CREB

CREB ( cAMP -responselementbindande protein ) är en transkriptionsfaktor .  Det binder till vissa DNA-sekvenser , som kallas CRE ( cAMP response elements ), och reglerar (ökar eller försvagar) transkriptionen av motsvarande gener [1] .

CREB beskrevs först 1987 som en cAMP-beroende transkriptionsfaktor som reglerar somatostatingenen [2] .

Generna vars transkription regleras av CREB inkluderar c-fos , neurotrofingenen , BDNF (brain-derived neurotrophic factor), tyrosinhydroxylas , många neuropeptider (till exempel somatostatin , enkefalin , VGF , kortikoliberin ) [1] .

CREB liknar i struktur och funktion CREM (cAMP-responselementmodulator) och ATF-1 (aktiverande transkriptionsfaktor-1). CREB-proteiner finns i många djur och människor.

Rollen av CREB i neuronal plasticitet och bildandet av långtidsminne har bevisats [3] .

Undertyper

Hos människor kodas CREB och CREB-liknande proteiner av följande gener:

Verkningsmekanism

En typisk (om än något förenklad) händelseförlopp är följande: en signalsubstans verkar på membrancellreceptorn, koncentrationen av en sekundär budbärare i cellen ökar , till exempel cAMP eller Ca 2+ joner , vilket aktiverar proteinkinas . Det aktiverade proteinkinaset flyttar till cellkärnan , där det fosforylerar och aktiverar därmed CREB. Aktiverad CREB binder till CRE-regionen av promotorn och sedan till CBP-proteinet (CREB-bindande protein), som samaktiverar det, slår på eller av genen. Bindning till DNA tillhandahålls av dess huvudsakliga leucininnehållande domän ( bZIP-domän ) på ett blixtlåssätt, som visas i illustrationen.

Funktioner

CREB utför en mängd olika funktioner i många vävnader och organ, även om dess funktioner relaterade till hjärnans arbete huvudsakligen har studerats [4] . Funktionerna hos CREB i neuroner är förknippade med bildandet av långtidsminne; detta har visats i arbete på skäggsälen Aplysia , fruktflugan Drosophila melanogaster , gråråttan Rattus norvegicus (se Molecular and cellular mechanisms of memory ). CREB krävs för det sena stadiet av långsiktig potentiering . CREB spelar också en viktig roll i utvecklingen av drogberoende [5] [6] [7] . Det finns former av CREB som aktiverar och hämmar transkription. Genetiskt modifierad Drosophila med överuttryck av den hämmande formen förlorade förmågan att bilda långtidsminne. CREB spelar en viktig roll i neuronal överlevnad, vilket har visats i genetiskt modifierade möss med knockouts av CREB- och CREM-generna i hjärnvävnad. Om CREB slås ut i fostrets alla vävnader dör musen direkt efter födseln, vilket också visar på CREB:s betydelse för livsduglighet.

Samband med sjukdomar

Nedsatt funktion av CREB i hjärnan kan vara associerad med uppkomsten och utvecklingen av Huntingtons sjukdom . Avvikelser i funktionen av CBP-proteiner som binder till CREB KID-domänen är associerade med Rubinstein-Taybis syndrom . Tydligen är CREB också förknippat med utvecklingen av vissa typer av maligna tumörer.

CRE (cAMP response element)

cAMP-svarselement  är den DNA-sekvens som CREB binder till. Speciellt medieras effekterna av proteinkinas A på proteinsyntes genom bindning till CRE .

