Insulin
Den aktuella versionen av sidan har ännu inte granskats av erfarna bidragsgivare och kan skilja sig väsentligt från versionen som granskades den 2 april 2022; kontroller kräver 15 redigeringar .Insulin [2] (från latin insula "ö") är ett hormon av proteinnatur , bildat i betacellerna i de Langerhanska öarna i bukspottkörteln . Det har en mångfacetterad effekt på ämnesomsättningen i nästan alla vävnader. Insulinets huvudsakliga verkan är regleringen av kolhydratmetabolismen , i synnerhet användningen av glukos i kroppen. Det anses vara det mest studerade hormonet (mer än 300 tusen citat i PubMed ) [3] .
Insulin ökar plasmamembranens permeabilitet för glukos och andra makronäringsämnen , aktiverar glykolysens nyckelenzymer , stimulerar bildningen av glykogen från glukos i levern och musklerna , förbättrar syntesen av fetter och proteiner . Dessutom hämmar insulin aktiviteten hos enzymer som bryter ner glykogen och fetter, det vill säga förutom den anabola effekten har insulin också en anti -katabolisk effekt.
Nedsatt insulinutsöndring på grund av förstörelse av betaceller - absolut insulinbrist - är en nyckellänk i patogenesen av typ 1-diabetes mellitus . Brott mot verkan av insulin i celler - relativ insulinbrist - spelar en viktig roll i utvecklingen av typ 2-diabetes mellitus .
Byggnad
Insulinmolekylen bildas av två polypeptidkedjor som innehåller 51 aminosyrarester : A-kedjan består av 21 aminosyrarester, B-kedjan bildas av 30 aminosyrarester. Polypeptidkedjor är förbundna med två disulfidbryggor genom cysteinrester , den tredje disulfidbindningen är belägen i A-kedjan.
Den primära strukturen av insulin hos olika arter varierar något, liksom dess betydelse för regleringen av kolhydratmetabolismen . Närmast mänskligt är svininsulin , som skiljer sig från det med endast en aminosyrarest: alanin är beläget i position 30 i B-kedjan hos svininsulin , och treonin finns i humaninsulin ; bovint insulin kännetecknas av tre aminosyrarester.
Upptäckt och utforskning
Tidig forskning
År 1869 i Berlin uppmärksammade den 22-årige läkarstudenten Paul Langerhans , som studerade bukspottkörtelns struktur med ett nytt mikroskop , tidigare okända celler som bildar grupper som var jämnt fördelade över hela körteln. Syftet med dessa "små klasar av celler", senare kända som " holmarna i Langerhans ", var inte klart, men senare visade Eduard Lagus att de bildar en hemlighet som spelar en roll i regleringen av matsmältningen.
1889 satte den tyske fysiologen Oskar Minkowski , för att visa att bukspottkörtelns betydelse för matsmältningen är långsökt, ett experiment där han tog bort körteln från en frisk hund. Några dagar efter experimentstarten lade Minkowskis assistent, som övervakade försöksdjuren, ett stort antal flugor som flockades till försökshundens urin . Efter att ha undersökt urinen fann han att hunden utsöndrade socker i urinen . Detta var den första observationen som gjorde det möjligt att koppla ihop bukspottkörtelns arbete och diabetes mellitus .
Sobolevs verk
År 1900 upptäckte L. V. Sobolev (1876-1919) experimentellt att efter ligering av bukspottkörtelns kanaler kvarstår körtelvävnaden och de Langerhanska öarna [4] . Experimenten utfördes i IP Pavlovs laboratorium . Eftersom cellöcellernas aktivitet bevaras uppstår inte diabetes. Dessa resultat, tillsammans med det välkända faktumet om förändringar i öar hos patienter med diabetes, gjorde det möjligt för Sobolev att dra slutsatsen att de Langerhanska öarna är nödvändiga för regleringen av kolhydratmetabolismen. Dessutom föreslog Sobolev att man skulle använda körteln hos nyfödda djur, där öarna är välutvecklade i förhållande till matsmältningsapparaten, för att isolera ett ämne som har en antidiabetisk effekt. Metoder för att isolera den aktiva hormonella substansen från bukspottkörteln, föreslagna och publicerade av Sobolev, användes 1921 av Banting och Best i Kanada utan hänvisning till Sobolev [4] .
Försök att isolera en antidiabetisk substans
1901 togs nästa viktiga steg: Eugene Opie visade att " Diabetes mellitus ... beror på förstörelsen av bukspottkörtelns öar, och inträffar endast när dessa kroppar är delvis eller helt förstörda" . Kopplingen mellan diabetes mellitus och bukspottkörteln var känd tidigare, men innan dess var det inte klart att diabetes är förknippat med öarna.
Under de kommande två decennierna gjordes flera försök att isolera ö-sekretionen som ett potentiellt läkemedel. År 1906 nådde Zweltzer viss framgång i att sänka blodsockernivåerna hos försökshundar med pankreasextrakt, men kunde inte fortsätta sitt arbete. Scott (EL Scott) mellan 1911 och 1912 vid University of Chicago använde ett vattenhaltigt extrakt av bukspottkörteln och noterade "viss minskning av glykosuri", men han kunde inte övertyga sin handledare om vikten av hans forskning, och dessa experiment avbröts snart . Samma effekt demonstrerade Israel Kleiner " Rockefeller Institute for Medical Research " 1919, men hans arbete avbröts av första världskrigets utbrott och han kunde inte fullfölja det. Avslutat arbete efter experiment i Frankrike 1921 publicerades av professorn i fysiologi vid Bucharest School of Medicine and Pharmacology Nicolae Paulesco , och i Rumänien anses han som upptäckaren av insulin.
