Proteinkinaser

Proteinkinaser  är en underklass av kinasenzymer (fosfotransferaser) . Proteinkinaser modifierar andra proteiner genom fosforylering av aminosyrarester som har hydroxylgrupper ( serin , treonin och tyrosin ) eller den heterocykliska aminogruppen av histidin .

Fosforylering förändrar eller modifierar i allmänhet substratets funktion , vilket kan förändra enzymatisk aktivitet, proteinets position i cellen eller interaktion med andra proteiner. Man tror att upp till 30 % av alla proteiner i djurceller kan modifieras av proteinkinaser. Inom cellen reglerar proteinkinaser metabola vägar såväl som signaltransduktion och intracellulära signaltransduktionsvägar .

Det mänskliga genomet innehåller cirka femhundra proteinkinasgener , som utgör cirka två procent av alla gener . [ett]

Den kemiska aktiviteten hos proteinkinaser är att klyva en fosfatgrupp från ATP och kovalent binda den till en av de tre aminosyrorna som har hydroxylgrupper . Proteinkinaser har en signifikant effekt på cellens vitala aktivitet, och deras aktivitet regleras noggrant av fosforylering (inklusive självfosforylering), bindning till aktivator- eller inhibitorproteiner och små molekyler.

Proteinkinaser reglerar cellcykeln , celltillväxt och differentiering och apoptos . Brott mot proteinkinasernas arbete leder till olika patologier , inklusive förekomsten av vissa typer av cancer . [2] [3] För att behandla tumörer av denna etiologi utvecklas läkemedel som hämmar specifika proteinkinaser. [fyra]

Proteinkinaser klassificeras enligt de fosforylerade aminosyraresterna. Proteinkinaser som är specifika för serin- och treoninrester isoleras ; tyrosin ; proteinkinaser med dubbel specificitet (fosforylerande rester av tre aminosyror); såväl som histidinspecifika prokaryota proteinkinaser.

Tyrosinproteinkinaser

Tyrosinproteinkinaser är enzymer som överför en fosfatgrupp från ATP till tyrosinaminosyraresten i ett protein. [5] De flesta tyrosinkinaser har konjugerade tyrosinfosfataser. Tyrosinkinaser klassificeras i två grupper: cytoplasmatiska och transmembrana (receptorbundna). [6]

Cytoplasmatiska proteinkinaser

Det mänskliga genomet innehåller 32 gener för cytoplasmatiska tyrosinproteinkinaser ( EC  2.7.10.2 ). Den första icke-receptorbundna tyrosinkinasgenen som studerades var en gen från Src -familjen , proto-onkogena tyrosinkinaser. Proteinkinaser av denna familj finns i nästan alla djurceller. sarkomvirus RSV) har visat sig innehålla en muterad kopia av den normala cellulära Src . Proteiner från Src- familjen reglerar många processer i cellen, deltar i överföringen av integrinberoende signaler till cellen, vilket inducerar dess delning.

Genomet av retrovirus (inklusive Rous sarcoma-virus) kan innehålla v-src -genen (viral-sarcoma), som är en onkogen ; denna gen innehåller inte koden för den C-terminala regionen som är ansvarig för hämningen av fosforylering, så enzymet - en produkt av den virala genen - är konstant aktivt i cellen, vilket skiljer sig från c-src (cellulär gen), som aktiveras endast av vissa externa signaler (till exempel tillväxtfaktorer) och är en proto-onkogen . [7] [8] [9] [10]

TCR (T-cellsreceptor, T-lymfocytantigenreceptor) överför en signal till cellen genom att aktivera två proteiner: Lck och Fyn som tillhör Src- familjen . Denna signal leder till proliferation av T-lymfocyter och förbättring av cellulär immunitet .

Receptorer med tyrosinkinasaktivitet

Det mänskliga genomet innehåller 58 tyrosinkinasreceptorgener [11] ( EC  2.7.10.1 ). Hormoner och tillväxtfaktorer som interagerar på cellytan med receptorer med tyrosinkinasaktivitet orsakar som regel celltillväxt och stimulerar celldelning (till exempel insulin , insulinliknande tillväxtfaktor 1 , epidermal tillväxtfaktor ). Receptorer med tyrosinkinasaktivitet är lokaliserade på cellytan och binder polypeptidtillväxtfaktorer , cytokiner och hormoner . Sådana receptorer reglerar inte bara cellulära processer, utan spelar också en avgörande roll i utvecklingen av många typer av cancer. [12]

