Interferon

Interferoner

Molekylär struktur av interferon-α
Identifierare
Symbol Interferoner
Pfam PF00143
Interpro IPR000471
PROSITE PDOC00225
SCOP 1au1
SUPERFAMILJ 1au1
Tillgängliga proteinstrukturer
Pfam strukturer
PDB RCSB PDB ; PDBe ; PDBj
PDBsumma 3D-modell

Interferoner ( förkortning  IFN [1] ) är det gemensamma namnet för ett antal proteiner med liknande egenskaper, som utsöndras av kroppens celler som svar på invasionen av viruset , på vissa bakterieämnen och på lågmolekylära kemiska föreningar [ 2] [3] . Interferoner inducerar eller aktiverar vissa cellulära proteiner som blockerar viral replikation [3] . För det mesta beror den antivirala effekten av interferoner på induktionen av mer än 300 gener som stimuleras av dem, vilka är ansvariga för olika antivirala funktioner [4] . "Den faktor som definieras som interferon måste vara av proteinnatur, ha antiviral aktivitet mot olika virus, åtminstone i homologa celler , medierad av cellulära metaboliska processer, inklusive RNA och proteinsyntes" [5] .

Preparat som innehåller "-feron" i namnet innehåller inte alltid interferoner. Ergoferon och anaferon är till exempel homeopatiska medel och är inte läkemedel [6] [7] .

Historik

1957, medlemmar av London National Institute for Medical Researchvirologer engelsmannen Alik Isaacsoch schweiziska Jean Lindemannav misstag upptäckt interferon under experimenten. Forskarna ställdes inför ett obegripligt fenomen: möss som var infekterade med vissa virus blev inte sjuka. Sökandet efter orsakerna till detta fenomen visade att möss som inte gav efter för infektion med virus redan var sjuka av en annan virusinfektion vid tidpunkten för infektionen. Således visade det sig att i kroppen på möss förhindrar ett av virusen reproduktionen av det andra. Detta fenomen med virusantagonism kallas interferens . hinder, hinder), detta fenomen uppstår när två virus introduceras i kroppen samtidigt eller med ett intervall på högst 24 timmar.

När interferoner väl upptäcktes var deras kliniska prövningar på människor en besvikelse fram till 1970-talet, då humant interferon kunde renas, varefter det började visa effekt mot vissa sjukdomar vid höga doser [8] . Under många år var huvudleverantören av humant interferon runt om i världen ett forskningslaboratorium i Finland, som producerade leukocytinterferon, främst interferon-alfa, med hjälp av blodleukocyter genom deras stimulering med Sendai-viruset . Sedan Wellcome Research Laboratorieslärt sig hur man får en stor mängd av detta interferon från lymfoblaster , som odlades i suspension redan i industriell skala [9] .

På 1980-talet skedde ett genombrott i produktionen av interferon, Biogen i Schweiz och Genentech i USA lärde sig att producera rekombinant interferon med hjälp av Escherichia coli , klona in interferon-genen i det, vilket gjorde det möjligt att öka produktionen och producera interferoner av vilken typ som helst, och produktionskostnaden borde ha krympts med cirka 100 gånger. Från och med 2016 har minst ett dussin subtyper av interferon-alfa, en interferon-beta och en interferon-gamma identifierats bland rekombinanta humana interferoner [9] .

Klassificering

Humana interferoner delas in i grupper beroende på vilken typ av celler de bildas i: α, β och γ. a-interferoner inkluderar flera typer av proteiner med en molekylvikt av cirka 20 kDa . Av särskild betydelse är interferoner alfa-2b (för behandling av allvarliga virussjukdomar, särskilt hepatit) och beta-1a (används för att behandla multipel skleros ).

Det finns en klassificering av endogena interferoner efter typ, baserad på närvaron av specifika cellmembranreceptorer [10] :

Interferon gamma-1b används i USA för behandling av kronisk granulomatös sjukdom [11] och osteopetros [12] .

