiviteten av endotelformen av kväveoxidsyntas och frisättningen av kväveoxid (II) orsakad av det är kritiskt viktiga för vasodilatation av blodet kärl i penis , och följaktligen för handlingen av erektion . [39]
Orsakad av vissa β-blockerare , såsom nebivolol , förmedlas vasodilatation också till stor del genom deras partiella agonism till 5-HT₁ A - receptorer, och följaktligen stimuleringen av 5-HT₁ A -receptorer som orsakas av dem och induktionen av kväveoxidsyntas. vilket leder till en ökning av oxidbiosynteskväve (II) . Denna effekt förhindras av 5-HT₁A- receptorantagonister , såsom metergolin eller NAN-190, eller kväveoxidsyntasblockerare , såsom N-ω-nitro-L-argininmetylester (L-NAME), såväl som de β- blockerare , som tvärtom har antagonistisk aktivitet mot 5-HTiA- receptorer , såsom propranolol . [40]
Regleringen av dygnsrytmen hos däggdjur sker genom överföring av information om belysning från specialiserade retinala celler till de suprachiasmatiska kärnorna i hypotalamus (den så kallade SCN) längs den retinohypotalamus (optikochiasmatiska) vägen med deltagande av glutamaterga neuroner, och båda NMDA-receptorerna och icke-NMDA-receptorer är viktiga i processen för signalöverföring -NMDA-glutamatreceptorer och aktivering av kväveoxidsyntas som leder till frisättning av kväveoxid (II) . Och denna process, inklusive frisättningen av kväveoxid (II) , har visats moduleras av aktiviteten av postsynaptiska 5-HTiA- och 5-HT7- receptorer och presynaptiska 5-HTiB- heteroreceptorer . [41] Sålunda kan induktionen av kväveoxidsyntas och ökningen av biosyntesen av kväveoxid (II) orsakad av aktiveringen av 5-HT₁ A -receptorer vara direkt involverade i implementeringen av deras beteendeeffekter och till exempel delvis förklara normaliseringen av dygnsstörningar vid antidepressiva medelobserverade under verkan avdepression
Kväveoxidsyntassystemet kan också vara involverat i den 5- HTiA -receptorförmedlade regleringen av aptit och ätbeteende. I synnerhet hos råttor avlägsnas den stimulering av aptit och hyperfagi som observeras när de exponeras för 5-HT^ A - receptoragonisten, 8-OH-DPAT , genom verkan av kväveoxidsyntasblockeraren , N-ω-nitro-L- argininmetylester (L-NAME), men denna aptitstimulerande och hyperfagi-inducerande effekt av 8-OH-DPAT återställs när L-NAME-behandlade råttor ges kväveoxid (II) -prekursorn L - arginin . [42]
Emellertid är effekten av stimulering av 5-HTiA- receptorer på aktiviteten av kväveoxidsyntas och på frisättningen av kväveoxid (II) olika i olika typer av neuroner . I hippocampusneuroner hos vuxna råttor leder till exempel stimulering av 5 -HTiA- receptorer av serotonin eller en selektiv partiell agonist av 5-HTiA- receptorer , buspiron, till hämning av kväveoxidsyntasaktivitet inducerad genom aktivering av NMDA-receptorer och till en minskning i kväveoxidfrisättning (II) och ackumulering av cyklisk GMF , såväl som hämning av frisättning av arakidonsyra orsakad av aktivering av NMDA-receptorer och ackumulering av kalciumjoner , och denna effekt av serotonin och buspiron avlägsnas av den selektiva antagonist av 5-HTiA- receptorer - NAN-190, men avlägsnas inte av 5-HT-antagonist 2 -receptorerna - ketanserin. Denna effekt antas vara en av de mekanismer genom vilka serotonin och antidepressiva medel har en neuroprotektiv effekt på hippocampus neuroner , och skyddar dem från NMDA-, kalcium- och NO-medierad excitotoxicitet . [43]
Experiment på möss visar att ökningen av blodkärlspermeabiliteten orsakad av serotonin som en endogen inflammatorisk mediator också delvis förmedlas genom induktion av syntas orsakad av stimulering av 5-HTiA- receptorer (men i ännu större utsträckning genom stimulering av 5-HT) 2 receptorer) av blodkärl kväveoxid och frisättning av kväveoxid (II) . Denna effekt av serotonin på vaskulär permeabilitet blockeras kraftigt av 5-HT 2 -receptorantagonisten ketanserin och den icke-selektiva 5-HT 1 - och 5-HT 2 -receptorantagonisten metysergid, och blockeras i mindre utsträckning av den selektiva 5 -HT1 A -receptorantagonist NAN-190, men blockeras inte av den selektiva 5-HT3- receptorantagonisten granisetron (vilket betyder att både 5-HT2- och 5 -HT1A- receptorer är involverade i implementeringen av effekten, men de 5 -HT 3 receptorer inte), och förhindras av syntasblockerare kväveoxid - L-NAME och metylenblått . [44]
Förmågan hos serotonin och 5-HT1A- receptoragonister , såsom 5-karboxamidotryptamin (5-CT) eller 8-OH-DPAT, att vidga njurblodkärl medieras också genom stimulering av 5-HT1A- receptorer i det vaskulära endotelet , induktion av kväveoxidsyntas och frisättning av kväveoxid (II) . Denna effekt blockeras av 5-HT^ A - receptorantagonisterna BMY-7378 och metergolin, och avlägsnas även av kväveoxidsyntasinhibitorerna L-NAME och metylenblått . [45]
Förmågan hos serotonin och 5-HT1A- receptoragonisten 8-OH- DPAT att hämma pressorsvaret på sympatisk stimulering medieras också genom kväveoxidsyntasinduktion och kväveoxid (II) frisättning och blockeras av guanylatcyklashämmaren ODQ och /eller kväveoxidsyntasinhibitorn L-namn. [46]
Omvänt påverkar effekten på systemet av kväveoxid (II) och kväveoxidsyntas aktiviteten hos 5-HTiA- receptorer .