Receptorer med tyrosinkinasaktivitet, beroende på deras fosforyleringssubstrat, är indelade i tjugo familjer (epitelial tillväxtfaktor, insulin, trombocyttillväxtfaktor och andra). [11] Insulinreceptorn är ett multimert komplex, men de flesta receptorer med tyrosinkinasaktivitet har bara en subenhet. Varje monomer har en transmembrandomän bestående av 25-38 aminosyrarester, en extracellulär N-terminal domän och en intracellulär C-terminal domän. Den extracellulära domänen är mycket stor och ansvarar för bindningen av endogena ligander - agonister (tillväxtfaktorer eller hormoner); den intracellulära regionen innehåller domäner med kinasaktivitet. När en tillväxtfaktor eller hormon binder till den extracellulära domänen av en tyrosinkinasreceptor dimeriseras receptorn. Receptordimerisering aktiverar cytoplasmatiska domäner som självfosforylerar receptorn vid många aminosyrarester.

Tyrosinproteinkinaser är involverade i cellsignaltransduktion genom fosforylering av specifika tyrosinrester av målproteiner. [13] Specifika proteiner som innehåller SH2 eller fosfotyrosinbindande domäner ( Src , fosfolipas Cγ ) binder till receptorn och fosforyleras av den intracellulära domänen. Fosforylering resulterar i aktivering av dessa proteiner och initierar signaltransduktionsvägar . [13] Aktiverade receptorer kan också interagera med andra proteiner som inte har katalytisk aktivitet. Sådana ställningsproteiner binder tyrosinkinasreceptorer till nedströms signaltransduktionssteg, såsom MAP- kinaskaskaden . [fjorton]

Serin/treonin - specifika proteinkinaser

Serin-treoninproteinkinaser ( EC  2.7.11.1 ) fosforylerar hydroxylgruppen i serin- eller treoninrester . Aktiviteten hos dessa proteinkinaser regleras av flera händelser (t.ex. DNA-skada) såväl som flera kemiska signaler, inklusive cAMP , cGMP , diacylglycerol , Ca2 + , calmodulin . [6] [15]

Serin/treoninproteinkinaser fosforylerar serin eller treoninrester i konsensussekvenser som bildar ett fosfoacceptorställe. Denna sekvens av aminosyrarester i substratmolekylen tillåter kontakt mellan den katalytiska klyftan av proteinkinaset och den fosforylerade regionen. Denna egenskap gör kinaset specifikt inte för något speciellt substrat, utan för en specifik familj av proteiner med samma konsensussekvenser. Även om de katalytiska domänerna av dessa proteinkinaser är mycket konserverade, skiljer sig igenkänningssekvenserna, vilket resulterar i igenkänning av olika substrat. [6]

Fosforylaskinas ( EC  2.7.11.19 ) upptäcktes av Krebs 1959 [16] och är det första beskrivna enzymet i serin/treoninproteinkinasfamiljen. Fosforylaskinas omvandlar inaktivt glykogenfosforylas B till den aktiva formen glykogenfosforylas A, som klyver bort glukos-1-fosfatrester från glykogen . Fosforylaskinas aktiveras av proteinkinas A.

Proteinkinas A

Proteinkinas A , eller cAMP -beroende proteinkinas, ( EC  2.7.11.1 ) tillhör en familj av enzymer vars aktivitet beror på nivån av cykliskt AMP (cAMP) i cellen. Proteinkinas A är det mest studerade av alla proteinkinaser, dess funktioner är olika, det är involverat i regleringen av glykogen- , lipid- och sockermetabolismen , dess substrat kan vara andra proteinkinaser eller andra metaboliska enzymer. Det bör särskiljas från AMP-beroende proteinkinas , eller AMPK, som spelar en viktig roll för att upprätthålla energibalansen i cellen och aktiveras av AMP , inte cAMP.

Proteinkinas A är involverat i den cAMP-stimulerade transkriptionen av gener som har ett cAMP-reaktivt element i den regulatoriska regionen. En ökning av cAMP-koncentrationen leder till aktiveringen av proteinkinas A, som som svar fosforylerar transkriptionsfaktorn CREB vid serin 133; CREB, vid sitt fosforylerade ställe, binder en transkriptionskoaktivator och stimulerar transkription.

Proteinkinas A-molekylen är ett holoenzym (det vill säga den kräver ett koenzym för att fungera) och i ett inaktivt tillstånd är en tetramer - den består av två regulatoriska och två katalytiska subenheter. Om nivån av cAMP i cellen är låg förblir holoenzymet (tetramer) intakt och det finns ingen katalytisk aktivitet. Aktivering av adenylatcyklas eller hämning av fosfodiesteraser som bryter ner cAMP leder till en ökning av koncentrationen av cAMP i cellen; i detta fall binder cAMP till två bindningsställen på de regulatoriska subenheterna av proteinkinas A, vilket resulterar i konformationsförändringar i enzymet, som ett resultat av vilka proteinkinas A-tetrameren dissocierar i två katalytiskt aktiva dimerer (var och en av dimererna består av en katalytisk och en regulatorisk subenhet). De öppna aktiva centran i de katalytiska subenheterna överför ATP-molekylens terminala fosfat till serin- eller treoninresterna av proteiner - proteinkinas A-substrat.