Isolering av insulin av Banting och Best
Den praktiska isoleringen av insulin tillhör dock en grupp forskare vid University of Toronto . Frederick Banting kände till Sobolevs arbete och implementerade Sobolevs idéer i praktiken, men hänvisade inte till dem [4] . Från hans anteckningar: ”Förbind hundens pankreaskanal . Lämna hunden tills acini är förstört och bara öarna finns kvar. Försök att isolera den inre hemligheten och agera på glukosuri ... "
I Toronto träffade Banting J. McLeod och presenterade sina idéer för honom i hopp om att få hans stöd och skaffa den utrustning som behövs för arbetet. Bantings idé föreföll professorn först som absurd och till och med löjlig. Men den unge vetenskapsmannen lyckades ändå övertyga McLeod att stödja projektet. Och sommaren 1921 försåg han Banting med ett universitetslaboratorium och en assistent, 22-årige Charles Best , och gav honom också 10 hundar. Deras metod bestod i det faktum att en ligatur stramades runt bukspottkörtelns utsöndringskanal, vilket förhindrade frisättning av bukspottkörtelsaft från körteln , och några veckor senare, när de exokrina cellerna dog, förblev tusentals öar vid liv, varifrån de lyckats isolera ett protein som avsevärt minskade sockernivåerna i blodet hos hundar med borttagen bukspottkörtel. Först hette det "ayletin".
När han återvände från Europa, uppskattade McLeod betydelsen av allt arbete som utförts av hans underordnade, men för att vara helt säker på metodens effektivitet krävde professorn att experimentet skulle göras igen i hans närvaro. Och efter några veckor stod det klart att även det andra försöket lyckades. Men isoleringen och reningen av "ayletin" från bukspottkörteln hos hundar var en extremt tidskrävande och tidskrävande uppgift. Banting bestämde sig för att försöka använda bukspottkörteln hos fosterkalvar som en källa, där matsmältningsenzymer ännu inte produceras , men en tillräcklig mängd insulin redan syntetiseras. Detta gjorde jobbet mycket lättare. När problemet med insulinkällan var löst, var nästa stora utmaning proteinrening. För att lösa det anlitade MacLeod i december 1921 den lysande biokemisten James Collip., som så småningom lyckades utveckla en effektiv metod för att rena insulin.
Den 11 januari 1922 , efter många framgångsrika försök med hundar, fick 14-årige Leonard Thompson, en diabetiker, den första insulininjektion någonsin. Den första erfarenheten av insulin misslyckades dock. Extraktet renades inte tillräckligt, och detta ledde till utvecklingen av allergier, så insulininjektioner avbröts. Under de kommande 12 dagarna arbetade Collip hårt i labbet för att förbättra extraktet. Och den 23 januari fick Leonard en andra dos insulin. Den här gången var framgången komplett, inte bara fanns det inga uppenbara biverkningar, utan patientens diabetes slutade utvecklas. Men senare Banting och Best arbetade inte med Collip och gjorde snart slut med honom.
Stora mängder rent insulin krävdes. Och innan man hittade en effektiv metod för snabb industriell produktion av insulin gjordes mycket arbete. Bantings bekantskap med Eli Lilly spelade en viktig roll i detta., delägare i ett av världens största läkemedelsföretag Eli Lilly and Company .
För denna revolutionerande upptäckt tilldelades McLeod och Banting Nobelpriset i fysiologi eller medicin 1923 . Banting var först mycket upprörd över att hans assistent Best inte presenterades för priset med honom, och först tackade han till och med trotsigt nej till pengarna, men sedan gick han ändå med på att ta emot priset och delade högtidligt sin roll med Best [5] . McLeod gjorde samma sak och delade sitt pris med Collip. . Insulinpatentet såldes till University of Toronto för en dollar. Industriell kommersiell produktion av insuliner under varumärket Iletin startades 1923 av läkemedelsföretaget Eli Lilly and Company [6] .
Dechiffrera strukturen
Äran för att bestämma den exakta sekvensen av aminosyror som bildar insulinmolekylen (den så kallade primära strukturen) tillhör den brittiske molekylärbiologen Frederick Sanger . Insulin var det första proteinet som fick sin primära struktur helt bestämd 1954 . För sitt arbete tilldelades han Nobelpriset i kemi 1958. Och ett decennium senare bestämde Dorothy Crowfoot-Hodgkin , med hjälp av röntgendiffraktionsmetoden , den rumsliga strukturen för insulinmolekylen. Hennes verk har också belönats med Nobelpriset.
Syntes
Den första artificiella syntesen av insulin i början av 1960-talet utfördes nästan samtidigt av Panagiotis Katsoyanis vid University of Pittsburgh och Helmut Zahn vid RVTU Aachen [7] [8] . Det första genetiskt modifierade humaninsulinet erhölls 1978 av Arthur Riggs och Keiichi Itakura vid Beckman Research Institute med deltagande av Herbert Boyer från Genentech med hjälp av rekombinant DNA (rDNA) teknologi, de utvecklade också de första kommersiella preparaten av sådant insulin - Beckman Research Institute 1980 [9] och Genentech 1982 (märkt som Humulin) [10] . Rekombinant insulin produceras av bagerijäst och E. coli [11] .
Fläsk och andra animaliska insuliner omvandlas till humaninsuliner genom semisyntetiska metoder, men mikrobiologisk teknik är mer lovande och redan ledande, eftersom den är mer produktiv och effektiv [9] .
Utbildning och sekretion
Den huvudsakliga stimulansen för syntes och frisättning av insulin är en ökning av koncentrationen av glukos i blodet.
Syntes i cellen
Syntesen och frisättningen av insulin är en komplex process som innefattar flera steg. Inledningsvis bildas en inaktiv hormonprekursor, som efter en serie kemiska omvandlingar förvandlas till en aktiv form under mognad. Insulin produceras under hela dagen, inte bara på natten.
