Signaleringsvägar MAPK ( mitogenaktiverat proteinkinas ) är en grupp multifunktionella intracellulära signalvägar som innehåller en av de mitogenaktiverade proteinkinaserna och kontrollerar gentranskription , metabolism , cellproliferation och motilitet, apoptos och andra processer [1] .
MAPK-signalvägar i eukaryoter är bevarade och innehåller en karakteristisk modul bestående av tre proteinkinaser. Dessa vägar aktiveras av extracellulära signaler såsom hormoner , tillväxtfaktorer , kemokiner och neurotransmittorer , som känns igen av sina respektive receptortyrosinkinaser eller G-proteinassocierade receptorer . Receptorerna aktiverar GTPaser från Ras- och Rho- familjerna . GTPaser signalerar till en modul bestående av ett mitogenaktiverat kinaskinaskinas ( MAPK-kinaskinas, MKKK ) , som fosforylerar och aktiverar ett mitogenaktiverat kinaskinas ( MAPK-kinas, MKK ), som i sin tur aktiverar det mitogenaktiverade kinaset. MAPKs fosforylerar målproteiner vid serin- och treoninrester och överför därmed signalen vidare. Förutom kinaser inkluderar signalvägar proteinfosfataser och proteiner som säkerställer sammansättningen av proteinkomplex [2] [3] .
Det finns fyra huvudsakliga MAPK-signaleringsvägar kända hos däggdjur: ERK ( extracellulärt signalreglerat kinas ), ERK5 ( extracellulärt signalreglerat kinas 5 ), JNK ( c -Jun N-terminalt kinas ) och p38 - vägar . I allmänhet svarar ERK-signalvägar på tillväxtfaktorer, medan JNK och p38 svarar på extracellulära stresssignaler. Samma vägar har hittats i Drosophila och Caenorhabditis elegans . Men hos däggdjur är dessa vägar mer komplexa på grund av det faktum att MAP-kinaser inte representeras av ett enzym , utan av en grupp av strukturellt liknande enzymer som kodas av flera gener (till exempel ERK1, ERK2, etc.). Dessutom genereras ytterligare enzymdiversitet genom alternativ splitsning [2] .
ERK-signalvägen (Ras-ERK, MAPK/ERK) hänvisar till nyckelsignalkassetterna i MAPK-signalvägsystemet. Vägen har fått sitt namn från det centrala MAP-kinaset ERK, som representeras av två strukturellt lika proteiner, ERK1 och ERK2.
ERK-signalvägen kan aktiveras som svar på signaler som tas emot av cellen via receptortyrosinkinaser eller G-proteinkopplade receptorer. Nära den cytoplasmatiska delen av dessa receptorer samlas ett signalkomplex av flera proteiner, vilket så småningom aktiverar Ras GTPase . Ras binder och aktiverar MAPK/ERK-kinaskinas (MAPK/ERK-kinaskinas eller MEKK), vars huvudkomponenter är proteiner från Raf -familjen ( Raf-1 , A-Raf och B-Raf). MEKK fosforylerar och aktiverar MAPK/ERK-kinaset (MAPK/ERK-kinas eller MEK), representerat av två komponenter MEK1 och MEK2. MEK1/2 aktiverar ERK1/2 [1] .
Fosforylering av ERK1/2 sker nära cellmembranet [1] . Enzymet diffunderar sedan in i cytoplasman , där det fosforylerar signalproteiner, inklusive p90-ribosomalt S6-kinas eller RSK , och sedan in i kärnan , där det reglerar transkription. ERK1/2 inducerar transkription av tidiga c-Fos- och c-Myc- gener , vars produkter är transkriptionsfaktorer och ger transkription av sena gener som är ansvariga för cellproliferation, överlevnad och motilitet [3] .
ERK-signalvägen är involverad i T- cellsaktivering , endotelcellsproliferation under angiogenes , i regleringen av synaptisk plasticitet och i fosforyleringen av transkriptionsfaktorn p53 [1] .
MAPK-familjen av kinaser reglerar olika fysiologiska och patofysiologiska processer och inaktiveras av MAPK -fosfataser inklusive MKP5 . En liten molekyl har hittats som hämmar MKP5 genom att binda till ett allosteriskt ställe på detta fosfatas . Blockering av MKP5-aktivitet kan vara ett behandlingsalternativ för dystrofisk muskelsjukdom (inklusive för närvarande obehandlad Duchennes muskeldystrofi ), eftersom det hämmar TGF-β -signalvägen som leder till fibros vid dystrofisk muskelsjukdom. [4] [5]