Kompletterande system

Komplementsystemet  är ett komplex av skyddande proteiner som ständigt finns i blodet . Detta är ett kaskadsystem av proteolytiska enzymer , designat för det humorala skyddet av kroppen från verkan av främmande ämnen, det är involverat i implementeringen av kroppens immunsvar . Det är en viktig komponent i både medfödd och förvärvad immunitet . Det finns tre huvudsakliga sätt att aktivera komplementsystemet: klassiskt , alternativt och lektin . Opsonisering av den främmande cellen med antikroppar krävs för att trigga den klassiska komplementvägen , medan de alternativa vägarna och lektinvägarna kan aktiveras i frånvaro av antikroppar. De sena stadierna av alla tre vägarna för aktivering av komplementsystemet är desamma och inkluderar bildandet av ett membranattackkomplex , vilket stör integriteten hos patogencellmembranet och leder till dess död.

Komplementsystemet är en evolutionärt uråldrig försvarsmekanism, och några av dess komponenter finns även i lägre djur som cnidarians . Många patogener har utvecklat förmågan att undvika komplementsystemets verkan och bli resistenta mot det. Brist på många komplementkomponenter eller, omvänt, överdriven aktivitet hos komplementsystemet ligger bakom många mänskliga sjukdomar.

Komplementsystemet beskrevs först i slutet av 1800-talet, och själva termen "komplement" introducerades av Paul Ehrlich .

Allmänna egenskaper

Komplementsystemet består av yt- och plasmaproteiner som interagerar med varandra och med andra immunsystemmolekyler på ett mycket reglerat sätt för att producera produkter som dödar patogena celler . Komplementproteiner är plasmaproteiner som är inaktiva i vila och aktiveras endast under vissa förhållanden. Komplementsystemet aktiveras av mikroorganismer och antikroppar fästa till patogenceller och andra antigener . Under komplementaktivering inträffar flera proteolyshandlingar , vilket resulterar i bildandet av enzymatiska komplex med proteolytisk aktivitet. Proteiner som förvärvar proteolytisk aktivitet först efter att ha skurits av andra proteaser kallas zymogener . Proteolytiska kaskader gör det möjligt att gradvis öka den initiala signalen, eftersom enzymmolekyler som aktiveras i ett steg kan aktivera fler enzymmolekyler i ett efterföljande steg. Aktiveringsprodukter av komplementsystemet är kovalent bundna till ytan av mikrobiella celler, mikrobiella associerade antikroppar, andra antitaggar och apoptotiska kroppar. I ett flytande medium förblir komplementproteiner inaktiva eller aktiveras endast under en kort tid. När de väl fästs till antigener blir de permanent aktiva. Således aktiveras komplementsystemet och blir fullt funktionellt endast på ytan av patogena celler eller på platser där antigenbundna antikroppar finns närvarande. På normala celler (men inte mikrobiella celler) finns det regulatoriska proteiner som undertrycker aktiveringen av komplementsystemet, vilket säkerställer skyddet av normala celler hos organismer från dess verkan. Apoptotiska kroppar har inga membranbundna komplementinhibitorproteiner och kan därför förstöras av komplementsystemet, men de kan absorbera inhibitorproteiner från blodet [ 1] .

Tabellen nedan listar huvudfunktionerna för nyckelkomplementkomponenter [2] [3] .

Aktivering

Det finns tre huvudvägar för aktivering av komplementsystemet: den klassiska vägen, där antikroppar av vissa isotyper associerade med antigener aktiverar komplement; en alternativ väg i vilken komplementproteiner aktiveras på ytan av mikrobiella celler i frånvaro av antikroppar; lektinväg, i vilken komplement aktiveras av plasmalektiner associerade med mannosrester i sammansättningen av polysackarider på ytan av mikroorganismer. Den klassiska vägen var den allra första som beskrevs, men den alternativa vägen är mer gammal fylogenetiskt och dök upp tidigare under evolutionens gång . Även om komplementaktiveringsvägar skiljer sig åt i sina initiala steg leder de alla till bildandet av enzymatiska komplex som kan klyva det mest talrika komplementproteinet, C3 . De alternativa vägarna och lektinvägarna är effektormekanismer för medfödd immunitet, och den klassiska vägen anses vara en av de humorala mekanismerna för förvärvad (adaptiv) immunitet [1] .

Den viktigaste händelsen för komplementaktivering är proteolysen av C3-komplementproteinet för att bilda biologiskt aktiva produkter, av vilka en, C3b, sedan kovalent fästs till ytan av en mikrobiell cell eller antikropp bunden till ett antigen. Den viktigaste rollen i komplementaktivering spelas av två proteinkomplex: C3-konvertas , som klyver C3 till C3a och C3b, och C5-konvertas , som skär komplementkomponenten C5 till C5a och C5b. Proteiner i vilka komplementkomponenter är uppdelade betecknas vanligtvis med små latinska bokstäver , där bokstaven a anger det mindre fragmentet och bokstaven b anger det  större. Alla biologiska funktioner av komplement beror på den proteolytiska klyvningen av C3. I synnerhet stimulerar C3b kovalent bundet till mikrobiella celler deras fagocytos av fagocyter ( neutrofiler och makrofager ) som uttrycker C3b -receptorer . Peptider som bildas från nedbrytningen av C3 och andra komplementproteiner stimulerar ett inflammatoriskt svar. Skillnaderna mellan komplementaktiveringsvägar ligger i hur C3b bildas, men efter destruktionen av C5 sker samma reaktioner i alla tre vägarna [4] .

Tabellen nedan listar huvudstadierna i de tre vägarna för komplementaktivering [5] .