Pegylerade interferoner är proteiner kemiskt bundna till polyetylenglykol (PEG, engelska  PEG ).

Interferonpreparat finns i olika former - i pulver, lösningar, droppar etc.

Verkningsmekanism

Den mest studerade egenskapen hos interferon är dess förmåga att förhindra reproduktion av virus . Det produceras i däggdjurs- och fågelceller som svar på virusinfektion .

När en cell infekteras börjar viruset föröka sig. Värdcellen börjar samtidigt producera interferon, som lämnar cellen och kommer i kontakt med närliggande celler. Även om interferon inte har en direkt antiviral effekt, kan det orsaka sådana förändringar i celler som förhindrar reproduktionen av viruset , bildandet av viruspartiklar och dess vidare spridning. Interferon verkar i flera riktningar. För det första påverkar det cellerna intill den infekterade, vilket utlöser en kedja av händelser i dem som leder till undertryckande av syntesen av virala proteiner och, i vissa fall, sammansättning och frisättning av virala partiklar (genom att aktivera oligoadenylatcyklas ). Som svar på exponering för interferon producerar celler stora mängder proteinkinas R. Detta enzym fosforylerar translationsinitieringsfaktor eIF-2, fosforylerad eIF-2 bildar ett inaktivt komplex med en annan faktor, eIF-2B. Som ett resultat minskar nivån av proteinsyntes i cellen. Efter proteinkinas R aktiveras syntesen av ribonukleas L , vilket klyver cellulärt RNA och ytterligare minskar nivån av proteinsyntes. I allmänhet är interferonberoende translationsundertryckning skadlig för både viruset och värdcellen. Förutom att påverka translation kan interferoner aktivera hundratals andra gener (kända som interferonstimulerade gener) som spelar en roll för att skydda celler från virus [13] [14] . Dessutom begränsar interferon spridningen av viruspartiklar genom att aktivera p53 -proteinet , vilket leder till apoptotisk död av den infekterade cellen [15] [16] .

Den andra verkningsriktningen för interferoner är att stimulera immunsystemet att bekämpa virus. Interferon ökar syntesen av molekyler i det stora histokompatibilitetskomplexet av klass I och II och aktiverar immunproteasomen . En hög nivå av molekyler av det huvudsakliga histokompatibilitetskomplexet av klass I säkerställer en effektiv presentation av virala peptider till cytotoxiska T-lymfocyter och naturliga mördarceller , och immunoproteasomen bearbetar virala peptider innan presentationen. En hög nivå av klass II stora histokompatibilitetskomplexmolekyler säkerställer presentationen av virala antigener för T-hjälpare . Hjälpar-T-celler frisätter i sin tur cytokiner som koordinerar aktiviteten hos andra immunsystemceller. Vissa typer av interferoner, såsom interferon-γ, kan direkt stimulera immunsystemets celler såsom makrofager och naturliga mördarceller .

Interferonproduktion kan stimuleras inte bara av intakta virus , utan också av olika andra medel, såsom vissa inaktiverade virus, dubbelsträngade RNA , syntetiska dubbelsträngade oligonukleotider och bakteriella endotoxiner .

Den biologiska aktiviteten av interferon är mycket hög. I musinterferon är det 2⋅10 9 enheter/mg, och en enhet minskar bildandet av virus med cirka 50 %. Det betyder att en molekyl interferon räcker för att göra en cell resistent mot en virusinfektion . Det har visat sig att interferonmolekyler måste ha en effekt på cellen i minst fyra timmar för att cellen ska börja bekämpa viruset, så många experter anser inte att intranasal användning av interferon är effektiv för att förebygga akuta respiratoriska virus. infektioner [17] . Nya studier på möss visar dock att interferon applicerat på slemhinnan kan fungera som ett immunologiskt adjuvans mot influensavirus, vilket förstärker immunsystemets specifika respons [18] . Ett influensavaccin som använder interferon som adjuvans testas kliniskt i USA [19] .