Svårigheter att studera 5-HT₁A - receptorsignaleringskaskaderÄven om associeringen av 5-HT₁A- receptorer med Giα /G oα- medierade förändringar i adenylatcyklasaktivitet, intracellulär cAMP-koncentration och proteinkinas A-aktivitet och med G iβγ / Goβγ-medierade förändringar i GIRK-aktivitet och kaliumjonström är redan väl etablerad, funktionen av dessa två "kanoniska" signalmekanismer och deras roll i den 5-HTiA- receptorförmedlade regleringen av neuronal aktivitet är fortfarande inte helt klarlagd. Komplexiteten hos mekanismerna för intracellulär signaltransduktion i neuroner kräver kombinerade farmakologiska, biokemiska och molekylärbiologiska tillvägagångssätt för att studera dem för att i detalj karakterisera varje komponent i den intracellulära signalkaskaden och dess roll och plats i det övergripande schemat. Och detta begränsar i hög grad möjligheterna att studera dessa kaskader in vivo och förmågan att karakterisera deras inflytande på neuronernas funktioner i deras naturliga miljö, på hjärnans funktion som helhet och på beteendet hos levande organismer som helhet. Dessutom kan ytterligare, "icke-kanoniska" signalkaskader också spela en roll i funktionen av 5-HT^ A -receptorer. Bland dem har signalkaskader, vars arbete traditionellt har associerats med aktivering av receptorer för tillväxtfaktorer, och som också visade sig vara associerade med arbetet med 5-HT₁ A - receptorer, nyligen väckt mest uppmärksamhet .
MAP-kinasernas roll i regleringen av celltillväxt och upprätthållande av deras livsduglighet, för att motverka apoptos av olika celltyper är välkänd. [47] Dessutom är det välkänt att MAP-kinaser är avgörande för regleringen av tillväxt, utveckling och plasticitet för nervceller i det centrala nervsystemet också. MAP-kinasfamiljen inkluderar extracellulära signalaktiverade kinaser 1 och 2 ( ERK1 och ERK2 , även känd som p42- och p44 MAP-kinasproteiner), p38 MAP-kinas (p38-MAPK) och c-Jun N-terminalt kinas ( JNK ). Av hela familjen av MAP-kinaser påverkar aktivering av 5-HTiA- receptorer aktiviteten av ERK1 och ERK2 starkast. Normalt aktiveras ERK1/2 av tyrosinkinaser associerade med tillväxtfaktorreceptorer. Dessa receptorer aktiverar det lilla GTPaset Ras . Ras-proteinet aktiverar i sin tur Raf1-proteinet . Och redan detta protein fosforylerar och aktiverar MAPK/ERK-kinaserna 1 och 2 (MEK1 och MEK2). Och MEK1 och MEK2 är proteinkinaser som reglerar aktiviteten av ERK1 och ERK2. MEK-aktivering resulterar i ERK-fosforylering. Aktivering av ERK resulterar i multipel aktivering av proteinkinaser nedströms ERK-signalvägen, såsom ribosomalt S6-kinas ( RSK ), och aktivering av proteintranskriptionsfaktorer, såsom Myc , och mitotiska aktivatorproteiner , såsom den potentiella en:Elk1- onkogenen . Fosforylering av nedströms ERK-signalvägsproteiner i neuroner leder till multipel aktivering av olika receptorer och jonkanaler, multipelt uttryck av olika gener och manifestationer av neuroplasticitet. Alla dessa fenomen kan ha yttre beteendemanifestationer. Ett intressant exempel är aktiveringen av transkriptionsfaktorn CREB , ett av målen (substraten) för ERK-kinaser, av serin/treoninproteinkinas RSK. Transkriptionsfaktorproteinet CREB har studerats väl. Dess roll i regleringen av genuttryck och rollen av förändringar i dess aktivitet och motsvarande förändringar i genuttrycket som regleras av den i utvecklingen av sådana patologiska tillstånd som stress, ångest och depression har studerats. Regleringen av CREB-aktivitet av ERK-signalvägen tyder på att ERK-signalvägen kan spela en viktig roll i regleringen av humör, ångest och stressnivåer. De beteendemässiga effekterna av förändringar i aktiviteten hos ERK-signalvägen har undersökts i flera laboratorier. MEK-hämmare har visat sig inducera flera beteendeförändringar hos djur, beroende på vilken djurart som orsakar ett hyperaktivt tillstånd, ökade eller minskade nivåer av ångest och stress och depressionsliknande beteende. MEK-hämmare har också visat sig blockera beteendeeffekterna av antidepressiva medel. En sådan mängd olika beteendeeffekter av MEK-hämmare kan bero på det faktum att MEK/ERK-signalvägen samtidigt påverkar aktiviteten hos många regulatoriska proteiner och transkriptionsfaktorer som är substrat för ERK-kinaser. För att mer exakt bestämma de beteendeeffekter som är förknippade med aktiveringen av ERK-signalkaskaden är det nödvändigt att fortsätta forskningen och mer exakt bestämma rollen för vart och ett av dessa proteiner i regleringen av både funktionen hos en enskild cell och beteendet. av organismen som helhet.
Förmågan hos 5-HTiA- receptorer att aktivera ERK1/2 genom sin fosforylering upptäcktes först i andra celler än neuroner, men som också uttrycker 5-HTiA- receptorer . Denna effekt av 5-HTiA- receptorer på ERK1/2-aktivitet är känslig för hämning av Gi - proteiner av pertussis-toxin. Detta antyder att aktiveringen av ERK-signalvägen vid stimulering av 5-HTiA- receptorer involverar en G-proteinkopplad mekanism. Liksom med tillväxtfaktorinducerad ERK-aktivering förmedlas 5-HTiA- receptorinducerad aktivering av ERK genom aktivering av de små GTPaserna Ras och Raf och aktivering av MEK genom dem. Denna signalkaskad kräver kalmodulinberoende receptorendocytos som ett mellansteg. Dessutom kan ERK1/2-aktivering vid aktivering av 5 -HTiA -receptorer i icke-neuronala celler också förmedlas av fosfatidylinositol-3-kinas (PI3K) och fosfatidylkolin-specifikt fosfolipas C (PLC). Denna effektorkaskad är också G-proteinberoende. Emellertid är detaljerna för signaltransduktion från G-proteinberoende fosfatidylinositol-3-kinas (PI3K) till ERK som ett resultat av aktivering av 5-HTiA- receptorer ännu inte helt klarlagda.