Genen som kodar för insulinprekursorns primära struktur finns på den korta armen av kromosom 11 .
På ribosomerna i det grova endoplasmatiska retikulum syntetiseras en prekursorpeptid - den så kallade. preproinsulin. Det är en polypeptidkedja byggd av 110 aminosyrarester och inkluderar sekventiellt placerade: L-peptid, B-peptid, C-peptid och A-peptid.
Nästan omedelbart efter syntes i ER klyvs en signal (L) peptid från denna molekyl, en sekvens av 24 aminosyror som är nödvändiga för passage av den syntetiserade molekylen genom det hydrofoba lipidmembranet i ER. Proinsulin bildas , som transporteras till Golgi-komplexet , sedan i tankarna där den så kallade insulinmognaden sker.
Mognad är det längsta stadiet av insulinbildning. I mognadsprocessen skärs C-peptiden , ett fragment av 31 aminosyror som förbinder B-kedjan och A-kedjan, ut från proinsulinmolekylen med hjälp av specifika endopeptidaser . Det vill säga att proinsulinmolekylen är uppdelad i insulin och en biologiskt inert peptidrest.
I sekretoriska granulat kombineras insulin med zinkjoner för att bilda kristallina hexameriska aggregat.
Sekretion
Betacellerna på de Langerhanska öarna är känsliga för förändringar i blodsockernivåerna; deras frisättning av insulin som svar på en ökning av glukoskoncentrationen realiseras enligt följande mekanism:
- Glukos transporteras fritt till betaceller av ett speciellt bärarprotein GluT 2 .
- I cellen genomgår glukos glykolys och oxideras ytterligare i andningscykeln för att bilda ATP ; Intensiteten av ATP-syntesen beror på nivån av glukos i blodet.
- ATP reglerar stängningen av kaliumjonkanaler, vilket leder till membrandepolarisering.
- Depolarisering orsakar öppning av spänningsstyrda kalciumkanaler, vilket leder till en ström av kalcium in i cellen.
- En ökning av nivån av kalcium i cellen aktiverar fosfolipas C , som klyver en av membranfosfolipiderna - fosfatidylinositol-4,5-bisfosfat - till inositol-1,4,5-trifosfat och diacylglycerat.
- Inositoltrifosfat binder till ER-receptorproteiner. Detta leder till frisättning av bundet intracellulärt kalcium och en kraftig ökning av dess koncentration.
- En signifikant ökning av koncentrationen av kalciumjoner i cellen leder till frisättning av försyntetiserat insulin lagrat i sekretoriska granuler.
I mogna sekretoriska granuler finns förutom insulin och C-peptid zinkjoner, amylin och små mängder proinsulin och mellanformer.
Frisättningen av insulin från cellen sker genom exocytos - en mogen sekretorisk granula närmar sig plasmamembranet och smälter samman med det, och innehållet i granulen pressas ut ur cellen. En förändring av mediets fysikaliska egenskaper leder till eliminering av zink och nedbrytning av kristallint inaktivt insulin till individuella molekyler som har biologisk aktivitet.
Förordning
Den huvudsakliga stimulatorn för insulinfrisättning är en ökning av blodsockernivåerna. Dessutom stimuleras bildandet av insulin och dess frisättning under måltider, och inte bara glukos eller kolhydrater. Insulinsekretionen förstärks av aminosyror , särskilt leucin och arginin , några hormoner i det gastroenteropankreatiska systemet : kolecystokinin , glukagon, GIP , GLP-1 , ACTH , östrogen , sulfonylureaderivat . Utsöndringen av insulin förstärks också av en ökning av nivån av kalium eller kalcium , fria fettsyror i blodplasman.
Betaceller påverkas också av det autonoma nervsystemet :
- Den parasympatiska delen (kolinerga ändar av vagusnerven ) stimulerar frisättningen av insulin;
- Den sympatiska delen (aktivering av α2- adrenoreceptorer ) undertrycker frisättningen av insulin.
Insulinsyntes stimuleras på nytt av glukos och kolinerga nervsignaler.
Åtgärd
På ett eller annat sätt påverkar insulin alla typer av ämnesomsättning i hela kroppen. Men först och främst gäller insulinets verkan metabolismen av kolhydrater. Den huvudsakliga effekten av insulin på kolhydratmetabolismen är förknippad med ökad transport av glukos över cellmembranen. Aktivering av insulinreceptorn utlöser en intracellulär mekanism som direkt påverkar inträdet av glukos i cellen genom att reglera mängden och funktionen av membranproteiner som transporterar glukos in i cellen.
I största utsträckning beror glukostransporten i två typer av vävnader på insulin: muskelvävnad (myocyter) och fettvävnad (adipocyter) - detta är den så kallade. insulinberoende vävnader. Genom att sammanställa nästan 2/3 av människokroppens hela cellmassa, utför de så viktiga funktioner i kroppen som rörelse, andning , blodcirkulation , etc., de lagrar den energi som frigörs från maten.
Mekanism
Liksom andra hormoner utför insulin sin verkan genom ett receptorprotein .
Insulinreceptorn är ett komplext integrerat cellmembranprotein byggt av två subenheter (a och b), som var och en bildas av två polypeptidkedjor.
Insulin med hög specificitet binder och känns igen av receptorns α-subenhet, som ändrar sin konformation när hormonet fästs. Detta leder till uppkomsten av tyrosinkinasaktivitet i b-subenheten, vilket utlöser en grenad kedja av enzymaktiveringsreaktioner som börjar med receptorautofosforylering.
Hela komplexet av biokemiska konsekvenser av interaktionen mellan insulin och receptorn är ännu inte helt klart, men det är känt att i mellanstadiet uppstår bildandet av sekundära budbärare : diacylglyceroler och inositoltrifosfat , en av effekterna av vilka är aktiveringen av enzymet - proteinkinas C , med en fosforylerande (och aktiverande) verkan på enzymer och associerade förändringar i intracellulär metabolism.