Proteinkinas A är närvarande i många celltyper och uppvisar katalytiska aktiviteter på olika substrat, sålunda regleras proteinkinas A-aktivitet och cAMP-koncentration i många biokemiska vägar. Det bör noteras att verkan av proteinkinas A orsakad av fosforylering av substratproteiner vanligtvis är kortlivad, eftersom proteinfosfataser kopplade till proteinkinaser snabbt defosforylerar målproteiner som tidigare fosforylerats av proteinkinas A.

Hormonerna insulin och glukagon påverkar arbetet hos proteinkinas A, vilket förändrar nivån av cAMP i cellen genom aktiveringsmekanismen för G-proteinkopplade receptorer (insulin verkar genom tyrosinkinas ) och genom adenylatcyklas . Insulin aktiverar adenylatcyklas , vilket ökar koncentrationen av cAMP ; proteinkinas A fosforylerar enzymerna acetyl-CoA- karboxylas och pyruvatdehydrogenas , vilket leder acetyl-CoA för lipidsyntes ; glukagon har motsatt effekt.

Aktiviteten av proteinkinas A regleras också av en negativ återkopplingsmekanism. Ett av substraten som aktiveras av proteinkinas A är fosfodiesteras , som omvandlar cAMP till AMP , vilket minskar cAMP-koncentrationen och hämmar proteinkinas A.

Proteinkinas B (Akt)

Det mänskliga genomet innehåller genfamiljen Akt1 , Akt2 , Akt3 . Proteinkinas Akt1 hämmar apoptos , deltar i regleringen av cellcykeln , inducerar proteinsyntes och är därför ett nyckelprotein som reglerar vävnadstillväxt och är också ansvarigt för utvecklingen av muskelhypertrofi . Eftersom Akt1-genprodukten blockerar apoptos , överuttrycks Akt1 i många tumörer. Akt1 karakteriserades ursprungligen som en onkogen i det transformerande retroviruset AKT8 1990 .

Akt2 - genprodukten är en viktig signalmolekyl i insulinsignalvägen och krävs för glukostransport .

Det har visat sig att Akt3 till övervägande del uttrycks i hjärnan. Möss som saknar Akt3-genen har små hjärnor. Möss knockout för Akt1-genen men som bär Akt2-genen var mindre. Eftersom glukosnivån i dessa möss var normal, visades rollen av Akt1 i tillväxtprocesser. [17]

Möss knockout för Akt2 -genen men som bär Akt1 hade tillväxthämning och fenotypiska manifestationer av insulinberoende diabetes . De erhållna data pekade på rollen av Akt2 i signaltransduktion från insulinreceptorn. [arton]

Akt-aktiviteten regleras av bindningen av fosfolipider i membranet. Akt innehåller en PH-domän (Pleckstrin Homology-domän, 120 aminosyrarester) som binder fosfatidylinositoltrifosfat ( PIP3 ) eller fosfatidylinositoldifosfat ( PIP2 ) med hög affinitet. PH-domäner fungerar som ankare i membran. PIP2 kan bara fosforyleras av PIP3-kinaser, och endast när cellen har fått en signal att växa. PIP3-kinaser kan aktiveras av G-proteinkopplade receptorer eller receptorer med tyrosinkinasaktivitet (t.ex. insulinreceptorn). Först efter aktivering kan PIP3 fosforylera PIP2 till PIP3. [19]

Efter bindning till PIP3 och förankring i membranet kan Akt aktiveras genom fosforylering av fosfoinositolberoende kinaser ( PDK1 och PDK2 , mTORC2 ). PDK1 fosforylerar Akt vid serinresten i position 473, mTORC2 stimulerar PDK1-fosforylering. Aktiverad Akt reglerar ytterligare aktiviteten hos många substrat genom fosforylering. Det har visats att Akt kan aktiveras utan inblandning av PIP3-kinaser.