Trots det faktum att i icke-neuronala cellulära system, leder aktivering av 5-HT1A- receptorer systematiskt och konsekvent till aktivering av MEK/ERK-signaleringskaskaden, effekterna av 5-HT1A- receptoraktivering på aktiviteten av MEK/ERK-kaskaden. och, i synnerhet, på aktiviteten av ERK1/2 i celler av neuronalt ursprung varierar beroende på ursprungsplatsen och graden av differentiering av neuroner. I synnerhet i högt differentierade HN2-5-celler härrörande från hippocampus orsakar 5-HTiA- receptoragonister en ökning av ERK1/2-fosforylering och en ökning av dess aktivitet. Det visades att denna effekt beror på aktiviteten av små GTPaser Ras och Raf, aktivering av MEK och mobilisering av intracellulärt kalcium. Denna 5-HTiA-receptoraktiveringseffekt återfinns emellertid inte i primärkulturer av dåligt differentierade hippocampala neuroner eller i embryonala romboencefaliska neuroner . För dem är aktivering av 5-HTiA- receptorer neutral med avseende på ERK1 /2-aktivitet (påverkar den inte på något sätt). Och i högt differentierade neuronala celler från raphe-kärnorna leder aktivering av 5-HT^ A - receptorer till motsatt effekt - Gβy -subenhetsförmedlad hämning av MEK-aktivitet och en minskning av fosforylering och ERK-aktivitet. Många faktorer påverkar hur MEK/ERK-signalkaskaden reagerar på aktiveringen av 5-HT^ A -receptorer. I synnerhet verkar det som om en hög densitet av 5- HTiA - receptorer på cellytan (vilket är vanligare i mogna, högt differentierade celler) krävs för aktivering av 5- HTiA - receptorer på ERK-aktivitet . Men typen av 5-HT1A- receptorer (autoreceptorer, som i raphe-kärnorna, eller heteroreceptorer, som till exempel i hippocampus), deras föredragna bindning till en eller annan subtyp av Gi / Go - hämmande proteiner, och närvaron och tillgängligheten av dessa proteiner i motsvarande celler verkar också påverka naturen av ERK-svaret på aktiveringen av 5-HTiA- receptorer . Även om faktorerna som bestämmer en eller annan typ av ERK-svar på 5-HT₁A- receptoraktivering ännu inte är helt klarlagda, är ett viktigt forskningsresultat som redan uppnåtts hittills förståelsen att 5-HT₁A- receptormedierad reglering av MEK/ERK-aktivitet -signalvägen är mycket selektiv och specifik beroende på neuronernas ursprungsområde, deras ålder, graden av differentiering. Detta är särskilt viktigt i ljuset av det faktum att det i hjärnan finns ett stort antal olika typer av neuroner som uttrycker 5-HT^ A - receptorer och ett stort antal olika områden med signifikant olika fysiologiska funktioner som innehåller sådana neuroner.
Flera studier har övertygande visat att aktivering av MEK/ERK-signalvägen vid aktivering av 5-HT^ A - receptorer inte är ett universellt svar för alla neuroner i hjärnan. I synnerhet har ett antal studier visat att 5-HT1A- agonister snabbt men övergående ökar ERK-fosforyleringen i hypotalamus, och att denna effekt sannolikt är ett mellansteg i 5-HT1A- agonistinducerad induktion av biosyntes och frigör oxytocin. , ACTH och prolaktin. Däremot minskar 5-HTiA- agonister ERK - fosforylering och ERK-aktivitet i hippocampus. Och även om betydelsen av faktumet av denna negativa bindning av ERK-aktivitet till aktiviteten av 5-HT₁A- receptorer i hippocampus inte är exakt känd, är ERK själv känt som en kritisk regulator av tanke- och minnesprocesser och som en viktig förmedlare av synaptisk plasticitet. Det är troligt att 5-HTiA- receptorhämning av ERK-aktivitet i hippocampus kan spela en roll i 5-HTiA- receptorförmedlade förändringar i synaptisk plasticitet eller för att förklara 5-HTiA- receptoraktivering -inducerad kognitiv försämring. Fynd som karaktäriserar regleringen av 5-HT^ A - receptorer av ERK-fosforylering i andra delar av hjärnan, såsom hjärnbarken, amygdala, raphe-kärnor, är mycket mer kontroversiella. Till exempel, enligt vissa data, i frontala cortex, ökar 5-HT^ A - agonister ERK-fosforyleringen, medan de enligt andra data inte påverkar graden av ERK-fosforylering där. I den prefrontala cortex påverkar aktivering av 5-HT1A- receptorer eller NMDA-receptorer separat inte ERK-aktivitet, men samtidig aktivering av båda typerna av receptorer leder till en minskning av ERK-fosforylering och en minskning av dess aktivitet. Detta tyder på att för regleringen av ERK-aktivitet i hjärnbarkens neuroner är korskommunikation mellan olika neurotransmittorer, receptorer och signalmekanismer kritiskt viktig, vilket koordinerar effekten. För en tydligare förståelse av sambandet mellan aktiviteten av 5-HT₁ A - receptorer och aktiviteten hos MEK/ERK-signalkaskaden i hjärnbarken, utförs mer detaljerade studier av dessa samband i olika områden av cortex och olika typer av kortikala neuroner. behövs. I motsats till studier som har visat att i isolerade högdifferentierade neuroner i raphe-kärnorna leder aktivering av 5-HT1A- receptorer till en minskning av ERK-aktiviteten, har det visat sig att införandet av 5-HT1A- agonister i en levande organism leder till en kortvarig ökning av ERK-aktiviteten i den dorsala delen raphe nuclei - en effekt helt motsatt den som observeras i odlingen av samma celler. Dessutom kan selektiv aktivering av 5-HT₁ A - autoreceptorer i raphe-kärnorna (och det finns många av dem) också indirekt påverka aktiviteten av MEK/ERK-signalvägen i hjärnan genom reglering av serotoninfrisättning i andra områden av hjärnan. Sålunda är regleringen av ERK-aktivitet av 5-HT^ A - receptorer i hjärnan mycket komplex och mångsidig och skiljer sig åt i olika områden av hjärnan och för olika typer av neuroner. För att belysa detaljerna i den specifika regleringen av ERK-aktivitet av 5-HT 1A - receptorer i olika delar av hjärnan, ytterligare experiment med lokal aktivering av 5-HT₁ A - receptorer i vissa delar av hjärnan och experiment med transgena möss med rumslig och tidsmässig modifieringar av 5-HTiA- receptorer .