Klassiskt sätt

Den klassiska vägen initieras när komplementprotein Cl binder till CH 2 -domänen av en immunglobulin G (IgG)-molekyl eller CH 3 - domänen av en immunglobulin M (IgM)-molekyl som redan har bundit till antigenet. Bland IgG-antikroppar aktiveras den klassiska vägen mest effektivt av IgG3 och IgG1 (hos människor). Cl-proteinet består av C1q, C1r och C1s subenheter , med C1q bindande till antikroppen och C1r och C1s är proteaser. C1q är en hexamer som specifikt binder till Fc -regionerna av tunga kedjor av μ-typ och vissa tunga kedjor av γ-typ. Den klassiska komplementvägen kan inte aktiveras av fria antikroppar, utan endast av antikroppar bundna till motsvarande antigen, och aktivering kräver att Cl binder till två eller flera Fc-regioner. Eftersom varje IgG-molekyl endast har en Fc-region, kräver bindning till Cl att två eller flera IgG-molekyler är intill varandra. Även om fria plasma-IgM är pentamerer , kan komplementvägen inte aktiveras genom att binda till en enda IgM-molekyl eftersom Fc-regionerna i varje monomer är arrangerade så att de inte kan bindas av en enda C1-molekyl. En IgM-molekyl, som är en pentamer, kan binda två C1-molekyler, så IgM aktiverar komplement mer effektivt än IgG. C1r och C1s är serinproteaser och bildar en tetramer där C1r och C1s är bland de två molekylerna. När C1q binder till IgG eller IgM, aktiveras den bundna C1r och skärs i C1s, vilket aktiverar den. Aktiverade C1s skär nästa kaskadprotein, C4, för att bilda C4b. Liksom C3b innehåller C4b en intern tioeterbindning , som gör att C4b kan bindas kovalent till antigen-antikroppskomplexet på den mikrobiella cellytan eller direkt till cellytan. Nästa medlem av kaskaden, C2, binder till C4b kovalent fäst till cellytan och bryts ned av C1s för att bilda ett C2b-fragment vars funktion är okänd. Samtidigt förblir C2a bundet till C4b på ytan av patogencellen (till skillnad från de andra komplementkomponenterna, i C2 kallas det större fragmentet C2a, och det mindre C2b-fragmentet som frigörs under C2-klyvningen förblir obundet). C4b2a-komplexet är ett C3-konvertas och kan binda C3 och enzymatiskt klyva det. C3-bindning till C3-konvertas medieras av C4b, medan C2a katalyserar C3-proteolys. Klyvning av C3 producerar två fragment, av vilka det mindre, C3a, avlägsnas, och C3b kan kovalent binda till cellytproteiner eller antikroppar bundna till cellen på vars yta komplementkaskaden har aktiverats. C3b kan också interagera med faktor B och bilda fler C3-konvertaser via en alternativ komplementaktiveringsväg. Ett C3-konvertas kan i slutändan ge upphov till hundratals eller tusentals C3b-molekyler på cellytan där komplement har aktiverats. De tidiga stadierna av de klassiska och alternativa komplementvägarna delar många likheter: C3 i den alternativa vägen är homolog med C4 i den klassiska vägen, och faktor B är homolog med C2. Vissa C3b-molekyler binder till C3-konvertas för att bilda C4b2a3b-komplexet, som är ett C5-konvertas. C5-konvertas klyver C5 och startar de senare stadierna av komplementkaskaden [6] .

Vid pneumokockinfektioner triggas en antikroppsoberoende men C1-beroende variant av den klassiska vägen, som aktiveras när kolhydrater binder till lektiner på cellytan. Vissa makrofager uttrycker ett lektin av C-typ som kallas SIGN-R1, som känner igen pneumokockpolysackarider och binder till C1q. På grund av detta aktiveras den klassiska komplementvägen, vilket gör att pneumokockcellen täcks med C3b [7] .

Alternativ sökväg

Till skillnad från den klassiska vägen kräver den alternativa vägen för komplementsystemet inte deltagande av antikroppar. Normalt klyvs C3 konstant i blodplasma med låg hastighet, och den resulterande C3b kan kovalent binda till proteiner på ytan av mikrobiella celler genom en domän som innehåller en tioeterbindning, liknande C4b. Om C3b inte är bundet till cellen, genomgår den snabb hydrolys med deltagande av samma tioeterbindning och inaktiveras. C3b har också ett bindningsställe för plasmaproteinfaktor B. Faktor B binder till C3b kovalent kopplad till ytan av den mikrobiella cellen och klyvs av serinproteasfaktorn D. Det resulterande Ba-fragmentet frisätts, medan det större Bb-fragmentet finns kvar. bunden till C3b. C3bBb-komplexet är ett alternativt C3-konvertas och klyver ytterligare C3-molekyler för att ge signalförstärkning. C3b som härrör från de klassiska vägarna eller lektinvägarna kan också binda till Bb för att bilda ett komplex som klyver fler C3-molekyler. Om C3bBb-komplexet bildas på ytan av en däggdjurscell , bryts det snabbt ned genom verkan av regulatoriska proteiner på cellytan. Dessutom, på den mikrobiella cellen, binder komplementproteinet properdin till C3bBb-komplexet , vilket stabiliserar komplexet; detta förekommer inte i däggdjursceller. Properdin är den enda kända positiva komplementregulatorn. C3b och Bb kan bilda ett komplex av två C3b-molekyler och en Bb-molekyl, som fungerar som ett C5-konvertas som klyver C5 och startar de senare stadierna av komplementkaskaden [8] .

Lektinvägen

Lektinvägen för komplementaktivering kräver inte deltagande av antikroppar och triggas av bindningen av mikrobiella polysackarider av lektiner som cirkulerar i blodplasma, såsom mannanbindande lektin ( MBL ) eller fikoliner  [ . MBL, L-ficolin och H-ficolin cirkulerar i blodomloppet och M-ficolin utsöndras av aktiverade makrofager i vävnader . MBL binder till mannosrester i kompositionen av polysackarider, och fikoliner binder N-acetylglukosamin- innehållande glykaner . MBL och ficoliner interagerar med serinproteaser från MASP-gruppen (från engelska MBL-associerade serinproteaser ), som är strukturellt homologa med C1r och C1s och utför liknande funktioner, nämligen klyvning av C2 och C4 under komplementaktivering. De efterföljande stadierna av lektinvägen är identiska med de i den klassiska vägen [7] .  