Interferon orsakar också ett antal andra biologiska effekter, inklusive hämning av cellreproduktion .

Behandling och förebyggande med interferoner

Inom medicinen används interferoner för att förebygga och behandla virusinfektioner. Behandlingen är dock begränsad och kommer med betydande biverkningar, som inkluderar utveckling av influensaliknande symtom som feber, muskelvärk och huvudvärk. I själva verket förekommer liknande symtom också under produktionen av endogent interferon av kroppen själv som svar på en virusinfektion. Terapeutisk behandling med interferon leder också till leukopeni och trombocytopeni , och exponering för det centrala nervsystemet orsakar depression [20] . Samtidigt har preparat med alla alfa-interferoner vanligtvis varningar om att de kan orsaka eller förvärra dödliga eller livshotande neuropsykiatriska, autoimmuna, ischemiska eller infektionssjukdomar [21] .

Metoder för leverans till kroppen

Interferon alfa administreras vanligtvis intramuskulärt i en daglig dos av 3⋅10 6 till 8⋅10 7 IE , vilket gör det möjligt att uppnå en interferonkoncentration i blodet i storleksordningen 50-500 IE per ml . Interferon beta administreras intravenöst, eftersom det efter intramuskulär administrering nästan inte detekteras i blodet. Vid behandling av cancer kan lokala injektioner direkt in i tumören användas [22] . Oral användning av interferoner är ineffektiv [22] , deras långa aminosyrasekvenser är känsliga för klyvning av proteaser i matsmältningskanalen [23] . Vid intranasalt administrering tvättas interferoner snabbt ut med slem [22] . Andra metoder för att tillföra interferon i kroppen, även om de visade vissa resultat, kunde inte nå framgång i klinisk praxis [24] .

Sprayer och näsdroppar

Nässlemhinnan är kapabel att absorbera olika endogena hormoner, inklusive interferoner [25] . Experimentella studier har dock visat att nasal administrering av interferon i doser av storleksordningen 10 6 IE var 4:e timme inte har någon förebyggande effekt. Det finns dock bevis för att administrering av stora doser (i storleksordningen 10 8 IE) kan ge skydd mot rhinovirusinfektion , vilket kan bero på det snabba avlägsnandet av interferon tillsammans med slem [26] . Studier av nässpray med rekombinant interferon alfa-2b visar att den är ineffektiv vid behandling, giftig och ökar chanserna för sekundär infektion [27] .

Under förkylningsenhetens arbetefrån 1946 till 1989 hittades inget effektivt botemedel mot förkylning . Både interferon alfa och interferon beta, när de används intranasalt före uppkomsten av en virussjukdom, har visat sig vara effektiva för att förebygga rhinovirus, coronavirus, luftvägssyncytialinfektioner och influensa, dock förekomsten av lokala biverkningar och det faktum att interferon var mest effektivt i förebyggande syfte ledde till att interferon inte har funnit tillämpning för behandling av dessa infektioner [28] . Det finns inga bevis för terapeutiskt värde för interferon mot vanliga luftvägsvirusinfektioner [26] [29] . Samtidigt, enligt en systematisk översikt från 2021, kan interferon alfa vara lovande mot covid-19 när det gäller sjukhusvistelse och minskad virusutsöndring, men forskningen är fortfarande knapphändig [30] .

Instillation i ögonen

En liten, dubbelblind, placebokontrollerad studie på 1980-talet visade att instillation av rekombinant interferon alfa-2b i ögat resulterade i detekterbara nivåer av interferon i nässlemmet under de följande 8 timmarna. Samtidigt, med en ökning av dosen, var en av de betydande biverkningarna ytlig punctate keratit . Denna intranasala tillförsel av interferon visade sig vara mindre toxisk än den nasala vägen, men studien avgjorde inte om interferonnivåerna i näsgångarna var tillräckliga för terapeutisk eller profylaktisk användning [31] .