Med tanke på den uttalade effekten av 5-HT₁A- receptorer på regleringen av humör, ångestnivå, minne och kognitiva funktioner, och tillgången på data som visar en uttalad regionspecifik och typspecifik effekt av 5-HT₁A- receptorer på ERK-aktivitet för olika typer av neuroner förtjänar ERK:s roll i att förmedla beteendeeffekterna av 5-HT₁A- receptorer och i regleringen av neuronaktivitet ytterligare studier, liksom den möjliga terapeutiska potentialen för direkt farmakologisk modulering av aktiviteten hos denna viktiga 5- HTiA-receptorreglerad signaleringskaskad vid lägre nivåer (på nivån för vissa intracellulära länkar och inte på nivån för 5-HTiA- receptorn ).
PI3K/Akt signaleringsvägSerotoninreceptorer av 5-HT1A - subtypen är också kapabla att aktivera en annan signalväg, vanligtvis aktiverad av olika tillväxtfaktorer, den så kallade PI3K / Akt -signalvägen . När tyrosinkinasreceptorer aktiveras av tillväxtfaktorer, rekryterar de (aktiveras genom tyrosinfosforylering ) PI3K . Aktiverat PI3K aktiverar i sin tur fosfoinositidberoende kinas (PDK). Och aktiverad PDK fosforylerar och aktiverar Akt . Akt -proteinet är välkänt som en regulator av celltillväxt och överlevnad och som en faktor som motverkar apoptos och främjar mitotisk aktivitet. Aktivering av Akt-proteinet av tillväxtfaktorer medierar insulininducerad vävnadstillväxt och ökar cellresistensen mot pro-apoptotiska effekter. I det centrala nervsystemet är Akt-proteinet det viktigaste effektorproteinet i signalkaskader som implementerar effekten av neurotrofiner och olika signalsubstanser . Liksom ERK är Akt-proteinet ett bredbaserat multispecifikt proteinkinas som fosforylerar en mängd olika substratmål, inklusive PI3K / Akt nedströms effektorsignalvägproteinkinaser , olika proteintranskriptionsfaktorer och andra regulatoriska proteiner .
Glykogensyntetaskinas 3 (GSK3) är ett proteinkinas som primärt är fosforylerat och inaktiverat av Akt-proteinet , men som också kan fosforyleras och inaktiveras av flera andra proteinkinaser , såsom proteinkinas C eller proteinkinas A ( cAMP - beroende). Glykogensyntetaskinas 3 (GSK3) är ett potentiellt molekylärt mål vid flera psykiska sjukdomar , främst affektiva sjukdomar. I synnerhet är normotymiskt litium känt för att vara en selektiv GSK3 -hämmare . Hämning av GSK3 genom en farmakologisk metod eller uppfödning av en GSK3 -berövad transgen mus efterliknar effekten av antidepressiva och antimana läkemedel ( normotymika och antipsykotika ). Omvänt resulterar dysreglering av GSK3 i beteendeavvikelser hos djur som liknar tillstånd av mani och depression .
En annan intressant grupp av Akt-fosforyleringssubstrat är de så kallade Forkhead-box-O-transkriptionsfaktorerna (även kallade FoxOs). Aktiverat av tillväxtfaktorer, fosforylerar Akt-proteinet FoxOs och inaktiverar dem, vilket gör att de exporteras från cellkärnan till cytoplasman , där de inte kan påverka DNA- transkriptionen . Hos både ryggradslösa djur (särskilt insekter som fruktflugan Drosophila ) och högre djur kan FoxOs- proteiner också genomgå fosforylering och inaktivering vid exponering för serotonin via 5-HT₁A- receptorn och nedströms effektor PI3K / Akt - beroende mekanism. I synnerhet har det visat sig att FoxO3a-subtypen av detta protein , som är vanligt i hjärnan , kan inaktiveras när de utsätts för imipramin och genomgå nedreglering (minskad aktivitet och uttrycksnivå) när de utsätts för litiumjoner . Dessutom uppvisar FoxO-bristiga transgena möss beteenden som är karakteristiska för möss som får antidepressiva och/eller anxiolytika .
Sålunda spelar regleringen av aktiviteten hos olika proteiner via PI3K / Akt -signalvägen en viktig roll inte bara i tillväxten och utvecklingen av neuroner och i deras resistens mot apoptos , utan också i upprätthållandet av neuronal aktivitet och i regleringen av neuroner. beteenderesponser , och denna signalväg uppenbarligen, är det också viktigt för implementeringen av de antidepressiva och anxiolytiska effekterna av 5-HTiA- receptorer .
I andra celler än neuroner ökar aktivering av heterologa 5-HTiA- receptorer naturligt Akt -proteinfosforylering och aktivitet. Liksom reglering av ERK - proteinet förmedlas reglering av Akt av 5-HT^ A - receptorer av Gi / Go och nedströms effektorkaskader av PI3K och Ras . Dessutom förhindras aktivering av Akt vid aktivering av 5-HT1A- receptorer genom en ökning av koncentrationen av cykliskt AMP i cellen (till exempel orsakad av samtidig aktivering av vissa andra receptorer som stimulerar snarare än hämmar adenylatcyklasaktivitet ) och motsvarande aktivering av proteinkinas A. Denna effekt av cAMP- ackumulering på Akt- aktivitet förhindras eller reverseras genom hämning eller inaktivering av proteinkinas A. Detta tyder på att aktiveringen av 5-HTiA- receptorer inducerade hämning av adenylatcyklasaktivitet med en motsvarande minskning av innehållet av cAMP i cellen och proteinkinas A- aktiviteten också är en av de mekanismer genom vilka aktiveringen av 5-HT1A- receptorer ökar Akt aktivitet . Detta överensstämmer med andra data som visar att cAMP -ackumulering i cellen kan orsaka Akt -defosforylering och inaktivering genom aktivering av proteinkinas A (PKA) och PKA-beroende aktivering av proteinfosfataser, inklusive proteinfosfatas 1 .