Ökat glukosupptag i celler med typ 4 glukostransportör GLUT4 ( myocyter av muskelvävnad och fettvävnadsfettceller ) är associerad med den aktiverande effekten av insulinmediatorer på inkorporeringen av cytoplasmatiska vesiklar i cellmembranet som innehåller glukostransportproteinet GLUT4 () [ 12] .
I de celler där det inte finns några (till exempel leverceller ) fungerar andra mekanismer [12] .
- Insulin hämmar enzymet glykogenfosforylas , som bryter ner glykogen. Som ett resultat ökar halten av glykogen i levern och musklerna [12] .
- Insulin aktiverar glykolysenzymer , vilket påskyndar nedbrytningen av glukos till acetyl-koenzym A , från vilket fettsyror syntetiseras [12] .
- Insulin inaktiverar glukoneogenesenzymer och bromsar därigenom syntesen av glukos från proteiner och aminosyror [12] .
- Insulin aktiverar acetyl-CoA-karboxylas och stimulerar därigenom bildningen av malonylkoenzym A (fettsyraprekursor) [12] .
- Insulin hämmar aktiviteten av lipas , nedbrytningen av triglycerider saktar ner och deras koncentration ökar på grund av syntes från fettsyror [12] .
Fysiologiska effekter
Insulin har en komplex och mångfacetterad effekt på ämnesomsättning och energi. Många av effekterna av insulin realiseras genom dess förmåga att verka på aktiviteten hos ett antal enzymer.
Insulin är det huvudsakliga hormonet som sänker blodsockret (glukosnivåerna reduceras också av androgener , som utsöndras av binjurebarkens retikulära zon), detta realiseras genom:
- ökad absorption av glukos och andra ämnen av celler;
- aktivering av nyckelenzymer för glykolys;
- en ökning av intensiteten av glykogensyntes - insulin ökar lagringen av glukos i lever och muskelceller genom att polymerisera det till glykogen ;
- minskning av intensiteten av glukoneogenes - bildandet av glukos i levern från olika ämnen minskar
Anabola effekter:
- ökar cellupptaget av aminosyror (särskilt leucin och valin );
- förbättrar transporten av kaliumjoner in i cellen, såväl som magnesiumjoner och fosfatjoner;
- förbättrar DNA-replikation och proteinbiosyntes;
- förbättrar syntesen av fettsyror och deras efterföljande förestring : i fettvävnad och i levern främjar insulin omvandlingen av glukos till triglycerider ; med brist på insulin inträffar motsatsen - mobilisering av fetter.
Antikataboliska effekter:
- hämmar proteinhydrolys - minskar proteinnedbrytning;
- minskar lipolys - minskar flödet av fettsyror till blodet.
Markfrigång
Eliminering av insulin från blodomloppet sker huvudsakligen av levern och njurarna .
Clearance i levern
När det passerar genom leverns portalsystem binds och förstörs normalt upp till 60% av insulinet som utsöndras av bukspottkörteln , ytterligare 35-40% elimineras av njurarna (dock, vid exogen insulinadministrering vid diabetes mellitus, en större börda faller på njurarna eftersom parenteralt insulin går förbi portvenen). När insulin kommer in i hepatocyterna utsätts det först för enzymet insulinas , som förstör disulfidbryggorna mellan insulinmolekylens A- och B-kedjor, varefter resterna av molekylen bryts ned till aminosyror.
Njurrensning
Insulin har en molekylvikt på 5808 Da och går därför fritt in i Bowman-Shumlyansky-kapseln genom glomerulus . Från tubulets lumen extraheras insulin av bäraren, varefter det kommer in i lysosomer i det tubulära epitelet och sönderdelas till aminosyror.
Vävnadsrensning
En viss (obetydlig) fraktion av insulin förstörs på nivån av målvävnader: efter induktionen av signalvägar sänks insulin + receptorkomplexet ned i cytosolen och genomgår proteolys i lysosomer (endast insulinresten bryts ned och frisätts receptorn transporteras tillbaka till membranet och återintegreras i det).
Reglering av blodsockernivåer
Att upprätthålla den optimala koncentrationen av glukos i blodet är resultatet av många faktorer, en kombination av det samordnade arbetet i många kroppssystem. Den ledande rollen för att upprätthålla en dynamisk balans mellan processerna för bildning och användning av glukos tillhör hormonell reglering.
I genomsnitt varierar nivån av glukos i blodet hos en frisk person, beroende på receptet på att äta mat, från 2,7 till 8,3 (normen på fastande mage är 3,5-5,5) mmol / l , dock omedelbart efter att ha ätit, koncentrationen ökar kraftigt under en kort tid.
Två grupper av hormoner påverkar koncentrationen av glukos i blodet på motsatta sätt:
- det enda hypoglykemiska hormonet är insulin;
- hyperglykemiska hormoner ( glukagon , tillväxthormon och binjurehormoner ) som ökar blodsockret.
När glukosnivåerna faller under normala fysiologiska nivåer minskar insulinutsöndringen från betaceller , men slutar normalt aldrig. Om glukosnivån sjunker till en farlig nivå frisätts de så kallade antiinsulinhormonerna (hyperglykemiska) (de mest kända är glukokortikoider och glukagon , en utsöndringsprodukt från alfacellerna i bukspottkörtelns öar ), som orsakar frisättning av glukos i blodet. Adrenalin och andra stresshormoner hämmar kraftigt frisättningen av insulin i blodet.