Sena stadier

C5-konvertaser som bildas under de klassiska, alternativa eller lektinvägarna utlöser efterföljande steg i komplementkaskaden, som kulminerar i bildandet av membranattackkomplexet. C5-konverteras klyver C5 till ett frigjort mindre C5a-fragment och ett större C5b-fragment, som förblir bundet till komplementproteiner på ytan av den mikrobiella cellen. De efterföljande deltagarna i komplementkaskaden - C6, C7, C8 och C9 - är strukturellt lika proteiner, utan enzymatisk aktivitet. C5b bibehåller tillfälligt en konformation i vilken den kan binda C6 och C7 för att bilda C5b-komplexet,6,7. C7 är hydrofobt och sätts in i lipiddubbelskiktet i cellmembranet där det blir en C8-receptor med hög affinitet . C8-proteinet har en trimerisk -struktur, och en av dess subenheter binder till C5b,6,7-komplexet samtidigt som det bildar en kovalent bindning med den andra subenheten; den tredje subenheten integreras i cellmembranet. Det resulterande komplexet C5b,6,7,8 (C5b-8) har en låg förmåga att lysera cellen, och bildandet av ett fullt funktionellt membranattackkomplex fullbordas vid bindning till C5b,6,7,8 av C9-komponenten . C9 polymeriserar vid interaktionsställena med C5b-komplexet,6,7,8 och bildar porer i membranet. Porerna är cirka 100 ångström i diameter och bildar kanaler genom vilka vatten och joner rör sig fritt . Inträde av vatten i cellen på grund av osmos leder till att den svullnar och förstörs. Porerna som bildas av C9 liknar de som bildas av proteinet perforin , som är en del av granulerna av cytotoxiska T-lymfocyter och naturliga mördare , dessutom är C9 strukturellt homolog med perforin [9] .

Komplementreceptorer

Många komplementfunktioner medieras av bindningen av komplementfragment till membranreceptorer som uttrycks av olika celltyper. Grundläggande information om huvudgrupperna av komplementreceptorer listas i tabellen nedan [10] .

Typ I-komplementreceptorer (även kända som CR1 eller CD35) stimulerar företrädesvis fagocytosen av C3b- och C4b-belagda partiklar och elimineringen av immunkomplex från cirkulationen. CR1 har hög affinitet för C3b och C4b och uttrycks huvudsakligen av benmärgshärledda celler : erytrocyter, neutrofiler, monocyter, makrofager, eosinofiler , T- och B-celler. De uttrycks också av follikulära dendritiska celler som finns i folliklarna i perifera lymfoida organ . CR1 på ytan av erytrocyter binder cirkulerande immunkomplex som innehåller kovalent bundna C3b och C4b och transporterar dem till levern och mjälten . I dessa organ tar fagocyter bort immunkomplex från ytan av röda blodkroppar och röda blodkroppar återförs till blodomloppet. CR1 fungerar också som regulatorer av komplementaktivering [10] .

Typ II-komplementreceptorer (även kända som CR2 eller CD21) stimulerar det humorala immunsvaret genom att öka B-cellsaktiveringen av antigener och främja upptaget av antigen-antikroppskomplex vid germinala centra. CR2 finns på ytan av B-lymfocyter, follikulära dendritiska celler och vissa epitelceller. De binder C3b-klyvningsprodukter: C3d, C3dg och iC3b (i står för "inaktiv" från inaktiv ) .  På B-celler är CR2 en del av trimolekylära komplex som även inkluderar icke-kovalent bundna CD19- och CD81- proteiner . Detta komplex ger signalförstärkning när B-cellen binder till antigenet. CR2 på ytan av follikulära celler fångar antigen-antikroppskomplex belagda med iC3b och C3dg i groddcentrum. Hos människor fungerar CR2 som en receptor för Epstein-Barr- viruset , som orsakar infektiös mononukleos och vissa cancerformer . Epstein-Barr-viruset kommer in i B-celler via CR2 [10] .

Komplement typ III-receptorer (CR3, Mac-1, CD11bCD18) är integriner som fungerar som receptorer för iC3b, som bildas från C3b-klyvning. CR3 finns på ytan av neutrofiler, mononukleära fagocyter, mastceller och naturliga mördarceller. CR3-receptorn består av två icke-kovalent kopplade subenheter, α ( CD11b ) och β ( CD18 ). På ytan av neutrofiler och monocyter främjar CR3-receptorer fagocytos av mikrobiella celler opsoniserade med iC3b, dessutom kan de direkt binda till vissa proteiner på ytan av bakterieceller som är föremål för fagocytos. Dessutom kan CR3-receptorer interagera med ICAM-1-molekyler på ytan av endotelceller, vilket underlättar leukocytadhesion till endotelet även i frånvaro av komplementaktivering [11] .

Typ IV-komplementreceptorer (CR4, p150.95, CD11cCD18) är också integriner, vars β-kedja är identisk med den för CR3, och a-subenheten kallas CD11c . CR4-receptorer känner också igen iC3b och deras funktioner liknar dem för CR3. De uttrycks rikligt av dendritiska celler och är en molekylär markör av denna celltyp [12] .

På ytan av makrofager i levern, kända som Kupffer-celler , uttrycks komplementreceptorer från immunglobulinfamiljen (CRIg) . CRIg är ett integrerat membranprotein vars extracellulära del består av immunglobulindomäner. CRIg-receptorer binder C3b och iC3b och är involverade i förstörelsen av opsoniserade bakterier [12] .

