Chemokines

Chemokines ( engelska  chemokines from chemotactic cytokine ) är en stor familj av strukturellt homologa cytokiner som stimulerar rörelsen av leukocyter och reglerar deras migration från blodet till vävnader . Hos människor finns det cirka 50 kemokiner, som är polypeptider som väger från 8 till 10 kDa som innehåller två disulfidbindningar [1] . Det finns fyra huvudgrupper av kemokiner: CXC, CC, CX 3 C och C. Verkan av alla kemokiner medieras av interaktion med specifika kemokinreceptorer , som är G-proteinkopplade transmembranreceptorer . Kemokinreceptorer finns endast på ytan av målceller , som är olika lymfocyter [2] .

Struktur

Kemokiner kännetecknas av ett antal strukturella egenskaper. Alla representanter för denna familj är relativt små polypeptider med en massa på 8 till 10 kDa. De är ungefär 20-50 % identiska med varandra i aminosyrasekvenser och är homologa med varandra. Gemensamt för kemokiner är närvaron av flera konserverade aminosyrarester som spelar en nyckelroll för att bibehålla sin rumsliga struktur. Dessa är i första hand fyra cysteinrester , som bildar disulfidbindningar med varandra så att kemokinmolekylen får en karakteristisk struktur som kallas den " grekiska nyckeln ". Intramolekylära disulfidbindningar bildas som regel mellan den första och tredje, såväl som den andra och fjärde cysteinresten (siffror ges av den ordning i vilken de förekommer längs polypeptidkedjan från N-terminalen till C -terminal ). Vanligtvis syntetiseras kemokiner initialt som propeptider (prekursorpeptider) med början med en signalpeptid på cirka 20 aminosyrarester (a.a.) långa. När kemokiner frisätts från cellen tas signalpeptiden bort och kemokinet blir en mogen funktionell molekyl. I en kemokinmolekyl är de två första cysteinresterna som bildar intramolekylära disulfidbindningar belägna nära varandra nära N-terminalen, den tredje cysteinresten är belägen i den centrala delen av polypeptidkedjan, och den fjärde är nära C-terminalen (i familj C-kemokiner vid N-terminalen finns endast en cysteinrest). Efter de två första cysteinresterna i kemokinmolekylen finns en slinga som består av cirka 10 a. handla om. och känd som N-loopen. Efter det kommer en 3 10 typ helix på ett varv, tre β-sheets och en terminal α-helix . Dessa spiraler och ark är förbundna med slingliknande sektioner som kallas 30s-, 40s- och 50s-loopar. De tredje och fjärde cysteinresterna finns i 30- respektive 50-talsslingorna [3] .

Funktioner

Enligt deras funktioner är kemokiner indelade i två grupper [4] :

Den huvudsakliga funktionen hos kemokiner är att kontrollera migrationen av leukocyter ( homing ) till de önskade vävnaderna. Homeostatiska kemokiner produceras i tymus och lymfoidvävnader . Den homeostatiska funktionen av homing illustreras bäst av kemokinerna CCL19 och CCL21, som uttrycks i lymfkörtlar och lymfatiska endotelceller , och deras receptor  - CCR7  - uttrycks av cellerna i det organ till vilket leukocyter ska riktas. Med deras hjälp, under loppet av ett adaptivt immunsvar, attraheras antigenpresenterande celler till lymfkörtlarna. En annan homeostatisk kemokinreceptor, CCR9 , leder leukocyter till tarmen , CCR10  till huden , och CXCR5 främjar B-lymfocytmigrering till lymfkörtlarna. Det homeostatiska kemokinet CXCL12, även känd som SDF-1, produceras kontinuerligt av benmärgen och främjar proliferationen av B-lymfocytprogenitorer [6] [7] .

Inflammatoriska kemokiner produceras i stora mängder under infektion eller vävnadsskada och förmedlar migrationen av inflammatoriska leukocyter till det drabbade området. Ett typiskt exempel på en inflammatorisk kemokin är CXCL8, som fungerar som en kemoattraherande medel för neutrofiler [7] .

Kemokiner som produceras av specifika vävnadsceller binder till heparansulfatmolekyler på som kantar postkapillära venoler . På grund av detta kan kemokiner mötas av leukocyter, som är associerade med endotelceller genom adhesionsmolekyler . På grund av kopplingen till endotelet uppnås en hög lokal koncentration av kemokiner, vilket gör att de får möjlighet att binda till kemokinreceptorer på leukocyter. Bindning av kemokiner till receptorer på ytan av leukocyter förbättrar deras vidhäftning till endotelceller, vilket är nödvändigt för ytterligare frisättning av leukocyten från kärlet till den yttre vävnaden. Dessutom bildar kemokiner som produceras av extravaskulära vävnader en koncentrationsgradient längs vilken leukocyter rör sig genom vävnaden till platsen för inflammation (denna process kallas kemokinesis ) [8] .