Det har visats att 5-HT1A-receptoragonister konsekvent ökar Akt - fosforylering och aktivitet i neuroner av olika ursprung, inklusive hippocampus -härledda HN2-5 neuronala celler med varierande grader av differentiering och mognad, primära dåligt differentierade hippocampala neuroner och primära fetala rhomboencefaliska neuroner . . Liksom i celler av icke-neuronalt ursprung, är aktivering av 5-HT1A- receptorer inducerad aktivering av Akt-proteinet en G-proteinberoende process, känslig för Gi - inhibering och ökad adenylatcyklasaktivitet av pertussis-toxin och för cAMP- koncentration och aktivitet medierad. av det proteinkinas A. Denna process för aktivering av Akt-proteinet under påverkan av aktivering av 5-HT₁A- receptorer förmedlas av en ökning av PI3K -aktivitet , såväl som hämning av adenylatcyklasaktivitet , en minskning av koncentrationen av cykliskt AMP och hämning av protein. kinas A- aktivitet . Sålunda, delvis förmedlad av PI3K och delvis av den "kanoniska" adenylatcyklasmekanismen , är regleringen av Akt-proteinet och de underliggande länkarna till PI3K / Akt -signalkaskaden förmodligen också en av de viktiga mekanismerna som medierar den beteendemässiga och fysiologiska effekter av 5-HTiA- receptoraktivering .
Direkt bevis för regleringen av Akt-proteinet genom aktiviteten av 5-HTiA- receptorer i däggdjurshjärnan under normala fysiologiska förhållanden har ännu inte erhållits. Det finns dock många indirekta bevis för involveringen av 5-HT₁A- receptorer i regleringen av Akt -proteinaktivitet och PI3K / Akt -signalkaskaden i allmänhet . Till exempel ökade administrering av 5-HTiA- agonisten 8-OH-DPAT till möss signifikant fosforyleringen av N-terminala serinrester i GSK3 -proteinet , och GSK3 -proteinet är ett av huvudmål-substraten för Akt -proteinet . Denna effekt observerades också i mushjärnan , i flera områden. Dessutom har den serotonininducerade ökningen av GSK3- fosforylering visat sig förmedlas specifikt genom 5-HTiA- receptorer (inte genom andra typer av serotoninreceptorer ) och blockerad av 5- HTiA - receptorantagonister . Dessutom visades det att i mushjärnan leder en ökning av nivån av serotonin (med införandet av antidepressiva , litium , L-tryptofan ) till en ökning av fosforylering och aktivitet av Akt-proteinet - en effekt som förhindrades genom införandet av en PI3K -hämmare i hjärnans ventriklar . Emellertid ger ingen av dessa studier direkta bevis för att 5-HTiA- receptorer reglerar Akt - proteinaktivitet under normala fysiologiska förhållanden i däggdjurshjärnan . Det är också okänt om effekten av 5-HTiA- receptorer på aktiviteten av Akt -proteinet är regionspecifik och/eller typspecifik för typen av neuroner , vilket är fallet med ERK- proteiner . Ytterligare studier behövs också för att definitivt fastställa vilken roll regleringen av PI3K / Akt -signalering av 5-HT₁A- receptorer spelar i den övergripande bilden av 5-HT₁A- receptorernas verkan på neuronal aktivitet och på djurbeteende .
Sammantaget tyder alla dessa data på att 5-HT₁A- receptorer är associerade med aktiveringen av inte bara den kanoniska Gi / Go -medierade signalkaskaden, inklusive adenylatcyklas , cAMP och proteinkinas A , utan även G-proteinberoende jon . kanaler kalium ( GIRK ), men också med aktiveringen av ytterligare signalkaskader som vanligtvis förknippas med celltillväxtfaktorer och med moduleringen av neuronal plasticitet, celltillväxt och utveckling och med deras motståndskraft mot apoptos - i synnerhet med aktiveringen av ERK-signaleringen vägen och PI3K -signalvägen / Akt . Mer forskning behövs för att i detalj utforska hur dessa signalkaskader är celltyps- och regionspecifika i olika hjärnregioner , och hur de förmedlar de olika fysiologiska och beteendemässiga aspekterna av 5-HT₁A- receptorverkan . En bättre förståelse av mekanismerna för signalöverföring från 5-HT₁A- receptorn in i cellen kan leda till upptäckten av nya läkemedelsmål och i slutändan utvecklingen av nya läkemedel (särskilt anxiolytika och antidepressiva ) för behandling av patologiska tillstånd i samband med onormal funktion av 5-HTiA- receptorer eller deras intracellulära kaskader (och dessa är tillstånd som ångest , depression ).
5- HTiA -subtypreceptorerna är involverade i neuromodulering (modulering av centrala nervsystemets aktivitet ). I synnerhet leder aktivering av dessa receptorer av agonister till en minskning av blodtrycket och en minskning av hjärtfrekvensen genom centrala verkningsmekanismer, såväl som genom induktion av perifer vasodilatation och genom stimulering av vagusnervens aktivitet . [48] Dessa effekter är resultatet av aktivering av 5-HT₁ A - receptorer belägna i den vasomotoriska (pressor) mitten av medulla oblongata , i dess rostral-ventrolaterala del. [48] Det sympatolytiska antihypertensiva läkemedlet urapidil är inte bara en α₁-adrenerg antagonist och α₂ - adrenerg agonist , utan också en 5-HT₁ A -receptoragonist . Och dess egenskaper som en 5-HT1A-receptoragonist har visat sig bidra till dess hypotensiva effekt. [49] [50] Vasodilatation av ytliga hudkärl genom aktivering av centrala 5-HT₁A- receptorer ökar värmeöverföringen ( värmeöverföringen ) från kroppsytan och bidrar därmed till en minskning av kroppstemperaturen . [51] [52]
Aktivering av de centrala 5-HT1A- receptorerna orsakar antingen en ökning eller en minskning av frisättningen av noradrenalin i den blåaktiga fläcken , beroende på typen av djur - hos människor och andra primater, en minskning hos råttor och andra gnagare - en ökning . Och nedåtgående noradrenerga influenser från den blåaktiga fläcken modulerar aktiviteten hos postsynaptiska α₂-adrenerga receptorer i Edinger-Westphal oculomotoriska kärnor, och de överför i sin tur kommandon till ögonens ciliära muskler genom de sympatiska fibrerna i de oculomotoriska nerverna. Således leder stimulering av de centrala 5-HT^ A - receptorerna hos människor och andra primater till en minskning av noradrenerg neurotransmission i Edinger-Westphal oculomotoriska kärnor och till pupillkonstriktion ( mios ) och hos råttor och andra gnagare, till en ökning av noradrenerga neurotransmission i Edinger-Westphal kärnor, Westfaliska och dilaterade pupiller ( mydriasis ). [53] [54] [55]
5-HT₁A-agonister som buspiron [56] och flesinoxan [57] är effektiva för att minska symtom på ångest [58] och depression [59] . Buspiron och tandospiron är godkända för användning för dessa ändamål i olika länder i världen. Andra 5-HT₁A-agonister såsom gepiron [60] , flesinoxan [61] , flibanserin [62] eller naluzotan [ 63] befinner sig i olika utvecklings- och forskningsstadier (eller har utvecklats och studerats tidigare, men utvecklingen har skett avbrutna av en eller annan anledning), men för närvarande har ingen av dem ännu avslutat hela utvecklings- och forskningscykeln och har inte fått tillstånd för klinisk användning på människor. Vissa av de atypiska antipsykotika, såsom aripiprazol [64] är också partiella 5-HT₁A- receptoragonister och används ibland i låga doser som medel för att förstärka (förstärka verkan, förstärka) standard antidepressiva medel , särskilt SSRI , TCA [65] .