Rektala stolpiller

En studie på råttor från 1980-talet visade att suppositoriuminterferon alfa i sig inte absorberades från tarmen, men en liten mängd absorption uppnåddes med natriumursodeoxicholat. Absorptionsnivån var dock för låg för behandling av hepatit, där interferon vanligtvis används [32] .

Interferon-innehållande preparat

Utvecklingen av metoder för att erhålla leukocyter och rekombinant interferon i preparativa mängder, såväl som mycket effektiva metoder för rening av dessa, öppnade möjligheten att använda dessa läkemedel vid behandling av viral hepatit B och C och vissa typer av neoplastiska sjukdomar (exklusivt i injicerbar form).

För närvarande produceras kommersiella preparat i Ryssland: human leukocyt, lymfoblastisk "Velferon" (Wellferon), fibroblast (Feron); interferon och interferoner erhållna genom genteknik: rekombinant alfa (Laferobion, Roferon, Realdiron och andra), beta- och gammainterferon (Ingaron).

I vissa länder i det postsovjetiska rymden produceras interferon-innehållande OTC-produkter i form av droppar [33] , salvor, stolpiller, geler (till exempel Viferon, Grippferon, Genferon, en variant av Laferobion, etc.), positionerade av tillverkare för användning vid olika sjukdomar, i särskilt SARS och influensa. Samtidigt finns det enligt WHO varken högkvalitativa kliniska studier av effekt, eller systematiska observationer av lokal användning av interferoner för behandling av influensa [34] .

Även i Ryssland finns det förväxling med kommersiella namn: inte alla läkemedel med roten -feron- i namnet innehåller något interferon. Till exempel innehåller det homeopatiska medlet "Anaferon" ingen aktiv substans alls [6] , liksom "Ergoferon" [7] .

En utmärkande egenskap hos rekombinanta interferoner är att de erhålls utanför människokroppen (producerade av bakterien E. coli , i vars DNA den mänskliga interferongenen är insatt). Detta minskar produktionskostnaden avsevärt, plus minskar sannolikheten för överföring av någon infektion från givaren till noll.

Interferoninducerare

Interferoninducerare är ämnen av naturligt eller syntetiskt ursprung som stimulerar produktionen eller frisättningen av sina egna interferoner i människokroppen [35] . I tidiga prekliniska studier på 1970-talet visade inducerare ingen tydlig antiviral effekt, men många av dem visade hög toxicitet; de används inte i medicinsk praxis i utvecklade länder . Dessa ämnen påverkar direkt kroppens komplexa signalsystem, vilket kan leda till allvarliga biverkningar [36] .

Interferoninducerare av naturligt ursprung delas in i dubbelsträngat RNA (dsRNA isolerat från jäst och bakteriofager) och polyfenoler isolerade från växter. Syntetiska induktorer representeras av aromatiska kolväten och polynukleotider .

Utanför länderna i före detta Sovjetunionen är interferoninducerare (inklusive i länderna i Västeuropa och Nordamerika) inte registrerade som läkemedel, och deras kliniska effektivitet har inte bevisats i någon större internationell studie. [36] [37]

Biverkningar

Av stor betydelse är psykopatologiska störningar, inklusive depression orsakad av interferon[ vad? ] . Tills nyligen var den rådande uppfattningen att förekomsten av depression (inklusive historia ) är en kontraindikation för utnämningen av interferoner; i händelse av utveckling av depression med användning av interferon rekommenderades behandlingen att avbrytas omedelbart, främst på grund av den höga suicidalrisken för sådana tillstånd. Studier under senare år [38] har emellertid avslöjat den otvivelaktiga terapeutiska effekten av antidepressiva medel för korrigering av affektiva störningar hos patienter med hepatit C som får interferon [39] .