Föreningar som ökar koncentrationen av cAMP kan aktivera Akt via proteinkinas A. Lipidfosfataser kontrollerar koncentrationen av PIP3, till exempel fungerar tumörsuppressorn PTEN ( fosfatas- och tensinhomolog borttagen på kromosom tio) som ett fosfatas och defosforylerar PIP3 till PIP2. Akt-enzymet dissocierar från plasmamembranet och dess aktivitet minskar avsevärt. Proteinfosfataser styr mängden fosforylerad Akt. Inaktivering av Akt-proteinet sker på grund av verkan av PHLPP (PH-domän och leucinrik repeterande proteinfosfatas) fosfatas, som defosforylerar serinresten i position 473. [20]

Akt reglerar många processer som syftar till cellöverlevnad, till exempel kan den fosforylera det pro-apoptotiska proteinet BAD (från Bcl-2- familjen ) vid serin 136, vilket orsakar dissociation av BAD från Bcl-2/Bcl-X-komplexet och leder till förlusten av dess DÅLIGA protein, proapoptotisk funktion. Akt aktiverar också transkriptionsfaktorn NF-KB (nukleär faktor-kappa B), och aktiverar transkriptionen av överlevnadsgener .

Akt krävs för insulininducerad translokation av glukostransportör 4 ( GLUT4 ) till plasmamembranet. Glykogensyntetaskinas-3 (GSK 3) kan hämmas av Akt-fosforylering, vilket inducerar glykogensyntes .

Akt1 är också associerat med vaskulär tillväxt och tumörutveckling . Akt1-brist hos möss hämmar fysiologisk angiogenes men ökar patologisk tillväxt av kärl och tumörer. [21]

Proteinkinas C

Proteinkinas C (PKC, EC  2.7.11.13 ) är en familj av proteinkinaser som innehåller ett tiotal isoenzymer , som klassificeras enligt sekundära budbärare i tre familjer: traditionell eller klassisk ( eng.  konventionell ), original ( eng.  novel ), eller icke-standard och atypisk ( engelska  atypical ). Aktiveringen av traditionella proteinkinaser C kräver närvaro av Ca2 +-joner , diacylglycerol eller fosfatidylkolin . De ursprungliga proteinkinaserna C aktiveras av diacylglycerolmolekyler och kräver inte närvaro av Ca 2+ . Både traditionella och ursprungliga proteinkinaser C aktiveras genom liknande signaltransduktionsvägar , såsom av fosfolipas C. Atypiska proteinkinas C-isoformer kräver varken Ca 2+ eller diacylglycerol för aktivering .

Alla enzymer i proteinkinas C-familjen består av en regulatorisk och en katalytisk domän kopplade av en gångjärnsregion. De katalytiska regionerna är mycket konserverade mellan olika isoformer och skiljer sig signifikant från de katalytiska regionerna av andra serin-treonin-proteinkinaser. Konservatismen hos katalytiska domäner är relaterad till de funktioner de utför; skillnader i de regulatoriska regionerna av proteinkinas C orsakar skillnader i andra budbärare.

Den regulatoriska domänen av proteinkinas C innehåller separata regioner vid N-terminalen. Cl-domänen, närvarande i alla proteinkinas C-isoformer, har ett diacylglycerolbindningsställe . C2-domänen accepterar Ca2 +-jonen . Substratets pseudobindande region är en kort sekvens av aminosyror som efterliknar substratet och upptar substratbindningsstället vid det aktiva stället, vilket gör enzymet inaktivt.

Ca2 +-joner binder till C2-domänen och diacylglycerol (DAG) binder till C1-domänen; dessa ligander orsakar proteinkinas C att fästa till plasmamembranet, vilket resulterar i frisättning av ett pseudosubstrat från det katalytiska stället och aktivering av enzymet. Sådana allosteriska interaktioner kräver att den katalytiska domänen av proteinkinas C förfosforyleras.

Proteinkinas C måste också pre-fosforyleras för att utföra sin egen kinasaktivitet. Proteinkinas C-molekylen innehåller flera fosforyleringsställen för 3-fosfoinositol-beroende proteinkinas-1 ( PDK1 ). Aktiverat proteinkinas C överförs till plasmamembranet och fästs till RACK-proteiner ( Eng.  Receptor for Activated C-Kinase ), vars aminosyrasekvens är 47 % homolog med beta-subenheterna av G-proteiner .

Proteinkinaser C kännetecknas av en lång period av aktivitet, som kvarstår även om den initiala signalen försvinner eller koncentrationen av Ca 2+ -joner minskar . Detta uppnås genom bildandet av diacylglycerol från fosfatidylkolin av fosfolipas C.

Sekvensen av aminosyrarester i proteinkinas C-molekylen liknar den för proteinkinas A, och proteinkinas C innehåller basiska aminosyrarester nära serin- och treoninrester som genomgår fosforylering. Proteinkinas C-substrat är följande proteiner: MAP-kinaser , Raf-kinaser , MARCKS ( myristoylerat alaninrikt C-kinassubstrat ,  alaninrika myristolensyraderivat , proteinkinas C-substrat). Proteinkinas C-substrat spelar en viktig roll för att bibehålla cellformen, förmågan att röra sig, utsöndring , transmembrantransport och cellcykelreglering . MARCKS är involverade i processerna för exocytos av vissa sekretoriska vesiklar som innehåller mucin och kromaffin. MARCKS är sura proteiner som innehåller ett stort antal alanin- , glycin- , prolin- och glutaminsyrarester . MARCKS är N-terminalt bundna till membranlipider (via myristolensyra), reglerade av Ca2 +-joner , kalmodulin och proteinkinas C.