Noggrannheten och effektiviteten hos denna komplexa mekanism är ett oumbärligt villkor för hela organismens normala funktion och hälsa. Långvarigt förhöjt blodsocker ( hyperglykemi ) är det främsta symtomet och den patogena essensen av diabetes mellitus. Hypoglykemi - en minskning av blodsockret - har ofta ännu allvarligare konsekvenser. Så en extrem nedgång i glukosnivåer kan vara fylld med utvecklingen av hypoglykemisk koma och död.
Hyperglykemi
Hyperglykemi är en ökning av blodsockernivån.
I ett tillstånd av hyperglykemi ökar tillförseln av glukos till både levern och perifera vävnader. Så snart glukosnivån överstiger en viss tröskel börjar bukspottkörteln producera insulin.
Hypoglykemi
Hypoglykemi är ett patologiskt tillstånd som kännetecknas av en minskning av perifera blodsockernivåer under det normala (< 3,3 mmol/l bedömt i kapillärt helblod; < 3,9 mmol/l i venös plasma). Det utvecklas som ett resultat av en överdos av hypoglykemiska läkemedel eller överdriven utsöndring av insulin i kroppen. Allvarlig hypoglykemi kan leda till utveckling av hypoglykemisk koma och orsaka dödsfall.
Sjukdomar förknippade med insulinets verkan
- Ett insulinom är en godartad tumör i betacellerna i bukspottkörteln som producerar för stora mängder insulin. Den kliniska bilden kännetecknas av episodiska hypoglykemiska tillstånd.
- Insulinchock är ett symtomkomplex som utvecklas när en för hög dos insulin administreras en gång. Den mest fullständiga beskrivningen finns i läroböcker om psykiatri, eftersom insulinchocker användes för att behandla schizofreni .
- Syndrom av kronisk insulinöverdos (Somojis syndrom) är ett symtomkomplex som utvecklas vid långvarig överdriven administrering av insulinpreparat.
Insulinberedningar
Den 11 januari 1922 gav F. Banting och C. Best den första injektionen av renat insulin till en tonåring, Leonard Thompson, som led av diabetes. De häpnadsväckande kliniska resultaten med Collip-extraktet som erhållits av Banting och Best var den slutliga bekräftelsen: ett säkert, effektivt, standardiserat medel lämpligt för produktion i stora volymer har utvecklats. [13] Den utbredda användningen av insulin för behandling av patienter med diabetes mellitus har stimulerat skapandet av många läkemedel som säkerställer frisättningen av hormonet i blodet i olika takt. Egenskaperna för några av dessa läkemedel ges nedan. Även om läkemedelsutvecklare hoppades att dessa läkemedel i den lämpliga kombinationen helt skulle tillfredsställa varje patients behov, är detta hopp inte alltid berättigat [14] .
Klassificering
- monospecies (single-species) - inkluderar ett extrakt av bukspottkörteln hos djur av endast en art, till exempel grisar
- kombinerat - består av extrakt av bukspottkörteln från djur av olika arter, till exempel grisar och tjurar. Idag används inte längre denna typ av insulin.
- mänsklig
- fläsk - skiljer sig från människa i en aminosyra: i den trettionde positionen av B-kedjan, istället för aminosyran treonin, finns alanin (B30-Ala)
- boskap - skiljer sig i tre aminosyror
- val - skiljer sig i mer än tre aminosyror
- traditionella - de extraheras med sur etanol, och under reningsprocessen filtreras de, saltas ut och kristalliseras många gånger (metoden tillåter inte att rena läkemedlet från föroreningar av andra hormoner som finns i bukspottkörteln)
- monopeak (MP) - efter traditionell rening filtreras de på en gel (under gelkromatografi bildar de bara en "topp": innehållet av ovanstående föroreningar är inte mer än 1⋅10 −3
- monokomponent (MC) - utsätts för ännu djupare rening med hjälp av en molekylsikt och jonbyteskromatografi på DEAE-cellulosa, vilket gör det möjligt att uppnå 99% renhet (1⋅10 -6 )
- kort verkan (enkomponent);
- förlängd verkan (vanligtvis kombinerad):
- genomsnittlig varaktighet;
- lång verkan;
- superlång action.
- ultrakort verkan - imitera prandial (bolus) utsöndring av insulin;
- basal (topplös) långverkande - på grund av den gradvisa frisättningen från den subkutana depån låter de dig imitera den basala (bakgrunds) utsöndringen av insulin i kroppen (förekommer konstant i små mängder för att utjämna den kontrainsulära effekten av andra hormoner ).
Kommersiella preparat av insulin
Fram till 2000-talet var koncentrationen av insulin i kommersiella preparat 40 IE / ml. Med tiden ökades koncentrationen till 100 U / ml (för att minska injektionsvolymen med 2,5 gånger). Moderna kommersiella preparat av insulin innehåller 100 IE/ml, men det är bättre att verifiera detta genom att undersöka etiketten (ett misstag på 2,5 gånger kan vara dödligt) [15] [16] .
Vanligt eller kristallint insulin
De allra första konstgjorda drogerna. Presenterade är moderna, högrenade preparat, inklusive halvsyntetiska som är helt identiska med humant insulin.
Åtgärdsprofil:
- debut - 15-20 minuter efter subkutan injektion,
- "peak" (period med maximal verkan) - 1,5-3 timmar,
- den totala varaktigheten av åtgärden - 6-8 timmar.
Namn på droger:
- Actrapid MP - gris, monopeak
- Actrapid MC - gris, monokomponent
- Actrapid HM - human, monokomponent, halvsyntetisk (genmanipulerad)
- Humulin Regular - human, monokomponent, halvsyntetisk (genmanipulerad)
- Insuman Rapid HM - mänsklig, monokomponent, halvsyntetisk (genmanipulerad)
Medelverkande eller grupp av surfen-insuliner
En mycket speciell grupp av svininsulinpreparat med surt pH (förlängt med aminokinkarbamidhydroklorid). Läkemedlet administrerades tre gånger om dagen med ett intervall på 8 timmar. Därefter kritiserades och förföljdes "sura" insuliner (produktionen avbröts) - de ersattes av moderna läkemedel med kort och långvarig verkan.