Desensibilisering av 5-HT₁ A - presynaptiska autoreceptorer och ökad aktivitet av postsynaptiska 5-HT 1 A - receptorer som ett resultat av en ökning av det totala innehållet av serotonin i hjärnsynapser orsakat av vissa mekanismer (oavsett om det är en ökning av serotoninbiosyntesen under påverkan av litiumpreparat eller under påverkan av ökat intag av prekursorer i kroppen serotonin - tryptofan eller 5-hydroxitryptofan, eller blockering av serotoninåterupptag vid användning av SSRI , TCA , eller blockering av förstörelsen av serotonin av enzymet monoaminoxidas vid användning av MAO -hämmare , eller blockad av presynaptiska "broms" α₂-heteroadrenerga receptorer på serotonin-neuroner vid användning av mirtazapin , etc.) - anses vara en av de viktiga mekanismerna för implementeringen av den antidepressiva verkan av alla ovanstående föreningar, både läkemedel och kosttillskott. [66] Dessutom har vissa antidepressiva medel, såsom trazodon , nefazodon, vilazodon, vortioxetine , en direkt och omedelbar 5-HT₁ A - agonisteffekt, vilket förmodligen också bidrar till deras antidepressiva aktivitet, tillsammans med blockad återupptag av monoaminer och andra effekter.
Man tror också att aktiveringen av 5-HT₁ A - receptorer och den associerade ökningen av utsöndringen av oxytocin , med all sannolikhet, spelar en viktig roll i implementeringen av den "prosociala" (socialiserande), snabba antidepressiva, ångestdämpande och euforiska effekten. av medel som orsakar frisättning av serotonin, såsom MDMA . [67] [68]
5-HTiA-subtypreceptorerna i de dorsala raphe-kärnorna är samlokaliserade (nära på samma celler) med NKi-receptorer (receptorer för neurokinin-1, även kallad substans P). Det har visats att 5-HTiA- receptorer har förmåga att hämma frisättningen av NKi från peptiderga neuroner, såväl som att minska känsligheten hos NKi-receptorer för deras endogena ligand. Och en minskning av NK^-medierad neurotransmission minskar i sin tur sekundärt noradrenerg neurotransmission i motsvarande områden i hjärnan. [69] [70] Och NK₁-medierad neurotransmission är involverad i regleringen av illamående och kräkningar , smärtkänslighet , och upphetsning och ångest . Som ett resultat, förutom antidepressiva och anxiolytiska effekter, leder aktivering av 5-HT₁A- receptorer av agonister också till en antiemetisk effekt [71] [72] och en smärtstillande effekt, [73] [74] . Alla eller delar av dessa effekter kan helt eller delvis bero på inhibering av NKi-medierad neurotransmission av aktiverade 5- HTiA -receptorer. Omvänt undersöks de senaste NK₁-antagonisterna, som för närvarande huvudsakligen används som antiemetika för behandling av illamående och kräkningar vid strålbehandling och kemoterapi för maligna tumörer , också nyligen som potentiella nya medel för behandling av ångest och depression , samt smärtsyndrom .. [75]
Det har visats att aktivering av 5-HT^ A - receptorer kan öka dopaminfrisättningen i den mediala prefrontala cortex, striatum och hippocampus . Dessa effekter kan vara användbara för att förbättra tillståndet hos patienter med schizofreni och Parkinsons sjukdom . [76] [77] Som nämnts ovan är några av de atypiska antipsykotika partiella 5-HT₁A- receptoragonister . Denna egenskap har visat sig öka deras kliniska effekt vid schizofreni, särskilt i relation till negativa, kognitiva och depressiva symtom, och öka deras "atypiska" (minskar sannolikheten för extrapyramidala biverkningar). [76] [78] [79]
Förbättring av dopaminerg neurotransmission i dessa hjärnregioner kan också spela en viktig roll i implementeringen av de antidepressiva och ångestdämpande effekter som observeras när postsynaptiska 5-HT1A- receptorer aktiveras (direkt, som med användningen av 5-HT1A- receptoragonister , eller indirekt genom en ökning av serotoninnivåerna, som med antidepressiva medel, litium, serotoninprekursorer). [80] [81]
Samtidigt är överstimulering av 5-HT₁A- receptorer , som uppstår när man tar serotonerga läkemedel, ansvarig för uppkomsten av en sällsynt men farlig biverkning - serotonergt syndrom (särskilt dess manifestationer som hyperaktivitet , hyperreflexi och ångest) [82 ] .