Förordning

Komplementaktivering på ytan av kroppsceller, såväl som för lång komplementaktivering på ytan av mikrobiella celler och antigen-antikroppskomplex, kan vara skadligt för kroppen, så aktiveringen av komplementkaskaden och stabiliteten hos aktiva komplementproteiner är hårt reglerad av flera blodplasmaproteiner och proteiner som finns på cellytor. Många av dessa regulatoriska proteiner, tillsammans med vissa komponenter i de klassiska och alternativa vägarna, tillhör samma proteinfamilj, familjen av komplementaktiveringsregulatorer, kodade av homologa gener som finns i genomet i grannskapet. De viktigaste regulatorerna för komplementaktivering listas i tabellen nedan [12] .

Den proteolytiska aktiviteten av C1r och C1s hämmas av ett plasmaprotein känt som en C1-hämmare. C1-hämmaren tillhör serinproteashämmarna i serpingruppen , som härmar de normala substraten C1r och C1s. Efter nedbrytning av C1r och C1s förblir C1-hämmaren bunden till dessa proteiner och får dem att dissociera från C1q, vilket stoppar den klassiska vägen för komplementaktivering. Således begränsar C1-hämmaren mängden aktiva C1r- och C1s-komplex i blodplasma och begränsar livslängden för aktiva komplex av denna sammansättning [13] .

Flera proteiner lokaliserade på ytan av kroppsceller binder till C3b och C4b och förhindrar C3- och C5-konvertaser från att samlas på cellytan. Dessa negativa regulatorer som binder till däggdjurs C3b inkluderar membrankofaktorn (MCP eller CD46), typ I komplementreceptorer, sönderfallsaccelererande  faktor (DAF ) och ett plasmaprotein känt som faktor H. C4b, fäst vid ytan av en däggdjurscell , binder DAF, CR1, MCP, såväl som plasma C4-bindande protein ( C4-bindande protein, C4BP ) .  Genom att binda till C3b eller C4b undertrycker dessa proteiner konkurrerande deras bindning till C3-konvertaskomponenter. Det finns inga sådana proteiner på ytan av mikrobiella celler, dessutom, jämfört med däggdjursceller, har bakterieceller mindre sialinsyra , vilket gynnar bindningen av det hämmande regulatoriska faktor B-proteinet till cellytan [14] .

Värdcellsytor innehåller också ett serinproteas känt som faktor I, som klyver ytbundet C3b, men endast i närvaro av regulatoriska kofaktorproteiner såsom MCP, faktor H, C4BP och CR1. Som ett resultat av C3b-klyvning som utförs av faktor I, bildas iC3b, C3d och C3dg-fragment, som inte är involverade i komplementaktivering, utan känns igen av receptorer på fagocyter och B-celler [15] .

Celler av många kroppstyper uttrycker det ytförankrade GPI-proteinet CD59, vilket förhindrar bildandet av membranattackkomplexet. CD59 inkorporeras i det sammansatta membranattackkomplexet efter sammansättning av C5b-8, vilket hämmar ytterligare inkorporering av C9-komponenten i dess sammansättning. Det finns inga CD59 mikrobiella celler på ytorna. Bildandet av membranattackkomplexet förhindras också av plasma S-protein, som binder till lösliga komplex C5b,6,7 och förhindrar att de integreras i cellmembranet. Det växande membranangreppskomplexet kan flytta till membranet i en annan cell, som skiljer sig från den på vilken komplementet aktiverades. Hämmare av membranattackkomplexet, som ligger på ytan av värdceller eller cirkulerar i blodplasman, förhindrar dess rörelse till andra celler som inte aktiverar komplement [16] .

Komplementhämmare varierar i styrka, vilket beror på mängden inhibitormolekyler på cellytan. CD59 anses vara den starkaste hämmaren, följt av DAF och MCP. I vissa immunologiska sjukdomar övermannas arbetet med regulatoriska proteiner av överdriven komplementaktivering [17] .

Funktioner

Komplementsystemets funktioner som en del av det medfödda och adaptiva immunsvaret är att stimulera fagocytosen av mikrobiella celler på vars yta komplement aktiveras, inflammation och utlösa lys av patogena celler. Fragment av komplementproteiner, som bildas under dess aktivering, underlättar aktiveringen av B-celler och bildandet av antikroppar. Fagocytos, inflammation och stimulering av humoral immunitet utlöser proteolytiska fragment av komplementproteiner som binder till receptorer på celler av olika typer, och lys initierar ett membranattackkomplex [17] .

Mikrobiella celler på vilka den klassiska eller alternativa komplementvägen har aktiverats är belagda med C3b, iC3b och C4b, som fungerar som opsoniner, och genomgår fagocytos efter bindning av dessa fragment till specifika receptorer på ytan av makrofager och neutrofiler. C3b och C4b binder till CR1, och iC3b binder till CR3 och CR4. Ensam kan CR1 inte utlösa fagocytos av C3b-belagda celler, men dess förmåga att utlösa fagocytos förbättras när den mikrobiella cellen beläggs med IgG. Interferon y , som aktiverar makrofager, har en stimulerande roll i förhållande till CR1-medierad fagocytos . C3b- och iC3b-medierad fagocytos är den viktigaste skyddsmekanismen för medfödd och adaptiv immunitet, särskilt i fallet med bakterier med en polysackaridberikad kapsel , såsom pneumokocker och meningokocker [17] .