Åtgärdsprofil:
- debut - 1-1,5 timmar efter subkutan injektion,
- "peak" (period med maximal verkan) - 3-6 timmar,
- den totala varaktigheten av åtgärden - 10-12 timmar.
Namn på droger:
- Insulin B - känt som Berlininsulin (tillverkat i DDR), avbröts.
- Monosurfinsulin [17] - producerat i Sovjetunionen, utgått.
Långverkande, NPH-insuliner
En grupp NPH-insuliner - uppkallad efter författaren "Neutral protamine Hagedorn", aka PCI (protamin-zink-insulin) i den vetenskapliga ryskspråkiga litteraturen från Sovjetunionens tid. Du kan träffa det tidigare namnet "Isophane". NPH-insulin erhålls genom att tillsätta protaminprotein (0,4 mg/100 U), zink (0,016-0,04 mg/100 U) och fosfatbuffert till en lösning av kristallint (kort) insulin för att bibehålla ett pH på 7,2. Första försöket att imitera basal (konstant) insulinutsöndring. Två injektioner av kortverkande insulin skulle kompensera för höjningen av blodsockernivån efter frukost och middag, och en enda injektion av NPH skulle ge basal sekretion och kompensera för höjningen av blodsockret vid lunchtid. Läkemedlet visade sig inte vara dagligen (som tillverkarna angav först). Men vilken nackdel som helst kan vändas till en fördel - företagen tillverkade färdiga blandningar (se nedan) och rekommenderade att injicera insulin två gånger om dagen istället för en intensiv regim med 4-5 injektioner per dag (se Insulinbehandling).
Åtgärdsprofil:
- debut - 2-4 timmar efter subkutan injektion,
- "peak" (period med maximal verkan) - 6-10 timmar,
- den totala verkningstiden är 16-18 timmar (ursprungligen 24 timmar angavs).
Namn på droger:
- Protaphane MP - gris, monopeak
- Protaphane MC - gris, monokomponent
- Protaphane HM - human, monokomponent, halvsyntetisk (genmanipulerad)
- Humulin NPH - human, monokomponent, semisyntetisk (genmanipulerad)
- Insuman Basal - människa, monokomponent, halvsyntetisk (genmanipulerad)
Fixade förblandningar av kortverkande insulin- och NPH-preparat
Färdiga (stabila) blandningar av insulinpreparat skapades av insulintillverkare för hantering av patienter med diabetes mellitus i form av två injektioner per dag (istället för 4-5). De är dock inte lämpliga för alla patienter; indirekt bekräftelse på detta är närvaron av flera varianter av blandningar inom samma tillverkare och den nästan fullständiga frånvaron av läkemedel i denna grupp på läkemedelsmarknaden .
Verkningsprofil: beror på blandningens sammansättning - ju högre procentandel (”kort”) insulin, desto starkare och kortare verkan av blandningen och vice versa. I praktiken har endast 30/70-blandningen "slagit rot", eftersom denna andel är minst sannolikt att leda till hypoglykemi/hyperglykemi.
Namn på droger:
- Humulin M3 - Humulin Regular - 30% / Humulin NPH - 70%
- Humulin M1
- Humulin M2
- Mixtard HM
- Insuman Comb
Superlångt skådespeleri
Denna grupp av läkemedel administreras en gång om dagen och är endast avsedd för personer med typ 2-diabetes. Den huvudsakliga patologiska mekanismen för typ 2-diabetes mellitus är insulinresistens (låg insulinkänslighet). För att övervinna det är det nödvändigt att upprätthålla en konstant hög koncentration av insulin i blodet. Läkemedlen är särskilt lämpliga för äldre ensamma patienter, synskadade, som administreras insulin av en sjuksköterska i hemmet.
Åtgärdsprofil:
- start - "Ultralente": efter 6-8 timmar från ögonblicket för subkutan administrering, "Ultratard FM": efter 3-6 timmar,
- "peak" (period med maximal åtgärd) - 16-20 timmar (för alla representanter för denna grupp),
- den totala varaktigheten av åtgärden är 24-36 timmar (för alla representanter för denna grupp).
Namn på droger:
- Ultralente - gris, neutral
- Humulin U - genetiskt modifierad semisyntetisk människa, monokomponent
- Ultratard HM - genetiskt modifierad semisyntetisk människa, monokomponent
Ultrakortverkande humaninsulinanaloger
De är varianter av aminosyrasekvensen i B-kedjan av naturligt humant insulin (oftare modifieras insulinmolekylen vid position B28 och/eller B29), erhållen genom genteknik. Designad för att nära likna den naturliga verkningsprofilen för kommersiella insulinpreparat administrerade externt. Fördelen är den tidiga verkan och frånvaron av en upprepad ökning av koncentrationen två timmar efter injektionen, vilket krävde (för att förhindra hypoglykemi) en extra måltid. Humalog (Liz-Pro), Novorapid och Apidra klarade kliniska prövningar.
Åtgärdsprofil:
- debut - 10-20 minuter efter subkutan injektion,
- "peak" (period med maximal verkan) - 0,5-1,5 timmar,
- den totala varaktigheten av åtgärden - 3-5 timmar.