Det har visat sig att aktivering av 5-HT₁ A - receptorer kan störa vissa minnesfunktioner (detta gäller både deklarativt och icke-deklarativt minne) och förmågan att lära sig (på grund av störningar i mekanismerna för kodning och lagring av ny information i minnet) , på grund av hämning av frisättning av glutamat och acetylkolin i olika delar av hjärnan . Det är möjligt att denna effekt ligger till grund för de ibland observerade negativa effekterna av antidepressiva läkemedel på minnet. [83] Samtidigt är det känt att aktivering av 5-HT₁ A - receptorer kan förbättra kognitiva funktioner associerade med den prefrontala cortex (och försämrad vid schizofreni och depression), troligen på grund av en ökning av innehållet av dopamin och acetylkolin i den prefrontala cortexen . [84] Omvänt har 5-HT₁A-receptorantagonister som lecozotan visat sig förbättra vissa aspekter av inlärning och minne, åtminstone hos råttor, och som ett resultat studeras de för närvarande som potentiella läkemedelskandidater för behandling av Alzheimers sjukdom . [85]
Andra resultat av 5 -HT₁A -receptoraktivering som observerats i vetenskapliga studier inkluderar:
Aktivering av 5-HT₁A- receptorer orsakar utsöndring av olika hormoner , inklusive kortisol , ACTH , oxytocin , prolaktin , somatotropin , β-endorfin . [101] [102] [103] [104] Till skillnad från 5-HT2- receptorer har aktivering av 5-HT1A- receptorer ingen effekt på vasopressin- eller reninsekretion . [101] [102] Det antas att oxytocinutsöndring kan bidra till de prosociala, antiaggressiva, anxiolytiska effekterna som ses med aktivering av 5-HT₁A- receptorer . [68] Utsöndringen av β-endorfin kan bidra till de antidepressiva, anxiolytiska och smärtstillande effekterna. [105]
Receptorer (inklusive receptorer av 5-HT1A- subtypen ) kan lokaliseras på cellkroppen, dess dendriter , axoner och kan också vara lokaliserade på både de presynaptiska och postsynaptiska sidorna av nervändarna och synapserna . Receptorer på kroppen, axoner och dendriter kallas somatodendritiska. De som är belägna på den presynaptiska sidan av den synaptiska klyftan kallas presynaptiska och de som är belägna på den postsynaptiska sidan kallas för postsynaptiska. Receptorer på den presynaptiska sidan som är känsliga för samma signalsubstans som frisätts av en given neuron till en given synaptisk klyfta kallas [presynaptiska] [hämmande], autoregulatoriska receptorer (eller helt enkelt [presynaptiska] [hämmande] autoreceptorer). Dessa presynaptiska autoreceptorer spelar rollen som en nyckelkomponent i en ultrakort negativ återkopplingsslinga: frisättningen av en eller annan neurotransmittor av en neuron stimulerar "hämmande" autoreceptorer på sig själv, som ett resultat av vilket ytterligare frisättning av denna neurotransmittor i synapsen hämmas , förhindras och/eller dess återupptag aktiveras. Således inhiberar stimulering av presynaptiska autoreceptorer av 5-HT^ A frisättningen av serotonin vid nervändar och synapser. Situationen kompliceras ytterligare av det faktum att presynaptiska (reglerande) autoreceptorer är känsligare än postsynaptiska (effektor) receptorer, dessutom finns det fler av dem på den presynaptiska sidan (deras täthet är högre), därför, för deras aktivering, en lägre koncentrationen av serotonin (eller annan agonist) i synapsen är tillräcklig. Detta begränsar effektivt från ovan den maximala möjliga frisättningen av serotonin av den presynaptiska cellen och den maximala möjliga serotonerga stimuleringen av den postsynaptiska cellen i varje särskilt fall. Av denna anledning tenderar 5-HTiA-receptoragonister att ha en bifasisk dos-responskurva. Vid låga doser stimulerar de företrädesvis de mer känsliga och mer rikliga presynaptiska 5 -HT^A- autoreceptorerna , och minskar därigenom frisättningen av serotonin i synapsen och minskar slutligen serotonerg stimulering av postsynaptiska celler och i allmänhet serotonerg neurotransmission. Och vid högre doser minskar de frisättningen av endogent serotonin ytterligare (på grund av en ännu starkare aktivering av presynaptiska autoreceptorer, såväl som på grund av inkluderingen av andra, mindre känsliga och längre återkopplingsslingor), men ökar samtidigt aktiviteten av postsynaptiska 5-HTiA -receptorer genom att direkt stimulera dem vid dessa (höga) koncentrationer istället för den endogena agonisten serotonin. Vissa 5-HT1A- receptorantagonister, såsom pindolol , uppvisar ett liknande bifasiskt beteende - vid låga doser blockerar de övervägande presynaptiska 5-HT1A- hämmande autoreceptorer, vilket ökar frisättningen av serotonin i synapsen och ökar serotonerga neurotransmissioner, och vid höga doser. de börjar också blockera postsynaptiska 5-HT^ A - receptorer, vilket stör verkan av den endogena neurotransmittorn serotonin och minskar serotonerg transmission.