VDR (Vitamin D-receptor)  - kalcitriolreceptor . En steroidhormonreceptor från familjen av nukleära receptorer . Efter aktivering av en vitamin D- molekyl bildar den en heterodimer med retinoid X-receptorn och binder till regulatoriska element på DNA , förändrar genexpression eller tar bort genrepressorer. Glukokortikoider minskar VDR-uttryck i alla vävnader.

Epidermal tillväxtfaktorreceptor ( EGFR )  tillhör familjen tillväxtfaktorreceptorer som binder extracellulära proteinligander och har tyrosinkinasaktiviteter. Mutationer som påverkar EGRF kan ofta resultera i cancer degeneration av cellen. Efter ligandbindning dimeriserar receptorn, självfosforylering sker vid fem tyrosinrester vid receptorns C-terminal, och EGRF förvärvar intracellulär tyrosinkinasaktivitet. [22]

Den efterföljande aktiviteten av EGRF är associerad med initieringen av signaltransduktionskaskaden , MAPK , Akt , JNK aktiveras  - vilket leder till DNA- syntes och proliferation. Kinasdomänen kan även fosforylera andra receptorer associerade med EGRF vid tyrosinrester.

Ca2 + /calmodulin-beroende proteinkinaser

Ca2 + / kalmodulinberoende kinaser, eller CaM-kinaser, ( EC  2.7.11.17 ) regleras av Ca2+ /kalmodulinkomplexet. CaM-kinaser klassificeras i två klasser: specialiserade CaM-kinaser (till exempel myosin lättkedjekinas , som fosforylerar myosinmolekyler , vilket orsakar muskelkontraktion) och multifunktionella CaM-kinaser (spelar en roll i många processer: utsöndring av neurotransmittorer , reglering av transkriptionsfaktorer , i glykogenmetabolism ), är cirka 2 % av hjärnproteinerna CaM typ 2 . [23]

Calmodulin (CaM) är ett allestädes närvarande, kalciumbindande protein som binder till och reglerar många andra proteiner. Det är ett litet, surt protein med 148 aminosyrarester och innehåller fyra kalciumbindande domäner. [24]

CaM fungerar som en intermediär vid inflammation , apoptos , muskelkontraktion, utveckling av kort- och långtidsminne, nervtillväxt och immunsvar. Calmodulin uttrycks i många celltyper och finns i cytoplasman , i organeller, och finns också i plasmamembranet och organellmembranen. [25] Många proteiner som binder till calmodulin kan inte binda kalcium själva och använder calmodulin som en kalcium-"sensor" och en komponent i signaltransduktionssystemet.

Calmodulin används också för att lagra Ca 2+ i det endoplasmatiska och sarkoplasmatiska retikulumet . Efter kalciumbindning genomgår calmodulinmolekylen en konformationsförändring, vilket gör att molekylen kan binda andra proteiner för att åstadkomma ett specifikt svar. En kalmodulinmolekyl kan binda upp till fyra kalciumjoner, kan genomgå posttranslationella modifieringar, till exempel fosforylering , acetylering , metylering , proteolys , och dessa modifieringar kan modulera CaM-aktivitet.

Myosin lätt kedja kinas . Myosin lätt kedja kinas (MLCK) fosforylerar myosin . Myosin lättkedjekinas spelar en nyckelroll vid sammandragning av glatt muskulatur. [26] Släta muskelkontraktioner kan inträffa efter en ökning av kalciumkoncentrationen som ett resultat av inflöde från det sarkoplasmatiska retikulum eller från det extracellulära utrymmet. Först binder kalcium till kalmodulin , denna bindning aktiverar myosin lätt kedja kinas, som fosforylerar de lätta kedjorna av myosin molekyler. Fosforylering tillåter myosinmolekyler att bilda korsbryggor och binda till aktinfilament och stimulera muskelkontraktion. Denna väg är den viktigaste i mekanismen för sammandragning av glatt muskulatur, eftersom glatta muskler inte innehåller troponinkomplexet , till skillnad från tvärstrimmiga.