Kemokiner spelar en viktig roll i utvecklingen av lymfoida organ. Det är med hjälp av kemokiner som B- och T-lymfocyter upptar strikt definierade zoner inom lymfkörteln [9] .

Receptorer

Kemokinreceptorer är bland receptorerna i GPCR -gruppen . Receptorer i denna grupp aktiverar det cellulära svaret genom interaktion med trimera G-proteiner. G-proteiner stimulerar i sin tur omarrangemanget av cytoskelettet , polymerisationen av aktin- och myosinfilament , vilket i slutändan ökar cellmobiliteten. Dessutom, när kemokiner binder till receptorer, förändras konformationen av cellytintegriner och integrinernas affinitet för deras ligander ökar . Olika typer av leukocyter uttrycker olika kombinationer av kemokinreceptorer, vilket leder till olika leukocytmigreringsvägar. Kemokinreceptorer uttrycks i alla leukocyter, men T-lymfocyter har störst antal och mångfald. Vissa kemokinreceptorer, såsom CCR5 och CXCR4 , fungerar som co-receptorer för humant immunbristvirus [1] .

Klassificering

Baserat på antalet och placeringen av N-terminala cysteinrester delas kemokiner in i fyra familjer, med kemokiner av olika familjer som kodas av olika genkluster . De två största familjerna är CC (eller β) kemokiner, där de två första cysteinresterna är belägna direkt bredvid varandra, och CXC (eller α) kemokiner, där de är åtskilda av en aminosyrarest. Familj C kemokiner har en cysteinrester vid N-terminalen, medan kemokiner i CX 3 C-familjen har två cysteinrester vid N-terminalen separerade av tre aminosyrarester. Som regel är kemokiner av CXC-familjen ansvariga för att attrahera neutrofiler, monocyter migrerar oftast under inverkan av CC-kemokiner, och migration av lymfocyter beror på kemokinerna CXC och CC [1] .

Anteckningar

  1. ↑ 1 2 3 Abbas, Lichtman & Pillai, 2015 , sid. 39.
  2. ↑ Rubin BS , King JC En relativ utarmning av luteiniserande hormonfrisättande hormon observerades i medianframträdandet av unga men inte medelålders råttor på kvällen av proestrus.  (engelska)  // Neuroendokrinologi. - 1995. - September ( vol. 62 , nr 3 ). - S. 259-269 . - doi : 10.1159/000127012 . — PMID 8538863 .
  3. ↑ Fernandez EJ , Lolis E. Struktur, funktion och hämning av kemokiner.  (engelska)  // Årlig översyn av farmakologi och toxikologi. - 2002. - Vol. 42 . - s. 469-499 . - doi : 10.1146/annurev.pharmtox.42.091901.115838 . — PMID 11807180 .
  4. ↑ 1 2 Zlotnik A. , Burkhardt AM , Homey B. Homeostatiska kemokinreceptorer och organspecifik metastasering.  (engelska)  // Naturrecensioner. Immunologi. - 2011. - 25 augusti ( vol. 11 , nr 9 ). - s. 597-606 . - doi : 10.1038/nri3049 . — PMID 21866172 .
  5. ↑ Zlotnik A. , Yoshie O. Kemokin-superfamiljen återbesöktes.  (engelska)  // Immunitet. - 2012. - 25 maj ( vol. 36 , nr 5 ). - s. 705-716 . - doi : 10.1016/j.immuni.2012.05.008 . — PMID 22633458 .
  6. ↑ Le Y. , Zhou Y. , Iribarren P. , Wang J. Kemokiner och kemokinreceptorer: deras mångfaldiga roller i homeostas och sjukdom.  (engelska)  // Cellular & Molecular Immunology. - 2004. - April ( vol. 1 , nr 2 ). - S. 95-104 . — PMID 16212895 .
  7. ↑ 1 2 Graham GJ , Locati M. Reglering av immun- och inflammatoriska svar av den "atypiska" kemokinreceptorn D6.  (engelska)  // The Journal Of Pathology. - 2013. - Januari ( vol. 229 , nr 2 ). - S. 168-175 . - doi : 10.1002/path.4123 . — PMID 23125030 .
  8. ↑ Abbas, Lichtman, Pillai, 2015 , sid. 39-41.
  9. ↑ Abbas, Lichtman, Pillai, 2015 , sid. 31, 41.

Litteratur

  Gå till Wikidata-objektet  Tematiska platser
Ordböcker och uppslagsverk