Se även

Anteckningar

  1. ↑ 1 2 Purves, Dale, George J. Augustine, David Fitzpatrick, William C. Hall, Anthony-Samuel LaMantia, James O. McNamara och Leonard E. White. neurovetenskap. 4:e upplagan  (neopr.) . — Sinauer Associates, 2008. - S.  170 -176. - ISBN 978-0-87893-697-7 .
  2. ↑ Bindning av ett nukleärt protein till det cykliska AMP-svarselementet i somatostatingenen. Montminy MR och Bilezikjian LM. Natur. 1987 juli 9-15;328(6126):175-8.
  3. ↑ Silva et al. "CREB and Memory" Arkiverad från originalet den 28 augusti 2008. , Annual Review of Neuroscience , 21:127-148
  4. ↑ Carlezon WA, Duman RS, Nestler EJ CREBs  många ansikten  // Trends in Neurosciences : journal. - Cell Press , 2005. - Augusti ( vol. 28 , nr 8 ). - s. 436-445 . - doi : 10.1016/j.tins.2005.06.005 . — PMID 15982754 .
  5. ↑ Nazarian A., Sun WL, Zhou L., Kemen LM, Jenab S., Quinones-Jenab V. Könsskillnader i basala och kokain-inducerade förändringar i PKA- och CREB-proteiner i nucleus   accumbens // Psykofarmakologi : journal. - Springer , 2009. - April ( vol. 203 , nr 3 ). - S. 641-650 . - doi : 10.1007/s00213-008-1411-5 . — PMID 19052730 .
  6. ↑ Wang Y., Ghezzi A., Yin JC, Atkinson NS CREB-reglering av BK-kanalgenuttryck ligger till grund för snabb drogtolerans  // Geners, Brain, and Behaviour  : journal  . - 2009. - Juni ( vol. 8 , nr 4 ). - s. 369-376 . - doi : 10.1111/j.1601-183X.2009.00479.x . — PMID 19243452 .
  7. ↑ DiRocco DP, Scheiner ZS, Sindreu CB, Chan GC, Storm DR En roll för calmodulin-stimulerade adenylylcyklaser i kokainsensibilisering  // The  Journal of Neuroscience: The Official Journal of the Society for Neuroscience : journal. - 2009. - Februari ( vol. 29 , nr 8 ). - P. 2393-2403 . - doi : 10.1523/JNEUROSCI.4356-08.2009 . — PMID 19244515 .

Litteratur

  1. Lauren Slater. Att öppna Skinner's Box: Great Psychological Experiments of the Twentieth Century  (engelska) . - New York: W. W. Norton & Company , 2005. - ISBN 0-393-32655-1 .
  2. Barco A., Bailey C., Kandel E. Vanliga molekylära mekanismer i explicit och implicit minne  //  J. Neurochem. : journal. - 2006. - Vol. 97 , nr. 6 . - P. 1520-1533 . - doi : 10.1111/j.1471-4159.2006.03870.x . — PMID 16805766 .
  3. Conkright M., Montminy M. CREB: den ointalade cancersamkonspiratorn  // Trends Cell Biol  . : journal. - 2005. - Vol. 15 , nr. 9 . - s. 457-459 . - doi : 10.1016/j.tcb.2005.07.007 . — PMID 16084096 .
  4. Mantamadiotis T., Lemberger T., Bleckmann S., Kern H., Kretz O., Martin Villalba A., Tronche F., Kellendonk C., Gau D., Kapfhammer J., Otto C., Schmid W., Schütz G. Störning av CREB-funktionen i hjärnan leder till neurodegeneration  (engelska)  // Nat. Genet.  : journal. - 2002. - Vol. 31 , nr. 1 . - S. 47-54 . - doi : 10.1038/ng882 . — PMID 11967539 .
  5. Mayr B., Montminy M. Transkriptionsreglering av den fosforyleringsberoende faktorn CREB   // Nat . Varv. Mol. Cell biol.  : journal. - 2001. - Vol. 2 , nr. 8 . - P. 599-609 . - doi : 10.1038/35085068 . — PMID 11483993 .
  6. Yin J., Del Vecchio M., Zhou H., Tully T. CREB som minnesmodulator: inducerat uttryck av en dCREB2-aktivatorisoform förbättrar långtidsminnet i Drosophila  // Cell  :  journal. - Cell Press , 1995. - Vol. 81 , nr. 1 . - S. 107-115 . - doi : 10.1016/0092-8674(95)90375-5 . — PMID 7720066 .
  7. Yin J., Wallach J., Del Vecchio M., Wilder E., Zhou H., Quinn W., Tully T. Induktion av en dominant negativ CREB-transgen blockerar specifikt långtidsminnet i   Drosophila // Cell  : journal. - Cell Press , 1994. - Vol. 79 , nr. 1 . - S. 49-58 . - doi : 10.1016/0092-8674(94)90399-9 . — PMID 7923376 .

Länkar