MAPK (mitogenaktiverade kinaser)

Mitogenaktiverade kinaser ( EC  2.7.11.24 ) svarar på extracellulära stimuli ( mitogener ) och reglerar många cellulära processer ( genuttryck , delning, differentiering och apoptos ). MAPK är involverade i arbetet med många icke-nukleära proteiner - produkter av onkogener . Extracellulära stimuli leder till aktivering av MAPK genom en signaleringskaskad som består av MAPK, MAPKK (MAP2K) och MAPKKK (MAP3K). MAP3K aktiveras av extracellulära stimuli och fosforylerar MAP2K, sedan aktiverar MAP2K MAPK genom fosforylering. Denna MAPK-signalkaskad är bevarad över eukaryoter från jäst till däggdjur .

MAPK/ERK-kinaser är involverade i en specifik signaltransduktionsväg . ERK, eller klassiska MAP-kinaser, regleras av extracellulära signaler. [27]

Receptorer associerade med tyrosinkinaser (t.ex. EGFR ) aktiveras av extracellulära ligander. Bindning av EGF till receptorn leder till EGFR-fosforylering. GRB2-proteinet, som innehåller SH2-domänen , binder till fosforylerade tyrosinrester. GRB2-proteinet binder med sin SH3-domän och aktiverar SOS (guaninukleotidersättningsfaktor). Den aktiverade guanin-nukleotidersättningsfaktorn klyver GDP från Ras -proteinet , [28] Ras kan sedan binda GTP och aktiveras.

Active Ras aktiverar RAF-kinas (serin-treoninspecificitet). RAF-kinas fosforylerar och aktiverar MEK, ett annat serin-treoninkinas. MEK fosforylerar och aktiverar MAPK. Denna serie av kinaser från RAF till MEK till MAPK är ett exempel på en proteinkinas-kaskad. [29]

En av effekterna av MAPK-aktivering är en förändring i mRNA- translation . MAPK fosforylerar och aktiverar S6 40S ribosomalt proteinkinas (RSK). RSK fosforylerar det ribosomala S6-proteinet och får det att dissociera från ribosomen.

MAPK reglerar aktiviteterna för flera transkriptionsfaktorer , såsom C-myc . MAPK reglerar aktiviteten hos gener som styr cellcykeln. [27]

Histidin - specifika proteinkinaser

Histidinkinaser finns i prokaryoter och skiljer sig i struktur från andra kända proteinkinaser. [30] I prokaryoter fungerar histidinspecifika proteinkinaser som en del av ett tvåkomponents signaltransduktionssystem . Under fosforylering klyvs oorganiskt fosfat från ATP och fästs till sin egen histidinrest och överförs sedan till aspartatresten av målproteinet. Fosforylering av aspartat leder till ytterligare signaltransduktion.

Histidinkinaser är brett fördelade bland prokaryoter, växter och svampar . Djurpyruvatdehydrogenasenzymet , som tillhör proteinkinasfamiljen, liknar strukturellt histidinkinaser men fosforylerar serinrester och får inte använda en histidinfosfatintermediär . [trettio]