Proteolytiska fragment av komplementproteinerna C5a, C4a och C3a utlöser akut inflammation genom att aktivera mastceller, neutrofiler och endotelceller. Bindning av dessa peptider till mastceller leder till deras degranulering och frisättning av vasoaktiva föreningar, inklusive histamin . Hos neutrofiler stimulerar C5a deras rörlighet, täta vidhäftning med endotelceller, och stimulerar vid höga koncentrationer en oxidativ burst , vilket resulterar i bildandet av reaktiva syrearter . C5a verkar också på epitelceller genom att öka endotelpermeabiliteten och P-selektinexpression på deras ytor, vilket främjar bindning till neutrofiler. Verkan av C5a på mastceller, neutrofiler och endotel bidrar till utvecklingen av inflammation vid platsen för komplementaktivering. C5a är den starkaste mastcellsdegranuleringsfaktorn, men C5a-receptorn, som tillhör GPCR-gruppen, uttrycks av olika typer av celler: neutrofiler, eosinofiler, basofiler, makrofager, monocyter, mastceller, endotelceller, glatta muskelceller , epitel. celler och astrocyter [17] .

Komplementmedierad cytolys av mikroorganismceller utförs av ett membranattackkomplex. De flesta patogener har dock tjocka cellväggar eller kapslar som hindrar dem från att infiltrera deras membran. Endast ett fåtal patogena bakterier har inte utvecklat förmågan att motstå införandet av membranattackkomplexet; bland dem finns bakterier av släktet Neisseria , som har mycket tunna väggar [17] .

Genom att binda till antigen-antikroppskomplex ökar komplementproteiner sin löslighet och bidrar till att de förstörs av fagocyter. Ansamlingen av immunkomplex i blodomloppet kan leda till att de avsätts på blodkärlens väggar och utlösa inflammation som skadar blodkärlen och omgivande vävnader. C3d-proteinet, som härrör från klyvningen av C3b, binder till CR2 på ytan av B-celler och främjar deras aktivering och utlöser det humorala immunsvaret. C3d bildas som ett resultat av komplementaktivering av ett antigen, antingen direkt eller i kombination med en antikropp. B-celler kan binda antigen genom B-cellsreceptorer och samtidigt interagera med C3d genom CR2, vilket leder till en ökning av den aktiverande signalen i B-celler. Opsoniserade antigener är också bundna av follikulära dendritiska celler i de lymfoida organens germinala centra. Vidare presenterar dendritiska celler antigenet för B-celler i könscentrum, vilket spelar en viktig roll i urvalet av B-celler vars receptorer har en hög affinitet för antigenet [18] .

Motverka patogener

Patogener har utvecklat en mängd olika mekanismer för att skydda dem från komplementsystemets verkan. Många mikroorganismer har tjocka cellväggar och kapslar som hindrar membranattackkomplexet från att införlivas i deras cellmembran. Denna relativt ospecifika strategi används i synnerhet av grampositiva bakterier [19] .

Mikroorganismer kan skydda sig från inverkan av komplement genom att låna regulatoriska komplementproteiner från värdorganismen. Många patogena mikroorganismer bär stora mängder sialinsyra på cellytan, vilket drar till sig faktor H, som tränger undan C3b från dess komplex med Bb. Vissa patogener, såsom schistosomer , Neisseria gonorrhoeae och vissa arter av släktet Haemophilus , "stjäl" sialinsyrarester från värden och fäster dem till sina egna polysackarider. Andra, såsom Escherichia coli K1 och vissa meningokocker, har sina egna biokemiska vägar för syntes av sialinsyra. Ett antal patogener har proteiner som attraherar faktor H till sin yta; Bakterierna Streptococcus pyogenes , Borrelia burgdorferi N. gonorrhoeae , N. meningitidis , den patogena jästen Candida albicans och parasitmaskar som Echinococcus granulosus använder denna strategi . HIV GP41 -proteinet kan binda faktor H, som tros skydda virioner från förstörelse. Dessutom sätter HIV och ett antal andra patogener in skyddande värdproteiner, såsom DAF och CD59, i sina lipidhöljen [20] .

Vissa patogener producerar specifika proteiner som efterliknar regulatoriska komplementproteiner. Till exempel uttrycker E. coli ett C1q-bindande protein som förhindrar C1q, C1r och C1s från att bilda komplex. Staphylococcus aureus har ett SCIN-protein som binder och stabilt undertrycker C3-konvertaser av de klassiska och alternativa vägarna. Herpes simplex-virus C-1 glykoprotein destabiliserar den alternativa vägen C3-konvertas, vilket förhindrar det från att interagera med properdin. Membranproteinet GP160 från parasiten Trypanosoma cruzi binder C3b och undertrycker sammansättningen av C3-konvertas. Vacciniaviruset har ett VCP-1-protein som strukturellt liknar C4BP. VCP-1 kan interagera med C4b och C3b och främjar nedbrytningen av C3- och C5-konvertaser [20] .

Slutligen kan mikroorganismer undertrycka utvecklingen av inflammation orsakad av komplementaktivering med hjälp av speciella proteiner. Således uttrycker S. aureus proteinet CHIPS, som är en antagonist till anafylotoxin C5a [20] .

Evolution

Även om komplementsystemet ursprungligen beskrevs i ryggradsdjur , har C3- och faktor B-homologer, såväl som en primitiv version av den alternativa vägen, också hittats i ryggradslösa djur . C3-proteinet, som skär och aktiverar serinproteaser, är en släkting till α 2 -makroglobulin proteinet , som är en hämmare av serinproteaser och förmodligen utvecklats i en gemensam förfader till moderna ryggradsdjur. Signalförstärkningsslingan i den alternativa vägen är av gammalt ursprung och förekommer i tagghudingar , i vilka C3-konvertaset består av C3-homologer och faktor B. Dessa faktorer uttrycker amöbiska coelomocyter som cirkulerar i koelomvätskan i tagghudingar. Uttrycket av dessa proteiner ökar vid bakteriell infektion av djuret. C3 ryggradslösa homologer är släkt med varandra och bildar den så kallade tioesterproteinfamiljen ( eng.  tioesterproteiner, TEPs ), som fått sitt namn från närvaron av en karakteristisk tioeterbindning i dess medlemmar. Hos myggor av släktet Anopheles ökar produktionen av TEP1- proteinet vid infektion, och TEP1 kan direkt binda till membranen hos gramnegativa bakterier , vilket underlättar deras fagocytos. Det är möjligt att vissa former av C3-aktivitet dök upp redan innan uppkomsten av bilateralt symmetriska djur , eftersom gener relaterade till gener för C3, faktor B och några sena komplementkomponenter finns i korallpolyper [21] .