Denna presynaptiska hämmande autoreceptorförmedlade hämning av serotoninfrisättning i synapsen har postulerats som en av huvudorsakerna till den karakteristiska 2-3 veckors fördröjning i början av den terapeutiska effekten av serotonerga antidepressiva medel såsom SSRI , TCA , MAO -hämmare . [106] Presynaptiska autoreceptorer måste först vara tillräckligt desensibiliserade (nedreglerade) innan koncentrationen av serotonin i synapserna, i det extracellulära utrymmet, kan stiga i någon betydande utsträckning under påverkan av antidepressiva medel. [106] [107] Även om presynaptiska autoreceptorer är något desensibiliserade av långvarig, kronisk antidepressiv behandling, är de fortfarande mycket effektiva begränsare som förhindrar en signifikant ökning av synaptiska serotoninkoncentrationer. [106] Av denna anledning letar moderna forskare efter antidepressiva medel som skulle kombinera egenskaperna hos serotoninåterupptagshämmare och antagonister eller partiella agonister av presynaptiska 5-HT₁ A - autoreceptorer (för att "stänga av" denna störande negativa återkopplingsmekanism) och/eller agonister av postsynaptiska 5-HTiA - receptorer (för att effektivt kringgå denna mekanism genom att direkt stimulera de önskade receptorerna). Det antas att läkemedel som kombinerar dessa egenskaper kan ha en fördel vad gäller effektivitet och/eller hastighet när effekten börjar, eller i frekvensen av vissa biverkningar (t.ex. sexuella) jämfört med befintliga antidepressiva medel. Exempel på sådana läkemedel är vilazodon och vortioxetin . [108]
Till skillnad från de flesta antidepressiva medel, som endast ökar synaptiska serotoninnivåer vid tillräckligt lång användning, och till och med minskar dem tidigt i behandlingen på grund av autoregulatoriska mekanismer, kan serotoninfrisättande medel (SRA) såsom MDMA och fenfluramin kringgå serotonin autoregulatoriska mekanismer som 5- HT^ A - autoreceptorer. De gör detta genom att verka direkt på neuronala serotoninfrisättningsmekanismer och orsakar serotoninfrisättning oberoende av autoreceptorhämning. [109] Som ett resultat orsakar serotoninfrisättande medel en omedelbar och mycket större än vid användning av antidepressiva, en ökning av nivån av serotonin i synapserna. Till skillnad från SVA tenderar antidepressiva, oavsett om det är SSRI, MAO-hämmare eller TCA, faktiskt att sänka synaptiska serotoninnivåer i början av behandlingen på grund av autoregulatoriska mekanismer och kräver flera veckors behandling för att serotoninnivåerna ska börja stiga, och mer. veckor för att serotoninnivåerna ska nå maximal platå som är möjlig med en given dos antidepressivt läkemedel, och den kliniska effekten i förhållande till tillstånd som depression eller ångest manifesteras fullt ut. [110] [111] Av denna anledning har så kallade "selektiva serotoninfrisättande medel" (SSRA) såsom MDAI och MMAI (modifierade analoger eller derivat av MDMA) föreslagits som möjliga nya kandidater för antidepressiva läkemedel med sannolikt snabbare insättande av effekt och större klinisk effekt jämfört med befintliga antidepressiva medel. [110]
Tillräckligt höga doser av 5-HTiA- receptoragonister kan också effektivt kringgå presynaptisk 5-HTiA- autoreceptorinducerad hämning av serotoninfrisättning och öka serotonerg neurotransmission genom att direkt stimulera postsynaptiska (effektor) 5-HTiA- receptorer istället för serotonin. I motsats till CVA kan 5-HT1A- receptoragonister emellertid inte kringgå de hämmande effekterna av presynaptiska 5-HT1A- receptorer lokaliserade som heteroregulatoriska receptorer (heteroreceptorer) vid icke-serotonerga synapser (t.ex. noradrenerga, dopaminerga eller glutamaterga), vilka det finns inga postsynaptiska 5-HTiA- receptorer . I dessa synapser hämmar serotonin normalt frisättningen av andra mediatorer, såsom noradrenalin, dopamin eller glutamat, via 5- HTiA -heteroreceptorer. 5-HT^A- agonister gör samma sak istället för serotonin. Den kliniska betydelsen av denna hetero-inhibering är okänd, men man tror att den bör begränsa den kliniska effekten av "rena" 5-HTiA- agonister och deras tillämpbarhet i verklig praktik (och inte i djurförsök) som antidepressiva medel. För att vara ett effektivt antidepressivt medel måste troligen läkemedlet, förutom 5-HT^ A -agonistaktivitet , även ha andra egenskaper som är användbara för ett antidepressivt medel (till exempel hämma återupptaget av monoaminer eller vara en agonist eller antagonist av vissa andra undertyper av serotoninreceptorer, som vilazodon eller vortioxetin ). Emellertid kan relativt "rena" 5-HT1 A - agonister (såsom buspiron) eller medel som har, bland andra egenskaper, 5-HT1 A -agonistaktivitet (ett antal atypiska antipsykotika, särskilt aripiprazol , såväl som yohimbin , lisurid) vara effektivt som ett adjuvans (tillskott) till traditionella antidepressiva medel, för att förstärka (förstärka) deras verkan och/eller påskynda effektens inträde, det vill säga som potentierande medel (augmentatorer).
5- HTiA -subtypreceptorproteinet kodas av HTR1A-genen . Flera polymorfismer av denna gen har hittats hos människor. En studie från 2007 listar 27 enkelnukleotidpolymorfismer av HTR1A -genen som hade upptäckts fram till den tiden . [112] De mest studerade enkelnukleotidpolymorfismerna hittills är C-1019G (rs6295), C-1018G, [113] Ile28Val (rs1799921), Arg219Leu (rs1800044) och Gly22Ser (rs). [112] Några andra singelnukleotidpolymorfismer som har studerats är Pro16Leu, Gly272Asp och den synonyma G294A (rs6294) polymorfismen. Dessa genetiska polymorfismer har studerats för deras möjliga samband med psykisk ohälsa, men tydliga och entydigt tolkade resultat har inte erhållits. [112]
5-HT1A- subtypreceptorerna interagerar med BDNF ( hjärnhärledd neurotrofisk faktor), vilket kan spela en betydande roll i deras förmåga att reglera humör, känslotillstånd och ångestnivåer, såväl som minne och kognitiva funktioner. [114] [115]
Fördelningen av 5-HTiA- receptorer i den mänskliga hjärnan kan visualiseras med användning av positronemissionstomografi med radioaktivt märkt kol - 11 ( 11 C) radioligand WAY-100,635. [116]
I synnerhet fann en studie ökad bindning av märkt 11 C-radioligand vid fetma och typ 2 - diabetes mellitus . Med tanke på att samma ökning av antalet 5-HT₁ A - receptorer (deras sensibilisering eller uppreglering) finns vid depression och ångest, kan detta fynd delvis förklara den ökade frekvensen av depression och ångest hos patienter med fetma eller typ 2-diabetes mellitus. samt en ökad predisposition hos deprimerade och oroliga patienter för utveckling av fetma och typ 2-diabetes. Det är möjligt att vanliga cellulära mekanismer spelar en roll i dessa tillstånd. [117] I en annan PET-studie fann man en negativ korrelation mellan antalet 5-HT₁A- receptorer i raphe kärnor , hippocampus och hjärnbarken och den information som frivilliga gav om att ha en utomkroppslig eller annan "andlig" upplevelse . [118] Märkt med tritium (en radioaktiv isotop av väte - 3 H), kan samma WAY-100,635-ligand också användas i en autoradiografisk metod. Ett ökat antal 5-HTiA- receptorer visades i frontal cortex hos patienter med schizofreni . [119]
| Monoamin neurotransmittorreceptorer | |
|---|---|
| Serotoninreceptorer | |
| Adrenoreceptorer |
|
| dopaminreceptorer | |
| Histaminreceptorer | |
| Melatoninreceptorer |
|
| Spåra aminreceptorer |
|