Namn på droger:
- Humalog - insulin lispro (B28-Lys, B29-Pro)
- Novorapid - insulin aspart (B28-Asp)
- Apidra - insulin glulisin (B3-Lys, B29-Glu)
Långverkande (topplösa) humaninsulinanaloger
Ofta felaktigt även kallad "ultralånga insuliner". Skapat för långvarig blockering av insulin (genom den negativa återkopplingsmekanismen) av bukspottkörtelns alfacellers arbete som utsöndrar det direkta insulinantagonisthormonet glukagon . Främja syntesen av glykogen i levern och musklerna ("strategisk kolhydratreserv" för att förebygga hypoglykemi). Den angivna varaktigheten av åtgärden är 24 timmar. Kliniska prövningar har slutförts av Lantus (2010), Levemir, Tujeo och Tresiba.
Åtgärdsprofil:
- börja efter några[ hur mycket? ] minuter efter subkutan administrering,
- "topp" - frånvarande, koncentrationen bibehålls på ungefär samma nivå,
- den totala verkningstiden är upp till 24 timmar.
Namn på droger:
- Lantus , insulin glargin - erhålls genom modifieringsmetoden: ersätter aminosyran Asparagin med Glycin i A-kedjan och tillsätter två argininer till B-kedjan (A21-Gly; B + Arg-Arg) - till skillnad från alla långverkande insuliner , den produceras som en lösning för injektioner, inte suspensioner (vilket eliminerar fel vid dosering av läkemedlet, eftersom suspensionen måste skakas före användning och lösningen är stabil).
- Levemir , insulin detemir. Ibland behövs två injektioner per dag .
- Toujeo - Toujeo, Gla-300, insulin glargin U-300, koncentrationen av den aktiva substansen är 3 gånger högre än den hos Lantus [18] . Efter subkutan injektion är de farmakokinetiska och farmakodynamiska profilerna för Tujeo mer konstanta och längre (mer än 24 timmar) jämfört med Lantus (Gla-100), på grund av den mer gradvisa och förlängda frisättningen av glargin från den subkutana depån. Tujeo ger en flexibel administrering av insulin (24 ± 3 timmar eller morgon och kväll), är associerad med mindre viktökning och en lägre förekomst av hypoglykemiska tillstånd [19] .
- Tresiba , insulin degludec. Det är ett DNA-rekombinant humant insulin, till vilket en hexadekandisyra-fettsyrarest är fäst genom lämplig länk (L-glutaminsyra) i position Lys-B30. Det nyaste läkemedlet på marknaden, hävdat av tillverkaren, Novo Nordisk, som ger en mycket jämnare koncentration under hela verkningsperioden jämfört med andra läkemedel i denna klass och har en mycket lång verkningsperiod per dos (upp till två dagar). eller mer). Det rekommenderas att administrera en gång om dagen vid sänggåendet. Finns i 100 U/ml och 200 U/ml.
Förblandade humaninsulinanaloger
Uppkomsten av sådana färdiga blandningar ur synvinkeln av utövandet av insulinterapi är inte helt klart. Förmodligen försöker tillverkaren utjämna den otillräckliga verkningstiden för den "dagliga" toppfria analogen av humant insulin.
Namn på droger:
- Novomix 30 - 30 % ultrakortverkande humaninsulinanalog insulin Aspart/70 % protaminiserat insulin Aspart (protamin är en medelverkande kristallin komponent som liknar produktionen av NPH-insuliner).
- Humalog M25 - 25 % ultrakortverkande humaninsulinanalog Lys-Pro/75 % protaminiserat insulin Lys-Pro
- Humalog M50 - 50 % ultrakortverkande humaninsulinanalog Lys-Pro/50 % protaminiserat insulin Lys-Pro
Insulinbehandling
Det finns 3 huvudregimer för insulinbehandling. Var och en av dem har sina egna fördelar och nackdelar.
Hos en frisk person sker insulinutsöndring av betaceller konstant och är cirka 1 enhet insulin per 1 timme, detta är den så kallade basala (grundläggande) eller bakgrundssekretionen för att undertrycka arbetet med alfaceller som producerar den huvudsakliga insulinantagonisten glukagon . Under måltider sker en snabb (bolus) ökning av insulinkoncentrationen många gånger om. Stimulerad insulinutsöndring är cirka 1-2 enheter för varje 10 g kolhydrater (siffran är mycket varierande - även hos samma person är den olika vid olika tidpunkter på dygnet och beror till stor del på kroppens tillstånd vid en given tidpunkt) . Samtidigt etableras en dynamisk balans: en konstant balans upprätthålls mellan koncentrationen av insulin och behovet av det (enligt återkopplingsmekanismen) genom frisättningen av "mot-sulära" hormoner - den naturliga hormonantagonisten av insulin - Glukagon och andra.
En patient med typ 1-diabetes mellitus behöver insulinersättningsterapi, vilket skulle efterlikna insulinutsöndring under fysiologiska förhållanden . Det finns ett traditionellt system för insulinterapi och intensifierad insulinterapi . Det är nödvändigt att använda olika typer av insulinpreparat - uppgiften för vissa är att ständigt undertrycka naturliga insulinantagonister och intermediära funktioner i överföringen av verkan av tillväxthormon till celler ( insulinliknande tillväxtfaktorer eller somatomedin C), medan andras uppgift (kortverkande) är att kompensera för postprandial hyperglykemi (ökning av nivån av kolhydrater i det cirkulerande blodet efter att ha ätit). Det är omöjligt att uppnå kompensation av kolhydratmetabolismen genom en enda administrering av insulin hos patienter med typ 1-diabetes mellitus. Antalet injektioner varierar från 2 (fast färdig blandning av kortverkande insulinpreparat och NPH) till 5-6 injektioner av kortverkande insulinpreparat per dag (utan användning av NPH-insulin). Ju fler injektioner, desto närmare insulinbehandling är naturlig insulinutsöndring [20] .
Anteckningar
- ↑ PDB 1ai0 ; Chang X., Jorgensen AM, Bardrum P., Led JJ Solution structures of the R6 human insulin hexamer, (engelska) // Biochemistry: journal. - 1997. - Vol. 36 , nr. 31 . - P. 9409-9422 . - doi : 10.1021/bi9631069 . — PMID 9235985 .