Utvecklingen av komplementsystemet ägde troligen rum längs vägen för uppkomsten av nya aktiveringsvägar. Den allra första, mest sannolikt, dök upp ficolinbanan, som är tillgänglig hos ryggradsdjur och lägre kordater  - manteldjur . I genomet av tunikan Ciona var det möjligt att identifiera de homologa generna MBL och C1q, såväl som två serinproteaser från MASP-familjen. Därefter, efter tillkomsten av adaptiv immunitet och antikroppar, uppstod en klassisk antikroppsberoende aktiveringsväg hos ryggradsdjur [22] .

Klinisk betydelse

Man tror att komplementsystemet kan vara involverat i utvecklingen av ett antal sjukdomar som har en immunkomponent, såsom Barraquer-Simons syndrom, bronkial astma , systemisk lupus erythematosus , glomerulonefrit , olika former av artrit , autoimmun hjärtsjukdom , multipel skleros , inflammatorisk tarmsjukdom , paroxysmal nattlig hemoglobinuri , atypiskt hemolytiskt uremiskt syndrom , ischemi-reperfusionsskada [23] [24] och avstötning av organtransplantat [25] . Komplementsystemets inblandning i utvecklingen av ett antal sjukdomar i nervsystemet , såsom Alzheimers sjukdom och andra neurodegenerativa störningar , såsom ryggmärgsskada , har visats [26] [27] [28] .

Brist i arbetet med de terminala stadierna av komplementkaskaden är en predisponerande faktor för utvecklingen av autoimmuna och infektionssjukdomar, i synnerhet de som orsakas av bakterien Neisseria meningitidis [29] . Infektioner orsakade av N. meningitidis och Neisseria gonorrhoeae är förknippade med otillräcklig funktion av membranattackkomplexet (komponenterna C5, C6, C7, C8, C9), som spelar en speciell roll i skyddet mot dessa gramnegativa bakterier [30] [31 ] . 40-50 % av patienterna med membranattackkomplexbrist lider av återkommande N. meningitidis- infektioner [32] .

Mutationer har beskrivits i gener som kodar för C1q, C1r, C4, C2 och C3, där brist är den vanligaste formen av komplementbrist hos människor. Mer än hälften av patienterna med mutationer i C1q, C2 eller C4 utvecklar systemisk lupus erythematosus, men orsakerna till detta samband är okända. Det är möjligt att den beskrivna bristen leder till oförmågan att effektivt avlägsna immunkomplex från kärlen, och avsättningen av immunkomplex på väggarna i blodkärlen och i vävnader orsakar kronisk inflammation och autoimmuna processer. Dessutom förstör otillräcklig komplementfunktion inte effektivt apoptotiska kroppar som innehåller fragmenterat DNA , och det är apoptotiska kroppar som förmodligen är huvudkällan till nukleära antigener som provocerar uppkomsten av systemisk lupus erythematosus. Det är också möjligt att komplementbrist inte effektivt undertrycker aktiviteten hos B-celler som känner igen proteiner i kroppen själv, vilket i slutändan leder till autoimmuna sjukdomar. Brist på C2- och C4-komponenter leder inte alltid till ökad känslighet för infektioner och C3-fel är ofta förknippade med allvarliga, ofta dödliga, bakteriella sjukdomar [33] .

Brist på komponenter i den alternativa komplementvägen, såsom faktor D och properdin, resulterar i en ökad känslighet för bakteriella infektioner. Mutationer som påverkar MBL är ofta associerade med immunbristtillstånd [ 31] .

Brist på komplementregulatoriska proteiner är ofta associerad med onormal komplementaktivering. Brist på C1-hämmare ses vid en autosomal dominant störning som kallas ärftligt angioödem [14] . Mutationer som påverkar faktor H, som är en regulator av komplementsystemet, och membrankofaktorn CD46 är associerade med utvecklingen av atypiskt hemolytiskt uremiskt syndrom [34] [35] . Dessutom är en vanlig enkelnukleotidpolymorfism av genen som kodar för faktor H associerad med utbredd åldersrelaterad makuladegeneration [36] . Polymorfismer som påverkar komplementkomponent 3, komplementfaktor B och komplementfaktor I påverkar också risken för att utveckla makuladegeneration [37] . Paroxysmal nattlig hemoglobinuri orsakas av förstörelsen av erytrocyter av komplementsystemet, vilket uppstår på grund av frånvaron av GPI-förankrade proteiner DAF och CD59 på erytrocyter [14] , orsakad av oförmågan att syntetisera GPI-ankaret [38] . Brist på komplementreceptorerna CR3 och CR4, på grund av mutationer i deras identiska β-kedja, kan leda till brist på leukocytadhesion [31] .

Många av de patologiska förändringarna som observeras vid bakteriella infektioner beror inte på bakteriell aktivitet direkt, utan på ett akut inflammatoriskt svar orsakat av komplementaktivering. Ibland leder komplementaktivering till trombos , vilket kan vara associerat med ischemisk vävnadsskada. Till exempel kan antikroppar riktade mot det vaskulära endotelet i ett transplanterat organ och immunkomplex som bildas under den autoimmuna processen binda till kroppens vaskulära endotelceller och aktivera komplement på dem, vilket leder till utveckling av inflammation och vaskulär skada. Dessutom kan vissa proteiner i det sena stadiet av komplementkaskaden direkt aktivera protrombinaser . Immunkomplex kan också deponeras på väggarna i njurtubuli , vilket leder till glomerulonefrit [31] .