Se även

Anteckningar

  1. ↑ WHO, 1984 , 2. Interferonproduktion, sid. 6-7.
  2. ↑ Interferon // Kazakstan. Nationalencyklopedin . - Almaty: Kazakiska uppslagsverk , 2005. - T. II. — ISBN 9965-9746-3-2 .  (CC BY SA 3.0)
  3. ↑ 1 2 WHO, 1984 , 1. Introduktion, sid. 5-6.
  4. ↑ Ellen F. Foxman, James A. Storer, Megan E. Fitzgerald, Bethany R. Wasik, Lin Hou. Temperaturberoende medfödda försvar mot förkylningsvirus begränsar viral replikation vid varm temperatur i musluftvägsceller  //  Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2015. - 20 januari ( vol. 112 , utg. 3 ). — S. 827–832 . — PMID 25561542 . Arkiverad från originalet den 4 juli 2021.
  5. ↑ Stewart WE/In: The interferon system.-Springer-Verlag/Wein-New-York.-1979.
  6. ↑ 1 2 Alekseev, Mikhail Konsten att avla . Medportal (23 november 2010). Hämtad 1 augusti 2019. Arkiverad från originalet 25 januari 2011.
  7. ↑ 1 2 Panchin, Alexander Blyg obskurantism . Attic (13 april 2018). Hämtad 1 augusti 2019. Arkiverad från originalet 1 augusti 2019.
  8. ↑ White, Fenner, 2016 , Interferoner, sid. 310.
  9. ↑ 1 2 White, Fenner, 2016 , Interferoner, kommersiell produktion av interferoner, sid. 310-311.
  10. ↑ Vavilenkova, Yu. A. Moderna idéer om interferonsystemet // Bulletin of the Smolensk State Medical Academy. - 2012. - Vol. 11, nr. 2. - ISSN 2225-6016 .
  11. ↑ Todd, PA Interferon gamma-1b: En översikt av dess farmakologi och terapeutiska potential vid kronisk granulomatös sjukdom: [ eng. ]  / PA Todd, KL Goa // Droger: j. - 1992. - Vol. 43, nr. 1. - S. 111-22. - doi : 10.2165/00003495-199243010-00008 . — PMID 1372855 .
  12. ↑ Key, LL Rekombinant human interferon gammaterapi för osteopetros: [ eng. ]  / LL Key, WL Ries, RM Rodriguiz … [ et al. ] // J. Pediatr .. - 1992. - Vol. 121, nr. 1 (juli). — S. 119–24. - doi : 10.1016/S0022-3476(05)82557-0 . — PMID 1320672 .
  13. ↑ Fensterl, V; Sen GC Interferoner och virusinfektioner  (neopr.)  // Biofaktorer. - 2009. - T. 35 , nr 1 . - S. 14-20 . - doi : 10.1002/biof.6 . — PMID 19319841 .
  14. ↑ de Veer, MJ; Holko M., Frevel M., Walker E., Der S., Paranjape JM, Silverman RH, Williams BR Funktionell klassificering av interferonstimulerade gener identifierade med hjälp av mikroarrayer  //  Journal of leukocyte biology : journal. - 2001. - Vol. 69 , nr. 6 . - P. 912-920 . — PMID 11404376 .
  15. ↑ Takaoka A., Hayakawa S., Yanai H., et al. Integration av interferon-alfa/beta-signalering till p53-svar i tumörsuppression och antiviralt försvar  //  Nature: journal. - 2003. - Vol. 424 , nr. 6948 . - s. 516-523 . - doi : 10.1038/nature01850 . — PMID 12872134 .
  16. ↑ Moiseeva O., Mallette FA, Mukhopadhyay UK, Moores A., Ferbeyre G. DNA-skadasignalering och p53-beroende senescens efter förlängd β-interferonstimulering  // Molecular Biology of the Cell  : journal  . - 2006. - Vol. 17 , nr. 4 . - P. 1583-1592 . - doi : 10.1091/mbc.E05-09-0858 . — PMID 16436515 .
  17. ↑ Joseph M. Cummins, DVM, PhD och Chad G. Thompson, BA Lågdosinterferon, immunmodulering och akutinfluensaprofylax   : journal . — Amarillo Biosciences.
  18. ↑ Bracci L. , Canini I. , Puzelli S. , Sestili P. , Venditti M. , Spada M. , Donatelli I. , Belardelli F. , Proietti E. Typ I IFN är ett kraftfullt mukosalt adjuvans för en selektiv intranasal vaccination mot influensavirus hos möss och påverkar antigeninfångningen på slemhinnenivå.  (engelska)  // Vaccin. - 2005. - Vol. 23, nr. 23 . - P. 2994-3004. - doi : 10.1016/j.vaccine.2004.12.006 . — PMID 15811645 .
  19. ↑ Interferon som ett mukosalt adjuvans för influensavaccin givet intranasalt - Fulltextvy . ClinicalTrials.gov. Hämtad 14 juli 2010. Arkiverad från originalet 18 februari 2012.
  20. ↑ Ferguson et al., 2011 , Introduktion, sid. 2-3.
  21. ↑ Ferguson et al., 2011 , Interferoner och IFN-inducerare tillgängliga kommersiellt, sid. 3-5.