- ↑ Ilyin V.S., Staroseltseva L.K. Insulin // Big Medical Encyclopedia : i 30 volymer / kap. ed. B.V. Petrovskij . - 3:e uppl. - Moskva: Soviet Encyclopedia , 1978. - T. 9. Ibn-Roshd - Jordanien . — 483 sid. - 150 300 exemplar.
- ↑ Parlevliet ET, Coomans CPd, Rensen PCN, Romijn JA Hjärnan modulerar insulinkänslighet i flera vävnader // Hur tarm och hjärna kontrollerar metabolism / Delhanty PJD, van der Lely AJ. - Basel: Karger Publishers, 2014. - S. 50. - 194 sid. — (Hormonforskningens gränser). - ISBN 978-3-318-02638-2 . - doi : 10.1159/000358314 .
- ↑ 1 2 3 Sorokina L. A. Leonid Vasilyevich Sobolev (1876-1919): vid ursprunget till upptäckten av insulin. // Arteriell hypertoni, 2010, V.16, nr 5, S.526-528. Arkiverad kopia (inte tillgänglig länk) . Tillträdesdatum: 8 januari 2013. Arkiverad från originalet 18 mars 2014.
- ↑ Sir Frederick Grant Banting | Kanadensisk läkare . Encyclopedia Britannica. Hämtad 10 november 2019. Arkiverad från originalet 2 juli 2019.
- ↑ Eli Lilly Company . (inte tillgänglig länk)
- ↑ Wollmer A., Dieken ML, Federwisch M., De Meyts P. Insulin & relaterade proteiners struktur för funktion och farmakologi . - Boston: Kluwer Academic Publishers , 2002. - ISBN 1-4020-0655-1 .
- ↑ Costin G.E. Vad är fördelen med att ha melanin i delar av det centrala nervsystemet (t.ex. substantia nigra)? (engelska) // IUBMB Life: journal. - Time Inc., 2004. - Januari ( vol. 56 , nr 1 ). - S. 47-9 . - doi : 10.1080/15216540310001659029 . — PMID 14992380 .
- ↑ 1 2 Filatov O. Yu., Malyshev I. Yu. Cellulär bioteknik i endokrinologi (lärobok för studenter vid den medicinska fakulteten och studenter vid fakulteten för forskarutbildning). - M., 2010.
- ↑ Tof, Ilanit (1994). "Rekombinant DNA-teknologi i syntesen av humant insulin" Arkiverad 30 november 2007 på Wayback Machine . Little Tree Publishing.
- ↑ Kjeldsen T. Jästsekretoriskt uttryck av insulinprekursorer // Tillämpad mikrobiologi och bioteknik : journal. - Springer , 2000. - September ( vol. 54 , nr 3 ). - s. 277-286 . - doi : 10.1007/s002530000402 . — PMID 11030562 .
- ↑ 1 2 3 4 5 6 7 Tkachuk och Vorotnikov, 2014 .
- ↑ Efimov A. S., Skrobonskaya N. A. Clinical diabetology.- K .: Health, 1998.- 320 sid. — ISBN 5-311-00917-9 .
- ↑ Tepperman J., Tepperman H. Metabolismens och det endokrina systemets fysiologi. Introduktionskurs. Per. från engelska. — M.: Mir, 1989. — 656 sid. — ISBN 5-03-000548-X .
- ↑ Kasatkina E.P. Diabetes mellitus hos barn. — M.: Medicin, 1990. — 272 sid. ISBN 5-225-01165-9
- ↑ Typer av insuliner . Hämtad 29 april 2016. Arkiverad från originalet 30 maj 2016.
- ↑ Pokryshkin V. I., Tikhonova Yu. V. Monoinsulinpreparat vid behandling av diabetes mellitus // Nya läkemedel. - 1984. - Nr 9. - S. 8-15.
- ↑ Ada-kongressen 2015 i Boston (USA) - Översikt över nyckelämnen . cyberleninka.ru. Hämtad: 5 februari 2019.
- ↑ Insulin Tooyo - ett nytt långverkande basalinsulin. Del 1. Farmakokinetiska och farmakodynamiska aspekter . cyberleninka.ru. Hämtad: 5 februari 2019.
- ↑ Diabetesförebyggande försök – studiegrupp för diabetes typ 1*. Effekter av insulin hos släktingar till patienter med typ 1-diabetes mellitus . New England Journal of Medicine (30 maj 2002). Hämtad 18 april 2022. Arkiverad från originalet 24 mars 2022.
Litteratur
- Tkachuk, V. A. Molekylära mekanismer för utveckling av insulinresistens / V. A. Tkachuk, A. V. Vorotnikov // Diabetes mellitus: zhurn. - 2014. - V. 17, nr 2. - S. 29–40. - doi : 10.14341/DM2014229-40 .
Länkar
 Ordböcker och uppslagsverk | ||||
|---|---|---|---|---|
| ||||
| Endokrina systemet : peptid- och steroidhormoner | |||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| endokrina körtlar |
| ||||||||||||||||||
| Icke-endokrina. körtlar | Gastroenteropankreatiska endokrina systemet Mage gastrin ghrelin 12-ringad CCK gip sekretin motilin Vasoaktiv intestinal peptid (VIP) Ileum enteroglukagon Lever / annat Insulinliknande tillväxtfaktor IGF-1 , IGF-2 Fettvävnad leptin adiponektin motstå Skelett Osteocalcin njurar JGA renin peritubulära celler EPO kalcitriol prostaglandin Hjärta natriuretisk peptid ANP , BNP | ||||||||||||||||||
| Diabetologi | |||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| |||||||||||
| |||||||||||
| |||||||||||
| |||||||||||