Se även

Anteckningar

  1. ↑ Stout TJ, Foster PG, Matthews DJ High-throughput strukturell biologi i läkemedelsupptäckt: proteinkinaser   // Curr . Pharm. Des. : journal. - 2004. - Vol. 10 , nej. 10 . - P. 1069-1082 . — PMID 15078142 . Arkiverad från originalet den 9 december 2012.
  2. ↑ Capra M. , Nuciforo PG , Confalonieri S. , Quarto M. , Bianchi M. , Nebuloni M. , Boldorini R. , Pallotti F. , Viale G. , Gishizky ML , Draetta GF , Di Fiore PP Frekventa förändringar i uttrycket av serin/treoninkinaser i humana cancerformer.  (engelska)  // Cancerforskning. - 2006. - Vol. 66, nr. 16 . - P. 8147-8154. - doi : 10.1158/0008-5472.CAN-05-3489 . — PMID 16912193 .
  3. ↑ Clark DE , Errington TM , Smith JA , Frierson HF Jr. , Weber MJ , Lannigan DA Serin/treoninproteinkinaset, p90 ribosomalt S6-kinas, är en viktig regulator av prostatacancercellproliferation.  (engelska)  // Cancerforskning. - 2005. - Vol. 65, nr. 8 . - P. 3108-3116. - doi : 10.1158/0008-5472.CAN-04-3151 . — PMID 15833840 .
  4. ↑ Zhao Y., Thomas HD, Batey MA, et al . Preklinisk utvärdering av en potent ny DNA-beroende proteinkinashämmare  NU7441 //  Cancerforskning : journal. — American Association for Cancer Research, 2006. — Maj ( vol. 66 , nr 10 ). - P. 5354-5362 . - doi : 10.1158/0008-5472.CAN-05-4275 . — PMID 16707462 .
  5. ↑ Weinberg, Robert A. Cancerns biologi . — New York: Garland Science, Taylor & Francis Group, LLC. - S. 757-759. - ISBN 0-8153-4076-1 .
  6. ↑ 1 2 3 Cox, Michael; Nelson, David R. Lehninger: Principer för biokemi. — femte. - W. H. Freeman & Co, 2008. - ISBN 1-4292-2416-9 .
  7. ↑ Cance WG, Craven RJ, Bergman M., Xu L., Alitalo K., Liu ET Rak, ett nytt nukleärt tyrosinkinas uttryckt i epitelceller  // Cell Growth Differ  . : journal. - 1994. - December ( vol. 5 , nr 12 ). - P. 1347-1355 . — PMID 7696183 .
  8. ↑ Lee J., Wang Z., Luoh SM, Wood WI, Scadden DT Kloning av FRK, en ny human intracellulär SRC-liknande tyrosinkinaskodande  gen //  Gen : journal. - Elsevier , 1994. - Januari ( vol. 138 , nr 1-2 ). - S. 247-251 . - doi : 10.1016/0378-1119(94)90817-6 . — PMID 7510261 .
  9. ↑ Oberg-Welsh C., Welsh M. Cloning of BSK, en murin FRK-homolog med ett specifikt mönster av  vävnadsfördelning //  Gen : journal. - Elsevier , 1995. - Januari ( vol. 152 , nr 2 ). - s. 239-242 . - doi : 10.1016/0378-1119(94)00718-8 . — PMID 7835707 .
  10. ↑ Thuveson M., Albrecht D., Zürcher G., Andres AC, Ziemiecki A. iyk, ett nytt intracellulärt proteintyrosinkinas som uttrycks differentiellt i möss bröstkörtel och tarm   // Biochem . Biophys. Res. kommun. : journal. - 1995. - April ( vol. 209 , nr 2 ). - s. 582-589 . - doi : 10.1006/bbrc.1995.1540 . — PMID 7733928 .
  11. ↑ 1 2 Robinson DR, Wu YM, Lin SF. Proteintyrosinkinasfamiljen i det mänskliga genomet  //  Onkogen : journal. - 2000. - Vol. 19 , nr. 49 . - P. 5548-5557 . - doi : 10.1038/sj.onc.1203957 . — PMID 11114734 .
  12. ↑ Zwick, E. Bange, J. Ullrich, A. Receptortyrosinkinassignalering som mål för cancerinterventionsstrategier   // Endocr . Relat. Cancer : journal. - 2001. - Vol. 8 , nr. 3 . - S. 161-173 . - doi : 10.1677/erc.0.0080161 . — PMID 11566607 .
  13. ↑ 1 2 Pawson, T. Proteinmoduler och signaleringsnätverk   // Nature . - 1995. - Vol. 373 , nr. 6515 . - s. 573-580 . - doi : 10.1038/373573a0 . — PMID 7531822 .
  14. ↑ Avruch J., Khokhlatchev A., Kyriakis JM, et al. Ras-aktivering av Raf-kinas: tyrosinkinasrekrytering av MAP-kinas-kaskaden  //  Recent Progress in Hormone Research: journal. - 2001. - Vol. 56 , nr. 1 . - S. 127-155 . - doi : 10.1210/rp.56.1.127 . — PMID 11237210 . Arkiverad från originalet den 14 april 2013. . - ".".
  15. ↑ Walter F., PhD. Bor. Medicinsk fysiologi: en cellulär och molekylär metod  . — Elsevier/Saunders, 2005. - ISBN 1-4160-2328-3 .
  16. ↑ Edwin G. Krebs, David S. Love, Gloria E. Bratvold, Kenneth A. Trayser, William L. Meyer, Edmond H. Fischer. Rening och egenskaper hos kaninskelettmuskelfosforylas b-kinas // biokemi. - 1964. - T. 3 , nr. 8 . - S. 1022-1033 . - doi : 10.1021/bi00896a003 .