Bland de diagnostiska metoderna som utvärderar komplementsystemets arbete inkluderar ett test för total komplementaktivitet [39] .

Studiens historia

Komplementsystemet var det första kända humorala medfödda immunsystemet. År 1888 upptäckte George Henry Nuttall att fårblodserum hade en måttlig effekt mot bakterien som orsakar mjältbrand , och denna egenskap hos serumet försvinner när det värms upp [40] . År 1891 beskrev Hans Ernst August Buchner samma egenskaper hos blodserum i förhållande till mikroorganismer, och kallade denna egenskap "aleksin" [41] . År 1894 hade flera laboratorier visat att blodserumet från marsvin som hade haft kolera dödade vibrio cholerae in vitro , och serumets skyddande egenskaper försvann efter exponering för värme. År 1898 studerade Jules Bordet , en anställd vid Pasteur Institute ( Paris ), immunhemolys och beskrev den termolabila komponenten i systemet av faktorer som är ansvariga för denna process. Senare föreslog Paul Ehrlich att fraktionen som beskrevs av Bordet skulle kallas ordet "komplement" från lat.  complementare  - att komplettera. Efterföljande upptäckter visade att komplement inte är en enda proteinfaktor, utan ett komplext proteinsystem. På 50-talet av 1900-talet beskrev L. Pillemer properdinsystemet, som på 70-talet föreslogs kallas den alternativa vägen för aktivering av komplementsystemet, och den antikroppsberoende aktiveringsvägen som J. Bordet beskrev kallades. den klassiska. På 90-talet av XX-talet erkändes den tredje vägen för aktivering av komplementsystemet, lektin [5] .