  22. ↑ 1 2 3 White, Fenner, 2016 , Interferons, Pharmacology, sid. 311-312.
  23. ↑ Scott J. Bergman, McKenzie C. Ferguson, Cathy Santanello. Interferoner som terapeutiska medel för infektionssjukdomar  (engelska)  // Infectious Disease Clinics of North America. - 2011. - December ( vol. 25 , utg. 4 ). — S. 819–834 . — ISSN 1557-9824 . - doi : 10.1016/j.idc.2011.07.008 . — PMID 22054758 .
  24. ↑ Bobbe L. Ferraiolo, Marjorie A. Mohler, Carol A. Gloff. Proteinfarmakokinetik och  metabolism . - Springer Science & Business Media, 1992. - S. 136. - 306 sid. - ISBN 978-0-306-44151-6 .
  25. ↑ null Jitendra, PK Sharma, Sumedha Bansal, Arunabha Banik. Icke-invasiva vägar för läkemedelsleverans av proteiner och peptider  (engelska)  // Indian Journal of Pharmaceutical Sciences. - 2011. - Juli ( vol. 73 , utg. 4 ). — S. 367–375 . — ISSN 1998-3743 . - doi : 10.4103/0250-474X.95608 . — PMID 22707818 .
  26. ↑ 1 2 WHO, 1984 , 6.3.1. Virusinfektioner i de övre luftvägarna, sid. 16-17.
  27. ↑ FG Hayden, DL Kaiser, JK Albrecht. Intranasal rekombinant alfa-2b interferonbehandling av naturligt förekommande förkylningar.  // Antimikrobiella medel och kemoterapi. — 1988-2. - T. 32 , nej. 2 . - S. 224-230 . — ISSN 0066-4804 .
  28. ↑ NJ Snell. Nya behandlingar för virala luftvägsinfektioner--möjligheter och problem  (engelska)  // The Journal of Antimicrobial Chemotherapy. - 2001. - Mars ( vol. 47 , utg. 3 ). — S. 251–259 . — ISSN 0305-7453 . doi : 10.1093 / jac/47.3.251 . — PMID 11222557 .
  29. ↑ Ferguson et al., 2011 , Slutsats, sid. arton.
  30. ↑ Ailar Nakhlband, Ali Fakhari, Hosein Azizi. Interferon-alfa-position i kampen mot COVID-19: En systematisk översikt  (engelska)  // Journal of Medical Virology. - 2021. - Vol. 93 , iss. 9 . - P. 5277-5284 . — ISSN 1096-9071 . - doi : 10.1002/jmv.27072 .
  31. ↑ R. B. Turner, F. J. Durcan, J. K. Albrecht, A. S. Crandall. Säkerhet och tolerans vid okulär administrering av rekombinant alfa-interferon  (engelska)  // Antimikrobiella medel och kemoterapi. - 1989. - Mars ( vol. 33 , utg. 3 ). — S. 396–397 . — ISSN 0066-4804 . - doi : 10.1128/aac.33.3.396 . — PMID 2729934 .
  32. ↑ Velio Bocci, Antonella Naldini, Fausto Corradeschi, Enzo Lencioni. Kolorektal administrering av humant interferon-α  (engelska)  // International Journal of Pharmaceutics. - 1985. - 1 april ( vol. 24 , utg. 1 ). — S. 109–114 . — ISSN 0378-5173 . - doi : 10.1016/0378-5173(85)90148-6 .
  33. ↑ Kemoterapiläkemedel mot influensa // Praktisk guide till antiinfektiös kemoterapi . - Ed. L. S. Strachunsky, Yu. B. Belousov, S. N. Kozlov. - Smolensk: MACMAH, 2007. - 464 sid. — ISBN 5-86064-115-X .
  34. ↑ 1.8. Andra produkter // WHO:s farmakologiska hantering av pandemisk influensa A (H1N1) 2009 Del II  : Granskning av bevis: [ eng. ] . - Reviderad februari 2010. - Genève: Världshälsoorganisationen, 2010. - P. 21. - 61 sid. : "Det finns inga publicerade kliniska randomiserade kontrollerade studier eller observationsstudier av aktuella intranasala interferonpreparat för behandling av influensa"
  35. ↑ Interferoninducerare / MeSH: "Interferoninducerare. Medel som främjar produktion och frisättning av interferoner. De inkluderar mitogener, lipopolysackarider och de syntetiska polymererna Poly AU och Poly IC."
  36. ↑ 1 2 Galina Galkovskaya . Ineffektivt och osäkert. Ett skarpt experiment i nationell skala , Newspaper Pharmacy #957 (36) , LLC "MORION" (15 september 2014). Åtkomst 10 april 2015
  37. ↑ interferoninducerare - PubMed - NCBI
  38. ↑ En prospektiv studie av förekomsten och öppen behandling av interferon-inducerad egentlig depression hos patienter med hepatit C
  39. ↑ Behandling av depression hos patienter med kronisk hepatit C. Medicin av Altai. Arkiverad från originalet den 18 februari 2012.