  17. ↑ Easton RM, Cho H, Roovers K, Shineman DW, Mizrahi M, Forman MS, Lee VM, Szabolcs M, de Jong R, Oltersdorf T, Ludwig T, Efstratiadis A, Birnbaum MJ. Roll för Akt3/proteinkinas Bgamma för att uppnå normal hjärnstorlek  // Mol Cell Biol. - 2005. - T. 25 , nr 5 . - S. 1869-1878 . — PMID 15713641 .
  18. ↑ McCurdy CE, Cartee GD. Akt2 är avgörande för den fulla effekten av kalorirestriktion på insulinstimulerat glukosupptag i skelettmuskulaturen // Diabetes. - 2005. - T. 54 , nr 5 . - S. 1349-1356 . — PMID 15855319 .
  19. ↑ Severin E. S. Biokemi. - 5:a. - Geotar-Media, 2008. - 768 sid. — ISBN 978-5-9704-0778-3 .
  20. ↑ Brognard J, Sierecki E, Gao T, Newton AC. PHLPP och en andra isoform, PHLPP2, dämpar amplituden av Akt-signalering differentiellt genom att reglera distinkta Akt-isoformer // Mol Cell. - 2007. - T. 25 , nr 6 . - S. 917-931 . — PMID 17386267 .
  21. ↑ Qiao M, Sheng S, Pardee AB. Metastaser och AKT-aktivering // Cell Cycle. - 2008. - T. 7 , nr 19 . - S. 2991-2996 . — PMID 18818526 .
  22. ↑ Carpenter G. EGF-receptorn: ett samband för trafficking och signalering.  (engelska)  // BioEssays: nyheter och recensioner inom molekylär, cellulär och utvecklingsbiologi. - 2000. - Vol. 22, nr. 8 . - s. 697-707. - doi : 10.1002/1521-1878(200008)22:8<697::AID-BIES3>3.0.CO;2-1 . — PMID 10918300 .
  23. ↑ Manning G., Whyte DB, Martinez R., Hunter T., Sudarsanam S. Proteinkinaskomplementet i det mänskliga genomet  // Science  :  journal. - 2002. - December ( vol. 298 , nr 5600 ). - P. 1912-1934 . - doi : 10.1126/science.1075762 . — PMID 12471243 .
  24. ↑ Chin D., betyder AR Calmodulin: en prototypisk kalciumsensor  // Trends Cell Biol  . : journal. - 2000. - Vol. 10 , nej. 8 . - s. 322-328 . - doi : 10.1016/S0962-8924(00)01800-6 . — PMID 10884684 .
  25. ↑ Stevens F.C. Calmodulin: en introduktion   // Can . J Biochem. Cell biol. : journal. - 1983. - Vol. 61 , nr. 8 . - P. 906-910 . — PMID 6313166 .
  26. ↑ Gao Y., Ye LH, Kishi H., Okagaki T., Samizo K., Nakamura A., Kohama K. Myosin lättkedjekinas som ett multifunktionellt regulatoriskt protein för sammandragning av glatt muskel  //  IUBMB Life : journal . - 2001. - Juni ( vol. 51 , nr 6 ). - s. 337-344 . — PMID 11758800 .
  27. ↑ 1 2 Pearson G., Robinson F., Beers Gibson T., Xu BE, Karandikar M., Berman K., Cobb MH Mitogen-aktiverade protein (MAP) kinasvägar: reglering och fysiologiska  funktioner  Endokrina// : journal. — Endokrina samhället, 2001. - Vol. 22 , nr. 2 . - S. 153-183 . - doi : 10.1210/er.22.2.153 . — PMID 11294822 .
  28. ↑ Bonni A., Brunet A., West AE, Datta SR, Takasu MA, Greenberg ME Cellöverlevnad främjas av Ras-MAPK-signalvägen genom transkriptionsberoende och -oberoende mekanismer  //  Science : journal. - 1999. - Vol. 286 , nr. 5443 . - P. 1358-1362 . - doi : 10.1126/science.286.5443.1358 . — PMID 10558990 .
  29. ↑ Hazzalin CA, Mahadevan LC MAPK-reglerad transkription: en kontinuerligt variabel genväxling? (engelska)  // Nat. Varv. Mol. Cell biol.  : journal. - 2002. - Vol. 3 , nr. 1 . - S. 30-40 . - doi : 10.1038/nrm715 . — PMID 11823796 .
  30. ↑ 1 2 Besant PG, Tan E., Attwood PV Mammalian protein histidin kinases  // Int. J Biochem. Cell biol.. - 2003. - Mars ( vol. 35 , nr 3 ). - S. 297-309 . - doi : 10.1016/S1357-2725(02)00257-1 . — PMID 12531242 .

Litteratur

  1. Severin E.S. Biochemistry. - 5:a. - Geotar-Media, 2008. - 768 sid. — ISBN 978-5-9704-0778-3 .
  2. Gomperts, Tatham, Kramer. signaltransduktion. - London: Elsevier Science, 2003. - 424 sid. — ISBN 01-12-289631-9 .
  3. Gerhard Krauss. Biokemi för signaltransduktion och reglering . - Andra upplagan. - Tyskland: Wiley-VCH Verlag GmbH, 2001. - 495 sid. — ISBN 3-527-30378-2 .

Länkar

  Gå till Wikidata-objektet  Ordböcker och uppslagsverk
I bibliografiska kataloger