Anteckningar

1. ↑ 1 2 Abbas, Lichtman, Pillai, 2015 , sid. 272.
2. ↑ Galaktionov, 2004 , sid. 287.
3. ↑ Murphy, Weaver, 2017 , sid. femtio.
4. ↑ Abbas, Lichtman, Pillai, 2015 , sid. 272-273.
5. ↑ 1 2 Yarilin, 2010 , sid. 167.
6. ↑ Abbas, Lichtman, Pillai, 2015 , sid. 276-278.
7. ↑ 1 2 Abbas, Lichtman, Pillai, 2015 , sid. 278.
8. ↑ Abbas, Lichtman, Pillai, 2015 , sid. 273-276.
9. ↑ Abbas, Lichtman, Pillai, 2015 , sid. 279-280.
10. ↑ 1 2 3 Abbas, Lichtman & Pillai, 2015 , sid. 280.
11. ↑ Abbas, Lichtman, Pillai, 2015 , sid. 280-281.
12. ↑ 1 2 3 Abbas, Lichtman & Pillai, 2015 , sid. 281.
13. ↑ Abbas, Lichtman, Pillai, 2015 , sid. 281-282.
14. ↑ 1 2 3 Abbas, Lichtman & Pillai, 2015 , sid. 282.
15. ↑ Abbas, Lichtman, Pillai, 2015 , sid. 282-283.
16. ↑ Abbas, Lichtman, Pillai, 2015 , sid. 283-284.
17. ↑ 1 2 3 4 5 Abbas, Lichtman, Pillai, 2015 , sid. 284.
18. ↑ Abbas, Lichtman, Pillai, 2015 , sid. 284-285.
19. ↑ Abbas, Lichtman, Pillai, 2015 , sid. 286-287.
20. ↑ 1 2 3 Abbas, Lichtman & Pillai, 2015 , sid. 287.
21. ↑ Murphy, Weaver, 2017 , sid. 61-62.
22. ↑ Murphy, Weaver, 2017 , sid. 62.
23. ↑ Arumugam TV , Shiels IA , Woodruff TM , Granger DN , Taylor SM Rollen av komplementsystemet i ischemi-reperfusionsskada.  (engelska)  // Shock (Augusta, Ga.). - 2004. - Maj ( vol. 21 , nr 5 ). - S. 401-409 . - doi : 10.1097/00024382-200405000-00002 . — PMID 15087815 .
24. ↑ Naesens M. , Li L. , Ying L. , Sansanwal P. , Sigdel TK , Hsieh SC , Kambham N. , Lerut E. , Salvatierra O. , Butte AJ , Sarwal MM Uttrycket av komplementkomponenter skiljer sig mellan njurallotransplantat från levande och avlidna donatorer.  (engelska)  // Journal Of The American Society of Nephrology : JASN. - 2009. - Augusti ( vol. 20 , nr 8 ). - P. 1839-1851 . - doi : 10.1681/ASN.2008111145 . — PMID 19443638 .
25. ↑ Sacks SH , Chowdhury P. , Zhou W. Komplementsystemets roll i avslag.  (engelska)  // Current Opinion In Immunology. - 2003. - Oktober ( vol. 15 , nr 5 ). - s. 487-492 . - doi : 10.1016/s0952-7915(03)00100-6 . — PMID 14499254 .
26. ↑ Galvan MD , Luchetti S. , Burgos AM , Nguyen HX , Hooshmand MJ , Hamers FP , Anderson AJ Brist på komplement C1q förbättrar histologiska och funktionella rörelseresultat efter ryggmärgsskada.  (engelska)  // The Journal Of Neuroscience : The Official Journal Of The Society For Neuroscience. - 2008. - 17 december ( vol. 28 , nr 51 ). - P. 13876-13888 . - doi : 10.1523/JNEUROSCI.2823-08.2008 . — PMID 19091977 .
27. ↑ Nguyen HX , Galvan MD , Anderson AJ Karakterisering av tidiga och terminala komplementproteiner associerade med polymorfonukleära leukocyter in vitro och in vivo efter ryggmärgsskada.  (engelska)  // Journal Of Neuroinflammation. - 2008. - 25 juni ( vol. 5 ). - S. 26-26 . - doi : 10.1186/1742-2094-5-26 . — PMID 18578885 .
28. ↑ Beck KD , Nguyen HX , Galvan MD , Salazar DL , Woodruff TM , Anderson AJ Kvantitativ analys av cellulär inflammation efter traumatisk ryggmärgsskada: bevis för ett multifasiskt inflammatoriskt svar i den akuta till kroniska miljön.  (engelska)  // Brain : A Journal Of Neurology. - 2010. - Februari ( vol. 133 , nr. Pt 2 ). - s. 433-447 . - doi : 10.1093/brain/awp322 . — PMID 20085927 .
29. ↑ Brown EJ Interaktion av grampositiva mikroorganismer med komplement  //  Aktuella ämnen i mikrobiologi och immunologi. - 1985. - S. 159-187 . — ISBN 9783642456060 . — ISSN 0070-217X . - doi : 10.1007/978-3-642-45604-6_8 .
30. ↑ Ram S. , Lewis LA , Rice PA Infektioner av personer med komplementbrister och patienter som har genomgått splenektomi.  (engelska)  // Clinical Microbiology Reviews. - 2010. - Oktober ( vol. 23 , nr 4 ). - P. 740-780 . - doi : 10.1128/CMR.00048-09 . — PMID 20930072 .
31. ↑ 1 2 3 4 Abbas, Lichtman & Pillai, 2015 , sid. 286.
32. ↑ Lewis L.A. , Ram S. Meningokocksjukdom och komplementsystemet.  (engelska)  // Virulens. - 2014. - 1 januari ( vol. 5 , nr 1 ). - S. 98-126 . - doi : 10.4161/viru.26515 . — PMID 24104403 .
33. ↑ Abbas, Lichtman, Pillai, 2015 , sid. 285-286.
34. ↑ Dragon-Durey MA , Frémeaux-Bacchi V. Atypiskt hemolytiskt uremiskt syndrom och mutationer i komplementregulatorgener.  (engelska)  // Springer Seminars In Immunopathology. - 2005. - November ( vol. 27 , nr 3 ). - s. 359-374 . - doi : 10.1007/s00281-005-0003-2 . — PMID 16189652 .
35. ↑ Zipfel PF , Misselwitz J. , Licht C. , Skerka C. Rollen av defekt komplementkontroll vid hemolytiskt uremiskt syndrom.  (engelska)  // Seminarier i trombos och hemostas. - 2006. - Mars ( vol. 32 , nr 2 ). - S. 146-154 . - doi : 10.1055/s-2006-939770 . — PMID 16575689 .
36. ↑ Mooijaart SP , Koeijvoets KM , Sijbrands EJ , Daha MR , Westendorp RG Komplementfaktor H polymorfism Y402H associerar med inflammation, synskärpa och kardiovaskulär dödlighet i den äldre befolkningen i stort.  (engelska)  // Experimentell Gerontologi. - 2007. - November ( vol. 42 , nr 11 ). - P. 1116-1122 . - doi : 10.1016/j.exger.2007.08.001 . — PMID 17869048 .
37. ↑ Bradley DT , Zipfel PF , Hughes AE Komplement i åldersrelaterad makuladegeneration: fokus på funktion.  (engelska)  // Eye (London, England). - 2011. - Juni ( vol. 25 , nr 6 ). - s. 683-693 . - doi : 10.1038/eye.2011.37 . — PMID 21394116 .
38. ↑ Parker C. , Omine M. , Richards S. , Nishimura J. , Bessler M. , Ware R. , Hillmen P. , Luzzatto L. , Young N. , Kinoshita T. , Rosse W. , Socié G. , International PNH Intressegrupp. Diagnos och hantering av paroxysmal nattlig hemoglobinuri.  (engelska)  // Blood. - 2005. - 1 december ( vol. 106 , nr 12 ). - P. 3699-3709 . - doi : 10.1182/blood-2005-04-1717 . — PMID 16051736 .
39. ↑ Komplettera brister Workup: Laboratoriestudier, avbildningsstudier, andra  tester . emedicine.medscape.com . Hämtad 26 april 2018. Arkiverad från originalet 27 april 2018.
40. ↑ Chaplin Jr. H. Review: komplementsystemets spirande historia 1888-2005.  (engelska)  // Immunohematology. - 2005. - Vol. 21 , nr. 3 . - S. 85-93 . — PMID 16178664 .
41. ↑ Nesargikar PN , Spiller B. , Chavez R. Komplementsystemet: historia, vägar, kaskad och inhibitorer.  (engelska)  // European Journal Of Microbiology & Immunology. - 2012. - Juni ( vol. 2 , nr 2 ). - S. 103-111 . - doi : 10.1556/EuJMI.2.2012.2.2 . — PMID 24672678 .

Litteratur

• Galaktionov V. G. Immunology. - M .  : Förlag. Center "Academy", 2004. - 528 s. — ISBN 5-7695-1260-1 .
• Pesnyakevich A.G. _ 1.1.5. Komplementsystem // Immunologi  : lärobok. ersättning. - Minsk: BGU, 2018. - S. 43-55. — 255 sid. - UDC  28.074ya73 P28 . — ISBN 978-985-566-628-9 .
• Yarilin A.A. Immunology. - M.  : GEOTAR-Media, 2010. - 752 sid. — ISBN 978-5-9704-1319-7 .
• Abul K. Abbas, Andrew H. Lichtman, Shiv Pillai. Cellulär och molekylär immunologi. - Philadelphia : Elsevier Saunders, 2015. - ISBN 978-0-323-22275-4 .
• Kenneth Murphy, Casey Weaver. Janeways immunbiologi. - Garland Science, 2017. - ISBN 978-0-8153-4505-3 .

Ordböcker och uppslagsverk	stor kines Britannica (online)
I bibliografiska kataloger	BNF : 119580971 GND : 4120589-3 J9U : 987007545783605171 LCCN : sh85029354 NDL : 00563548