Litteratur

  • Great Russian Encyclopedia  : [i 35 volymer]  / kap. ed. Yu. S. Osipov . - M .  : Great Russian Encyclopedia, 2004-2017.
  • Interferonbehandling  : Rapport från en WHO:s vetenskapliga panel: Denna rapport återspeglar konsensussynen från en internationell expertpanel och representerar inte nödvändigtvis WHO:s beslut eller uttalade policy: [ eng. ]  / WHO:s vetenskapliga grupp för behandling av interferon. Genève, 1-2 maj 1982; Per. från engelska. S.M. Rachkova; resp. för rött. L. V. Dudova. — Genève: Världshälsoorganisationen; M.  : Medicin, 1984. - 32 sid. — (Serie tekniska rapporter; nr 767).
  • David O. White, Frank J. Fenner. Medicinsk virologi  : [ engelska ] ] . - Elsevier, 2016. - 664 sid. — ISBN 9781483220574 .
  • McKenzie Ferguson, Scott Bergman, Cathy Santanello. Interferoner som terapeutiska medel  vid infektionssjukdomar ] // Farmaceutiska fakultetens forskning, stipendier och kreativ verksamhet. - 2011. - 1 november.

Länkar

  Gå till Wikidata-objektet  Ordböcker och uppslagsverk
I bibliografiska kataloger